摘要
过敏性疾病(如过敏性哮喘)的发展取决于T-辅助细胞型-2-偏斜过敏原特异性免疫反应的起始和维持。尽管很明显对该过程的易感性是遗传和环境控制,但尚未完全理解2型T辅助细胞免疫应答的微调和调节。在本系列中的第二篇文章中,总结了关于T细胞和抗原呈递细胞的参与的目前的理解,重点是通过共刺激分子对这两种免疫调节细胞之间的相互作用。
特异性CD4+T细胞亚群促进过敏性气道疾病的发展
CD4+T细胞在过敏性气道反应的发生和维持中起着核心作用。通过主要组织相容性复合体(MHC)II类分子和过敏原特异性T细胞受体(TCR)的表达,它们将先天性和过继性免疫反应联系起来。它们诱导过敏原特异性免疫球蛋白(Ig)E的合成,招募并激活效应细胞,如嗜酸性粒细胞,通过可溶性因子的分泌它们在控制早期和晚期哮喘反应中的关键作用在人类患者以及变应性气道炎症的动物模型中得到了令人信服的证明。在哮喘患者的支气管组织中发现活化的t细胞数量增加1.,2.并且在过敏气道病的小鼠模型中消耗CD4 + T细胞令人印象深刻地阻止了气道高响应性(AHR)的发育和嗜酸性粒细胞渗透到气道中3..
T细胞最初根据其功能特性细分为两个极化亚群4.1型辅助性T细胞(Th)主要产生细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-β、干扰素-γ和白细胞介素(IL)-2和刺激强烈的细胞介导免疫反应,特别是针对细胞内病原体。相比之下,Th2有能力分泌更多的IL-4、-5、-9和IL-13,因此对过敏性免疫反应至关重要。
20世纪90年代初,首次发表了关于参与人类哮喘发病机制的T细胞特异性细胞因子谱的报告,证明哮喘患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中的T细胞主要产生Th2型细胞因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和IL-3、-4和-55.,6..通过啮齿动物分析进一步说明了这些细胞用于开发过敏气道炎症的功能的功能性。缺乏诱导Th2免疫反应所需的枢轴元素,例如信号转导子和转录激活子67.,8.,未出现过敏性气道炎症症状。同样,无功能外周T细胞的无胸腺小鼠也缺乏嗜酸性气道浸润,过敏原致敏后AHR增加,除非通过全身给药恢复Th2细胞因子IL-5的产生9. 虽然Th2细胞因子的参与解释了过敏反应许多特征的生物学基础(例如嗜酸性粒细胞的募集,肥大细胞的激活,气道重塑和IgE的产生),最近已经观察到哮喘个体也可能对过敏原表现出增加的th1样反应10,11,尤其是在已确定的疾病中12–15相反,急性节段性变应原挑战导致产生Th1细胞因子的T细胞数量减少16.总之,过敏反应的教条纯粹是Th2驱动的疾病,特别是试图解释哮喘病理学,受到质疑;然而,已经通过大量证据证明了Th2细胞因子(例如IL-4)和-13的重要作用。
通过对过度表达某些Th2细胞因子的小鼠、使用细胞因子阻断剂或无法产生特定细胞因子的基因缺陷小鼠的病理分析,进一步证明了各种Th2细胞因子在过敏性气道炎症发展中的重要作用(表1)⇓)总之,这些数据清楚地强调了Th2亚群在过敏性(气道)疾病发病机制中的重要性。
表1-
2型辅助性T细胞因子参与过敏性气道炎症的发病机制(选择性小鼠研究)
这些实验鼓励体外和体内数据,试验是通过治疗患有持续性哮喘的人受试者治疗靶向Th2细胞因子的试验(全球哮喘阶段2或更差的全局倡议)。针对IL-5(SB-240563 / Mepolizumab)的单一静脉内施用针对IL-5(SB-240563 / Mepolizumab),轻度持续性哮喘患者显着降低了外周血和痰液中嗜酸性粒细胞的数量,但对晚期没有显着影响哮喘反应,或对组胺的非特异性AHR37. 后来,在接受长期反复抗体治疗的轻/中度哮喘患者中,研究表明,尽管外周嗜酸性粒细胞几乎消失,但肺组织中仍存在嗜酸性粒细胞活化和脱颗粒的迹象,这可能是缺乏疗效的原因38.在另一项试验中,在严重持续哮喘的患者中,用不同的人源化的MAb针对IL-5,SCH55700,循环嗜酸性粒细胞的数量也降低,但除了一秒钟内的基线迫使呼气量小的较小增加(FEV1.),对疾病活动的其他临床指标没有影响39在轻度至中度哮喘受试者中,在剂量减少和停用吸入性皮质类固醇期间通过吸入应用重组可溶性IL-4受体可防止FEV下降1.或者哮喘症状增加40,41. 由于缺乏进一步的疗效证据,这一策略已经停止,抗IL-5方法也停止了。
