文摘
本研究的目的是评估β之间可能的相互作用的影响2肾上腺素能受体基因多态性和被动吸烟在一秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼出一氧化氮(eNO)儿童年龄在11岁。
的横断面分析纵向队列进行β之间的关联2肾上腺素能受体基因多态性与肺功能和eNO被动吸烟。
儿童暴露于烟草烟雾,那些Arg16等位基因(至少有一个参数)表现出较低的调整意味着FEV1(2.19与2.38 L)和FVC (2.43与比Gly16该2.64 L)。那些Gln27(至少一个Gln等位基因)也表现出较低的调整意味着FEV1相对于Glu27比如(2.24与2.39 L)。儿童没有暴露于吸烟,Arg16或Gln27显示调整几何平均数eNO水平较低而Gly16该(15.4与十亿分之30.9(18.0)和Glu27该等位基因与十亿分之49.7)。
总之,被动吸烟对β之间的联系有显著影响2肾上腺素能受体基因多态性与哮喘有关的表型,加强Arg16之间的关系和肺功能之间的关系和删除Arg16 Gln27和呼出一氧化氮水平。
的β2(β肾上腺素能受体2ar)是由intronless编码基因位于染色体5 q31-321,包含几个报道单核苷酸多态性(snp)2。最常引用的snp出现在46个核苷酸位置(鸟嘌呤和腺嘌呤)和79(胞嘧啶、鸟嘌呤),并导致甘氨酸(g)的替代精氨酸(Arg)密码子16 (Arg16Gly)和谷氨酸(Glu)谷氨酰胺(Gln)密码子27 (Gln27Glu),分别3。虽然β2ar基因(Β2AR)并不认为是哮喘的主要易感基因4,有人建议Β2AR等位基因变体可能扮演一个角色在中间或asthma-associated表型,如反应的药物5,6、气道高反应性7和哮喘严重程度8。然而,研究与哮喘有关的表型和之间的联系Β2AR多态性报道不一致的结果9。环境因素可能与之交互Β2AR多态性影响asthma-associated表型7甚至哮喘易感性10。之间的相互作用Β2AR和吸烟,有证据表明,烟草特异性亚硝胺原的代谢产物刺激人类恶性腺瘤细胞的生长和对β-ARs高亲和性受体激动剂11,12。此外,基因组遗传风险的筛查研究哮喘和支气管反应性报道,为哮喘易感基因的影响可能不会很明显没有适当的暴露在共同的环境刺激,如被动吸烟13。被动吸烟暴露被认为是一个风险因素发展的哮喘14。因为孩子在家通常暴露于香烟烟雾和汽车和公共场所,香烟烟雾暴露和之间的交互Β2AR多态性对更好的理解是重要的这些遗传变异和asthma-associated表型之间的关系。然而,只有少数的研究7,10,15调查吸烟和之间的交互吗Β2AR多态性和没有检查的孩子暴露于被动吸烟。
在珀斯一个正在进行的纵向研究(澳大利亚)测量肺功能及气道反应一群年龄在1个月和11岁16,17和提供了一个机会来研究之间的相互作用的影响Β2ARasthma-associated表型多态性和被动吸烟。Arg16和减少之间的关系在一秒用力呼气量(FEV1)11岁年队列前面描述的17。呼出一氧化氮(eNO)之间的复杂关系,特异反应性和气道反应也有这群18。本研究的目的是分析被动暴露于香烟烟雾中是否会影响协会Β2AR多态性与肺功能和伊诺。这是第一个调查的后果可能的相互作用Β2AR多态性和被动吸烟对肺功能和eNO水平。
方法
主题
1987 - 1991年期间,253西澳大利亚儿童被随机和产前招募了从一个未经选择的白人人口19。他们都是欧洲的起源和在足月出生,没有显示主要的先天性畸形和婴儿第一次评估∼岁1个月16。11年,岁的194名儿童随访,180名儿童接受多用于Arg16Gly Gln27Glu。其中,168名儿童进行了肺功能测量和86年eNO水平的决心。之间的交互Β2AR多态性和被动吸烟肺功能检查的结果和eNO水平在这个人口。
肺功能,eNO和其他asthma-associated表型
肺功能测试执行使用肺活量计(Pneumocheck肺活量计6100;韦尔奇阿林,Skaneateles下降,美国纽约)按照出版的指导方针20.。水平的eNO使用快速响应化学发光分析仪测量,如前所述18,21。气道反应组胺是评估使用快速剂量计技术18,22和剂量反应斜率(DRS)确定。皮过敏测试进行了对牛奶、蛋清、黑麦草、混合草,d . pteronyssinus Dermatophagoides farinae,猫毛,狗毛,主产和来自烟曲霉菌,所描述的佩皮斯23。特异反应性被定义为积极的存在至少一个皮试结果(最长尺寸≥3毫米的福利比的控制)。嗜酸性粒细胞计数测量使用流式细胞分析仪(库尔特Maxm;美国beckman coulter Inc .富勒顿,CA)。
被动吸烟的评估
在研究人群中,被动暴露于香烟烟雾中了三次:在招生和随访6岁和11岁。具体问题有关产假和陪产怀孕期间吸烟被要求报名。信息目前的吸烟,吸烟史,吸烟习惯家庭内父母和其他吸烟者也收集在课程和后续6岁和11岁。父母问以下问题关于暴露于香烟烟雾。1)你有没有抽烟?2)你是当前吸烟者吗?3)你现在抽烟吗?4)你的时候,你是多大开始有规律地吸烟吗?5)如果你完全停止吸烟,你多大了?6)除了父母外,有其他吸烟者在家吗? 7) If a current smoker, when you are at home where do you smoke?
