轻度持续性哮喘患者占相当大的比例(高达所有哮喘患者的70%)1.这些病人可能被认为是哮喘病中“沉默的大多数”。这是因为他们很少有哮喘病症状时去看他们的初级保健医生,在二级或三级保健环境中更少见,在那里,对哮喘病管理有重点兴趣的医生往往会工作。部分原因是,直到最近,很少有人关注轻度持续性哮喘相关的发病率,也很少有研究评估这一患者群体对治疗的反应。
哮喘管理指南通常将轻度持续性哮喘描述为:哮喘症状多于每周,但少于每天,夜间症状少于每周,肺功能正常(一秒内强制呼出量(FEV)1)或呼气流量峰值>80%)2.然而,大多数声称研究了“轻中度哮喘”患者的研究并没有包括很多(或任何)轻度哮喘患者,这从平均FEV可以看出1,这通常是在70%的范围内预测正常和/或救援β2- 一方使用2-3次泡芙·日−13.- - - - - -5.这使得这些研究对于决定轻度持续性哮喘患者的治疗策略几乎没有价值。然而,关注轻度持续性哮喘最佳治疗的研究数量有所增加,其中一些研究最近已经发表。
轻度持续性哮喘的当前治疗建议
哮喘治疗指南在描述哮喘治疗的目标和目标方面一直是一致的。这些措施是为了:1)减轻或消除哮喘症状;2)实现最佳肺功能;3)预防哮喘发作;4)用尽可能少的药物完成上述工作;5)尽量减少短期和长期的不良影响;6)教育患者关于疾病和管理目标2.除了这些目标和目标之外,这些文件中的每一个都描述了术语“哮喘控制”的含义。这包括上述目的,但还包括最小化救援药物的需要,例如吸入β2-受体激动剂减少到每天使用,最大限度地减少流量的变异性,这是哮喘的特征,并具有正常的日常生活活动。其中一些结果可被视为“以患者为中心”,这些结果将被患者视为治疗的明显好处,如消除哮喘症状、防止严重恶化、正常的日常生活活动和尽量减少药物副作用。其他的结果可以被认为是“以医生为中心”的,特别是肺功能的测量,这对建立哮喘控制非常重要,但患者往往不能识别其中的变化。这种区别在轻度哮喘的研究中尤为重要,因为轻度哮喘的肺功能已经(接近)正常。
一些研究已经检验了吸入糖皮质激素(ICS)在轻度持续性哮喘患者中的益处,ICS是哮喘中最突出的抗炎治疗。从这些研究中得出的结论存在争议。发表的第一项研究是使用抗逆转录病毒药物进行管理的选择(OPTIMA)试验6.本试验选取了两组患者。一组由近700例ICS-naïve患者组成,其中仅使用ICS(布地奈德200 μg·d−1)与相同剂量的布地奈德加长效β进行比较2-激动剂(LABA)福莫特罗或安慰剂治疗1年。该研究的主要结果变量是严重哮喘发作的发生率。在轻症患者中,严重哮喘发作率高于预期,在安慰剂治疗组中,每名患者每年严重发作0.77次。在单独使用低剂量布地奈德治疗期间,这一比率降至每年每位患者0.26。所有其他结果,包括有哮喘症状的天数和有夜间症状的夜晚,均通过布地奈德治疗得到改善。与单独使用布地奈德相比,布地奈德和福莫特罗的联合使用没有提供任何额外的好处。
第二项评估ICS治疗轻度持续性哮喘的大型研究是类固醇常规治疗(START)试验7.本研究检测了对ICS(Budesonide)的早期干预是否在成人和儿童中预防哮喘的进展,并在新诊断出的温和持续性哮喘,按时间测量到第一个非常严重的恶化,这需要急诊室访问或住院,通过后支气管扩张剂FEV的下降1.患者接受低剂量布地奈德或安慰剂治疗3年。在双盲治疗期结束时,50%接受安慰剂治疗的患者(在研究开始时未接受ICS治疗)接受了ICS治疗,6%的人群出现了严重的哮喘发作。在布地奈德组中,30%的患者接受了额外的ICS治疗,3%的人群出现了严重的哮喘发作。支气管扩张器前后FEV的变化1,虽然有统计学意义,但在3年治疗结束时很小。因此,低剂量ICS的早期干预确实预防了哮喘的进展,但其影响是不完全的,特别是在肺功能方面。