试图阻断单一Th2细胞因子的试验结果相当令人沮丧,可以用多种方式解释:1)应用的化合物没有分别充分消耗和拮抗嗜酸性粒细胞和IL-4;2) 嗜酸性粒细胞在哮喘的临床表现中可能不是完全必需的,甚至不是重要的42; 3) 其他触发因素,如病毒感染、运动或气道污染,可能是哮喘病理和/或加重的原因;4)由于多种细胞因子的效应器功能高度冗余,单个细胞因子的消耗是不够的38因此,人们很容易推测,消除整个Th2功能或完全阻止向Th2型分化可能会克服细胞因子功能过剩的问题(在本系列的下一篇文章中讨论)43)此外,不同的治疗方案,包括早期和/或长期干预以及针对多种细胞因子的抗体混合物的使用,可能会提高哮喘治疗的疗效。
此外,有新的数据表明,针对与Th1/Th2偏倚无关的T细胞和/或T细胞产物的策略可能在哮喘治疗中有效。使用TNF受体-2 Fc融合蛋白依那西普选择性阻断TNF-α,以及应用甲氨蝶呤抑制TNF-α和抗体产生,导致哮喘严重程度降低44,45. 总之,这些数据符合免疫抑制受损是哮喘发展的主要原因的概念,过敏原特异性CD4产生了不必要的免疫反应+由于缺乏调节性T细胞(Tr)功能而导致的T细胞可诱导过敏性级联反应,而与Th1或Th2偏倚无关46.
特异性T细胞对过敏性气道炎症的调节
术语调节性T细胞(Tr)是指通常以抑制方式主动控制或抑制其他细胞功能的细胞。Tr似乎可以控制自身免疫性疾病和移植排斥反应的发展,并且可能在控制哮喘和过敏的表达方面起着关键作用。他们的具体特征以及行动方式仍在进行深入调查47.然而,可以描述具有某些属性和功能的不同TR子类型。
通过遇到自抗原,天然存在的TR在胸腺中呈正选择。它们占CD4的5-10%+小鼠和人类外周的T细胞。这些细胞组成性表达CD25(IL-2受体)和转录因子叉头盒蛋白(Fox)P348–50,作为Tr谱系分化的特异因子,与细胞的抑制活性密切相关51.
FoxP3的精确功能,直到最近才被认为仅由天然CD25表达+Tr未知,但人类缺乏FoxP3会导致免疫调节、多内分泌疾病、肠病、X连锁(IPEX)综合征52,53,也称为X连锁自身免疫-过敏性失调综合征54. IPEX综合征患者与渣滓小鼠有许多相同的表型特征,渣滓小鼠编码FoxP3的基因有自然突变,并且缺乏自然CD25+Tr。Scurfy小鼠开发腹泻,不吸收,自身免疫血液溶解性贫血,血小板减少症,白细胞增多率,淋巴结病,肝肺粥样肿大,性腺血糖和干燥皮肤,这一切都通过采用自然CD25的转移来纠正+把这些老鼠放进去55.此外,编码转录抑制剂的FoxP3基因的强制表达将幼鼠T细胞转化为表型和功能类似的天然CD25的TR+Tr。
虽然没有FOXP3IPEX综合征患者和渣滓小鼠的表达消除了自然CD25的形成+Tr,IPEX综合征患者和渣滓小鼠是否也缺乏在外周与CD25区区分的适应性Tr-t细胞还不清楚。然而,由于IPEX综合征患者会出现湿疹、食物过敏、IgE水平升高和外周嗜酸性粒细胞增多,与Th2细胞因子的产生有关54目前作者认为IPEX综合征患者缺乏天然CD25+Tr和抗原特异性适应性Tr,在调节Th2对过敏原的反应方面可能特别有效。
在小鼠中,是天然的CD25+Tr已被证明能限制过敏原引起的气道炎症,但不能抑制气道高反应性的发展56. 在这些实验环境中,为了获得对过敏原诱导的气道炎症的强烈抑制,似乎需要通过非特异性信号预激活天然Tr57.