基于被动暴露于香烟烟雾中收集的信息在三次,孩子们被分成三组:没有接触,接触了大量的和未知的风险。没有定义为接触孩子从来没有与当前吸烟者生活和他们的父母没有在怀孕期间吸烟。重大风险被定义为孩子生活至少有一个吸烟者> 1年在婴儿期和儿童期(11岁)的时代,父母可能在怀孕期间吸烟。其他的孩子被定义为未知的风险。
统计分析
两个FEV1与用力肺活量(FVC)表现出近似正态分布,直接和参数分析。水平的eNO混杂因素,DRS和嗜酸性粒细胞计数ln-transformed前参数分析。方差分析是用来比较FEV的差异1,FVC和eNO水平Arg16Gly基因型之间及Gln27Glu单变量分析。一般线性模型,对混杂因素调整,进行比较调整/ FEV几何平均数1、FVC和eNO水平之间Arg16运营商(至少有一个参数等位基因)和Gly16比如之间和Gln27运营商之间(至少一个Gln等位基因)和Glu27该等位。年龄、性别和高度被选为混杂因素对肺功能参数与年龄、性别、身高、特异反应性,eNO DRS和嗜酸性粒细胞数量已经调整。唯一的主要影响参数,Arg16Gly Gln Gln27Glu研究在当前的研究中,因为样本量。这些模型在整个人口,以及分别在孩子没有接触烟草烟雾,大量接触到烟雾。数据提出了调整意味着±扫描电镜或几何平均数(95%可信区间(CI))。线性回归是为了确定关联的单Β2AR与FEV1、FVC、eNO混杂因素调整后的利益。意义被认为在5%的水平。
结果
人口特征
研究人群包括180儿童成功基因分型Β2AR多态性和随访11岁年。人口的特点如表1所示⇓。总之,意味着(95% CI)年龄的人口是10.9(10.8 - -11.1)岁,77(42.8%)是女性。关于Β2AR,61.7%的人口至少有一个Arg16等位基因,78.4%的人至少有一个Gln27等位基因。有重要的之间的连锁不平衡Β2AR多态性(p < 0.001)。的人口,∼46.1%属于收到没有接触烟草烟雾和37.2%,收到了明显的暴露。89的171名儿童(52%)过敏性,所定义的皮试结果11岁年。肺功能测量进行168年儿童和显示FEV的意思1和FVC值为2.29(2.23 - -2.36)和2.51(2.43 - -2.58),分别。86名儿童的eNO测量水平,平均水平是11.0磅(9.1 - -13.2)。
肺功能和B2AR多态性
表2⇓显示肺功能参数和之间的关系Β2AR多态性。未经调整的单变量分析,FEV没有显著差异1之间和FVC Arg16等位基因(至少有一个参数)和Gly16该Gln27之间(至少一个Gln等位基因)和Glu27该在168名儿童。在调整了年龄、性别和高度,Arg16显著降低FEV1(p = 0.013)和FVC与Gly16该相比(p = 0.012)。肺功能参数表示为一个百分比的预测价值,Arg16也与显著降低FEV有关1(104与pred 108%;p = 0.027)和FVC (100与pred 104%;相比Gly16该p = 0.018)。Gln27Glu对肺功能的影响仍然无效后调整。
之间的关系Β2AR多态性和肺功能参数(FEV1和FVC)儿童没有显著的接触烟草烟雾使用一般线性模型分别进行了分析。Arg16Gly多态性,Arg16调整意味着FEV明显降低1(2.19与2.38 L;p = 0.006)和FVC (2.43与2.64 L;p = 0.01)在儿童重大接触烟草烟雾而Gly16该(图。1⇓)。儿童Gln27显著降低意味着FEV展出1相对于Glu27比如(2.24与2.39 L;p = 0.048)在那些重要的接触烟草烟雾(图2所示⇓)。没有接触烟草烟雾,儿童肺功能参数之间的关联Arg16和Gln27并不重要。
伊诺和B2AR多态性
孩子的基因分型Β2AR多态性,86年也经历了eNO水平测量。eNO的浓度不同Β2AR基因型组如表3所示⇓。之间的显著差异Β2ARArg16Gly基因型在eNO水平被发现在整个人口(86名儿童;p = 0.017)和38岁的孩子没有接触烟草烟雾(p = 0.012)。
儿童Arg16 eNO水平低于Gly16该展出。意味着增加eNO水平儿童接触烟草烟雾不显著。此外,儿童Gln27展出eNO水平较低;这也是无意义的。