与奈多罗米或安慰剂相比,ICS的第三个大型前瞻性试验是儿童哮喘管理计划(CAMP)研究8.本研究旨在评估低剂量ICS(布地奈德200 mcg)或nedocromil (8 mg)治疗是否可以防止哮喘儿童肺功能的下降。主要结果变量是使用支气管扩张剂后FEV的变化1% pred,两种活性处理均无明显改善。然而,接受布地奈德治疗的儿童FEV下降幅度较小1提高肺活量,改善气道对甲胆碱的反应,减少住院次数,减少对护理人员的紧急探访,减少对症状的抢救治疗,减少强的松疗程,减少需要额外哮喘药物的天数。
改善哮喘控制试验(IMPACT)试验9评估间歇性短期皮质类固醇治疗,由基于症状的动作计划为指导,或者除了用ICS,PRESONIDE或抗白酮Zafirlukast的日常治疗,在225例温和持续性哮喘的225名患者中。这种患者人群在基线特征中几乎相同,其他两个更大的研究,尽管具有比其他研究更长的哮喘持续时间。作者从研究结果结束,即轻度持续性哮喘的患者可能有可能用吸入或口服皮质类固醇的间歇性疗程治疗,以及行动计划。尽管有了在改善前支气管扩张剂FEV中的间歇性使用中,达到了这一结论。1、哮喘控制评分、无症状天数、气道高反应性和气道炎症标志物。
关于轻度持续性哮喘管理的文献增加了最近的两项研究,这两项研究处理了这一患者群体中的另外两个重要问题。第一项评估是否症状驱动使用含有ICS倍氯米松二丙酸(BDP)和短效吸入β的组合吸入器2-激动剂沙丁胺醇与常规吸入BDP一样有效10.该研究是一项为期6个月、双盲、随机的455名轻度持续性哮喘患者试验。主要结果是早晨呼气峰流量(PEF)率。与常规BDP或常规联合治疗组相比,按需联合治疗组PEF率及加重次数无显著差异,但明显优于按需单独沙丁胺醇组。此外,按需联合治疗组吸入BDP的累积剂量明显低于常规BDP治疗组或常规联合治疗组。BDP治疗6个月的平均累积剂量为77 mg(平均500 mcg·day)−1), 18.5 mg(平均120 mcg·天−1)。
与常规使用沙丁胺醇的对照组相比,单独使用常规沙丁胺醇或根据需要使用BDP和沙丁胺醇治疗在减少哮喘发作方面明显更好,这一事实引起了一些有趣的问题。首先,轻度哮喘应避免任何含有常规沙丁胺醇治疗的治疗方案。其次,减少病情恶化的益处需要ICS,但可能需要低剂量来实现这一益处。这与其他针对轻度持续性哮喘的研究一致,这些研究使用布地奈德200微克·天−1(尽管是常规用药),在减少病情恶化方面也表现出了类似程度的好处6,7.这个低剂量时可能特别有益的管理的时候症状增加,气道炎症恶化作为恶化发展,所建议的维护和救援的功效结合使用的集成电路包含布地奈德和formoterol减少严重的哮喘发作更严重的哮喘11,12.
最近的第二种研究评估了许多可能的策略在减少温和持久性哮喘患者中减少治疗的可能策略,其哮喘在常规ICS治疗上受到良好控制的13.该研究随机选取500例在ICS治疗(氟替卡松100 mcg每日2次)期间控制良好的哮喘患者,继续接受氟替卡松(100 mcg每日2次),白三烯拮抗剂孟鲁司特每日1次,或氟替卡松(100 mcg)与LABA沙美特罗联合治疗,每日1次,共16周。主要结果是治疗失败的时间。研究表明,继续使用氟替卡松或氟替卡松加沙美特罗治疗的患者与使用孟鲁司特治疗的患者相比,治疗失败显著减少(20相对30.3%)。作者得出结论,如果使用两次吸入氟碳化处理,则哮喘控制令人良好的控制,可以切换到一次每日氟酮和萨米特洛尔,而不会增加治疗衰竭。然而,这一结论受到该研究没有每天单独含有氟硅烷酮的治疗臂的事实的限制。随着对IC的剂量反应非常陡峭,适用于大多数临床结果14,没有研究能够证明轻度持续性哮喘患者服用ICS维持剂量增加一倍或减半有重要的临床差异6,与单独使用低剂量氟替卡松相比,添加沙美特罗是否有任何临床益处尚不确定。
轻度持续性哮喘值得使用常规药物吗?