在超过牛奶敏感性的儿童中,循环自然TR的频率增加与下降相关体外特异性变应原牛β-乳球蛋白的增殖反应58.天然CD25+来自非过敏性而非过敏性供体的Tr抑制过敏原刺激的CD4的增殖和IL-5分泌+CD25-效应T细胞,表明天然Tr也可能抑制对吸入过敏原的过敏免疫反应,例如猫过敏原还是草花粉59.有趣的是,在过敏供体中,CD25+ Tr对Th2细胞因子产生的抑制活性在特定季节花粉计数最高时受到最大抑制。因此,来自过敏和非过敏个体的天然Tr在外界对桦树过敏原的反应中最有效地抑制了t细胞增殖和Th2细胞因子的产生,但不是在桦树花粉季节60.
虽然很明显,在与自身抗原接触后,胸腺中的天然Tr被积极选择,但很可能在与外源性过敏原接触后,过敏原特异性适应性Tr在外周形成(例如来自食物或植物)。自适应TR没有明确定义的标记,使其能够容易地识别或隔离;因此,他们的进一步表征难以实现。
一些研究分析了共刺激途径在Tr产生和扩展中的意义。首先,研究表明大鼠Tr的反应不如CD25好-T细胞可以接受常规的共刺激,但容易扩增体外通过超抗原CD28特异性单克隆抗体,这是所有T细胞的有效有丝分裂原,无需TCR参与61.体内,在CD28刺激下,功能性Tr优先扩展到其他t细胞亚群。这些数据表明,cd28驱动的Tr激活可能在炎症和自身免疫性疾病的治疗中有效,但应仔细考虑副作用62.
此外,共刺激CD4+具有抗CD52 mAb的T细胞导致抑制CD4的多克隆反应的TR的发育+T细胞63. 这些Tr具有抑制移植物生长的潜力-对-注射人外周血单个核细胞的严重联合免疫缺陷综合征小鼠的宿主病样病理学。有人认为,抗CD52诱导的Tr可以扩展并赋予抗原特异性,有可能成为细胞免疫治疗的理想工具。
过敏性气道炎症中T细胞表现出特异性分化和迁移
T细胞功能的分化取决于识别通过抗原呈递细胞(APC)呈递的特定肽,与额外的共刺激信号组合,如本系列的第一制品中所述64.近年来,各种研究拓宽了对细胞相互作用导致过敏气道炎症中T细胞分化的了解。
过敏性免疫反应是由肺树突状细胞(DC)引起的,DC来源于具有低粒细胞分化抗原(Gr)-1和高CX的血单核细胞3.C趋化因子受体1密度65.它们位于气道上皮基膜的下面,在那里它们遇到并合并了变应原并迁移到引流的胸部淋巴结(图1)⇓)66.一旦携带过敏原肽的DCS到达局部淋巴结的T细胞区域,它们通过增加共刺激和MHC II类分子的表达来刺激特异性幼稚或内存T细胞。在过敏原伴有炎症刺激伴有炎症刺激的条件下,诱导致函数效应器T细胞的分化,TR或记忆T细胞67.活性效应效应T细胞离开淋巴结并进入肺组织,进一步抗原沉积的部位,其中它们以抗性状态保留,识别由局部DC呈现的抗原68. 它们进一步促进参与过敏级联反应的其他免疫细胞的招募和成熟,如嗜酸性粒细胞和肥大细胞,通过细胞因子和趋化因子的分泌。
图1-
过敏反应发生过程中的细胞和分子事件。抗原提呈细胞;MHC:主要组织相容性复合体;TCR:T细胞受体;白细胞介素;嗜酸性粒细胞:嗜酸性粒细胞;免疫球蛋白;Th:辅助性T细胞;ICOS:诱导共刺激抗原;ICOS-L:ICOS配体;CD40L:CD40配体;Tm:记忆性T细胞;OX40:CD134;OX40L:OX40配体;Tr:调节性T细胞;程序性细胞死亡。
先天免疫对t细胞分化和哮喘表型发展的影响
先天免疫系统将环境因素与适应性免疫的特定反应联系起来。一个进化上高度保守的受体家族,被称为toll样受体(TLRs),由APCs表达并识别病原体相关的分子模式。这种相互作用导致APCs分泌不同的细胞因子,包括IL-12,特别是促进Th1的发育69.流行病学观察:在西化区域中的微生物颗粒的微生物颗粒与特方向性疾病的普及率降低相关,所谓的“卫生假设”可以通过减少IL-12将免疫应答转化为a的主要是th2类型。最近发现遗传变化的最新结果支持了这一假设TLR2,TLR4,TLR6和TLR10基因与儿童的特应性有关70–74.