为了调整,一般线性模型适合eNO水平(因变量)Arg16或Gln27作为独立的变量。混杂因素纳入模型的调整年龄、性别、身高、特异反应性,DRS和嗜酸性粒细胞计数。这些混杂变量之前被发现是儿童的eNO水平显著相关18。调整后,患儿Arg16仍然显示eNO水平显著低于Gly16比如(p = 0.001)。此外,儿童Gln27还显示eNO浓度显著低于Glu27比如(p = 0.018)。
图3⇓显示了调整几何平均数eNO水平基因型在孩子没有和重大接触烟草烟雾。发现在整个人口,Arg16 eNO水平明显较低而Gly16该(15.4与十亿分之30.9;p = 0.01)的儿童没有接触烟草烟雾。Gln27能显著降低eNO水平相比,孩子们没有接触烟草烟雾Glu27比如(18.0与十亿分之49.7;p = 0.001)。然而,减少Arg16 eNO水平和Gln27儿童没有显著的重大接触烟草烟雾。
B2AR多态性进行单
建立了四个单的两个单核苷酸多态性Β2AR,即参数/ Glu单体型(ARGGLU),ARGGLN, GLYGLU GLYGLN。ARGGLU是罕见的,因为之间的连锁不平衡两个单核苷酸多态性;因此,只有进一步追究其他三个单体型与肺功能和eNO由被动吸烟暴露水平分层。ARGGLN的频率,GLYGLU和GLYGLN人口分别为37.5,41.7和17.5%,分别。
表4⇓显示了协会的单Β2AR与FEV1,FVC和eNO儿童及没有被动吸烟。儿童没有曝光,那些GLYGLN明显高于FEV展出1和FVC(分别p = 0.009和0.002)。此外,那些ARGGLN展出eNO水平较低(p = 0.01)和GLYGLU eNO水平较高(p = 0.04)。接触了大量的儿童中,那些ARGGLN FEV明显降低1(p = 0.011)和FVC (p = 0.021)。那些GLYGLU FEV较高1(p = 0.024)。承认小样本大小与GLYGLN孩子,之间的关系GLYGLN肺功能参数和伊诺被分组在线性回归了孩子与一个或两个拷贝GLYGLN在一起。GLYGLN仍与FEV显著相关1儿童和FVC没有暴露。
讨论
目前的研究显示被动吸烟的协会的重要作用Β2AR多态性与肺功能和伊诺。在怀孕期间接触烟草烟雾的儿童,婴儿和儿童,Arg16 Gln27与FEV下降有关1和FVC Gln27(不重要)。在孩子没有暴露,Arg16和Gln27对肺功能的影响并不显著。Arg16和Gln27运营商显示显著降低eNO水平,儿童协会更加明显没有接触烟草烟雾,认为吸烟可以接触等位基因之间的差异。单体型分析进一步证实了被动吸烟的修改影响的关联。
先前的研究已经发现Β2AR多态性的功能的重要性2。Arg16之间的关系,增加1个月岁支气管高反应性,减少肺功能11岁年曾被报道17。支气管高反应性之间的关系和肺功能的单Β2AR也被调查26。目前的研究澄清的关联Β2AR基因和肺功能和伊诺,尤其是儿童暴露在被动吸烟的环境因素。
有两种流行病学研究报告之间的交互Β2AR多态性和吸烟。这两项研究的特点和结果,以及目前的研究中,列于表5⇓。有显著差异的特征三个人口目前的研究涉及儿童被动吸烟,而其他两个分析活跃在成年人吸烟。军团的种族背景和观测结果之间的三项研究中也有不同。
王et al。10发现有之间有显著的剂量依赖关系烟草烟雾(pack-yrs累计消费)和哮喘的风险(优势比)Arg16比如中年中国人口。在这个研究中,预测FEV低1是一种重要的哮喘和对照组之间的区分标准。本研究的结果与王的报告相一致et al。10在这之间有一个互动Arg16和吸烟对肺功能。略微重大发现Gln27 FEV下降1在儿童吸烟的严重影响,在目前的研究中可能是由于Arg16Gly之间的连锁不平衡和Gln27Glu snp。Litonjuaet al。7没有发现在ever-smokers Arg16和气道反应之间的联系相对年长的白人男性人口。他们认为矛盾的研究结果不同的种族,性别和哮喘表型当他们的群体是比较王et al。10。本研究还发现,Arg16 Gln27与显著降低eNO水平相关。虽然表型和吸烟暴露类型被Litonjua不同于报道et al。