最广泛使用的哮喘疗效试验中的初级结果变量(FEV的改进1在轻度持续性哮喘患者的研究中,不是最好的选择。这是因为,根据定义,这些测量将是正常的或接近正常的大部分时间在这个患者群体。即使使用哮喘症状评分、哮喘控制问卷或哮喘生活质量工具,这是更好的选择,也需要大样本量来充分提供动力,因为可能看到的变化幅度很小,因为这些患者大部分时间都是无症状的。
轻度持续性哮喘患者,根据定义,每周有持续性症状,偶尔有夜间症状,如果不治疗,严重哮喘恶化的发生率,这在三项研究中有两项高于预期6,7.它也很好地确定,许多哮喘患者的持续哮喘减轻症状或开始接受他们是日常生活的一部分15.在患有轻微持续性哮喘中评估IC的所有研究中可以证明疗效;因此,低剂量IC的治疗试验(可能至少需要3个月以获得大部分治疗益处16)在轻度持久性哮喘的患者中,可以提供益处的程度,以确保患者继续使用药物。如果没有实现这种益处,则患者不太可能在定期继续使用IC,并会间歇地恢复使用药物。但是,如果没有尝试治疗试验,则永远不会知道临床效果的大小。帕皮最近的研究et al。10提供了一种有趣的替代常规日常吸入ICS,患者根据需要使用ICS和LABA组合吸入器。然而,从这项研究中可以清楚地看到,需要一些ICS来降低病情恶化的风险,但该研究中使用的剂量仅为常规维持剂量的约20%。这再次强调了ICS对轻度哮喘非常陡峭的剂量反应,大多数益处是在低剂量下实现的。
当决定开始轻度哮喘的ICS治疗时,需要考虑的另一个问题是潜在的副作用。ICS在肺中不代谢,进入肺的每一个ICS分子都被体循环吸收。所有针对轻度持续性哮喘患者的研究都使用了最大剂量500 mcg·day−1.有大量的数据证明这些低剂量的药物在成人中是安全的,即使是长期使用16.然而,在两个START试验中7以及CAMP研究8在3-5米治疗的研究中,儿童的生长速度显着降低了3-5米的疗法200-400 mcg·日−1.这对这些儿童的最终身高不太可能有任何影响,因为唯一一项跟踪吸入布地奈德治疗至最终身高的儿童的研究没有显示任何有害影响,即使平均剂量为500微克·天−117.
结论
轻度间歇性和持续性哮喘占哮喘患者的大部分。在研究轻度持续性哮喘时,选择肺功能变化作为主要结果变量(在更严重哮喘人群的临床试验中经常这样做)往往是不合适的。当前可用的证据表明,低剂量的吸入糖皮质激素(< 400微克的二丙酸倍氯米松或等效)通常可以提供了一个理想的哮喘控制和减少严重哮喘发作的风险对轻度持续性哮喘儿童和成人,并且应该选择的治疗。没有令人信服的证据表明定期使用吸入糖皮质激素和长效β的联合治疗2-激动剂提供任何额外的好处。急性加重时间歇性吸入皮质类固醇治疗也被认为是轻度持续性哮喘的有效治疗策略,但对于大多数重要的结果,它不如低剂量常规治疗有效。“按需”使用吸入糖皮质激素(以及吸入β2-agonist)在一项研究中显示出了希望,但这需要在吸入糖皮质激素和吸入β的其他组合中重复2-激动剂,作为本研究中使用的组合(第一代吸入皮质类固醇,二丙酸倍氯米松和短效吸入β2-激动剂,沙丁胺醇)尚未在其他环境中进行广泛研究,不太可能广泛使用。白三烯拮抗剂是这一人群的另一种治疗选择,但它们也不如低剂量吸入皮质类固醇有效。
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