7结果是一致的,该协会没有暴露于烟雾更明显。Litonjuaet al。7建议加强协会不吸烟者接触导致烟压倒性的影响Β2AR在ever-smokers变体。然而,这是不太可能的解释本研究中没有发现显著差异eNO水平之间的儿童和没有明显暴露于吸烟。王et al。10综述了烟草烟雾的影响Β2AR密度,据Laustiola和同事27,28的差别,推测,吸烟引起的对这些Β2AR在受试者携带不同的多态形式可能不同受体10。他们建议这个频谱gene-exposure交互变量的表达与哮喘有关的表型10。之间的复杂的相互作用Β2AR多态性、被动吸烟、肺功能、eNO和哮喘易感性需要进一步说明。
水平的eNO已被证明在特异反应性18,29日,30.。虽然不一致,但接触环境烟草烟雾似乎降低eNO水平31日- - - - - -34。在目前的研究中,独特的发现之间的关系Β2AR多态性和eNO水平是几个独立的asthma-associated表型。增加一氧化氮(NO)水平提高的结果没有合成酶的表达在不同的肺细胞,包括肺泡巨噬细胞、气道平滑肌和气道上皮细胞35。没有明显的证据支持之间的直接关联Β2AR和合成酶;然而,有几个可能的间接链接已经被提出。首先,不得转录合成酶调控对细胞因子的反应36,37,细胞因子可以调节或抑制Β2AR38,39。其次,作为一种信使分子,与内皮血管舒张的机制的刺激Β2AR40。有人建议NG单甲-l精氨酸抑制的反应β被激活的内皮受体激动剂l精氨酸/不通路40。这些可能的之间的关系Β2AR和eNO可能部分解释了eNO水平的变化与不同有关Β2AR多态性。识别可能的被动吸烟对eNO的影响,有可能暴露在被动吸烟可能修改的影响Β2AR对eNO多态性。
本研究具有一定的局限性。基因分型是只执行180年招募的253名儿童在研究的开始。在180年,一些没有进行肺功能测试或测量eNO岁11岁。此外,男性占主导地位的人群中。只有这些学科分析完整的信息基因分型,肺功能或eNO可能引入偏差结果。缺失数据和性别不均衡可能导致人口不是一般代表。分层的被动吸烟的样本量进一步减少在每组进行线性回归分析。因此,研究结果进行解释时应特别谨慎。然而,没有发现显著差异的哮喘,特异反应性和其他哮喘症状之间的人口研究和基因分型结果缺乏或肺功能eNO测量。这表明,研究人口很可能是代表整个群体。 Although passive smoking exposure was assessed several times using questionnaire surveys, no biomarkers of smoking exposure were measured due to financial and other constraints. Possible parental recall biases may thus have distorted the findings. However, as recently reported, questionnaire assessment reliably discriminates between different levels of passive smoking exposure in children41。此外,一个未知的暴露组被定义为不确定性规避可能暴露于吸烟的孩子。那些未知的孩子暴露于香烟烟雾中并不包括在分析之间的交互Β2AR多态性和被动吸烟。
总之,它已经表明,β2肾上腺素能受体基因多态性与儿童肺功能下降明显暴露于香烟烟雾和减少呼出一氧化氮水平未曝光的孩子。β之间有显著的交互作用2肾上腺素能受体基因单核苷酸多态性研究(Arg16Gly和Gln27Glu)和被动吸烟对肺功能和呼出一氧化氮的人口。
确认
作者感谢许多同事造成了现在的队列研究,并承认美国年轻的重要贡献,招募了队列,诉法官,p .黑麦和l·帕尔默的评估进行了队列岁6岁。
脚注
社论评论见第3页。
- 收到了2006年9月20日。
- 接受2007年3月23日。
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