与TLRs相似,CD14是特定微生物分子的模式识别受体,由APCs表达CD14基因和基团特征的特应疾病,例如IgE水平75,湿疹76,哮喘严重程度77支气管高反应性78,已确定。相反,其他研究没有复制这些关联72,79,可能是由于不同研究群体的遗传差异或微生物暴露动力学的差异80.
共刺激信号调节过敏性气道炎症
通过微调几种共刺激因素来调节过敏原诱导的气道炎症和AHR的发展。用于激活幼稚T细胞的第一个共刺激信号通过CD28与在DCS,CD80(B7.1)和CD86(B7.2)上表达的配体的相互作用递送(图1⇑)81这种相互作用诱导B细胞白血病/淋巴瘤基因产物(Bcl)家族的抗凋亡分子的表达,允许活化T细胞的克隆性扩增82诱导产生细胞因子IL-2、-4和-5。CD28分别与CD80或CD86的差异连接是否有利于分化为Th1型或Th2型T细胞,目前存在争议83,84. 当然,抗原提呈时的细胞因子环境对T细胞分化类型至关重要;DC产生IL-12的增加有利于Th1介导的细胞免疫反应的发展,而位于粘膜表面(DC2细胞)的DC优先合成IL-4和-6可能触发Th2表型的极化85,86.
使用来自哮喘患者的BALF和支气管活检标本获得的T细胞研究了CD28在人哮喘发病机制中的作用87–90. 有趣的是,特应性哮喘患者术后BALF衍生T细胞的增殖体外通过添加抗CD86,但不抑制过敏原的刺激,但不是抗CD80 mAb90,强调CD86在过敏原诱导的T细胞(TH2)反应中的关键作用。
通过CD28激活T细胞受到可诱导分子细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA)-4的负调控。因此,通过CTLA-4–Ig抑制CD28共刺激可抑制IL-5、-13和-16和RANTES(受激活调节,正常T细胞表达和分泌)的产生体外哮喘患者支气管活检标本中分离的T细胞的刺激作用88,89. 对这些实验的更详细分析表明,支气管活检标本中过敏原介导的Th2型细胞因子的产生依赖于信号传导通过都是CD80和CD8687.
在人类支气管哮喘中,某些单核苷酸多态性(SNPs)与CTLA-4基因和增加总血清IgE水平(+ 49a / g91),支气管高反应性(BHR)(-1147c / t和+ 49a / g92)哮喘严重程度(-318C/T)92)了。在另外两个队列中,没有发现+49A/G和-318C/T多态性与哮喘表型的发展相关93,94.
CD28信令在这种共刺激途径中的小鼠中进一步证实了CD28信令在过敏气道疾病发展中的关键作用。CD86缺乏的小鼠在反应过敏原致敏和气道挑战的情况下缺乏气道炎症,而不是正常的凋落物95. 在同一品系中,CD28缺陷或CD80/CD86双基因敲除小鼠几乎没有过敏性气道炎症的迹象(例如过敏原致敏和气道挑战后IgE的产生、嗜酸性气道炎症和AHR的发展(表 2.⇓)95,97.缺乏CTLA-4的小鼠开发了一种致命的淋巴抑制性疾病,这反映了该分子在T细胞介导的免疫应答的限制中的重要性109.
表2-
共刺激分子在不同缺陷种系小鼠变应原诱导免疫和气道反应中的作用
在初始T细胞活化后,效应器T细胞功能似乎不太依赖于CD28的参与110,111其他共刺激分子,仅在T细胞激活时表达,接管并似乎在控制进行中的免疫反应中发挥主导作用。
诱导共刺激抗原(ICOS)是第二条T细胞控制线的重要成员。对其功能特性的初步研究表明,共刺激通过ICOS主要导致在初始启动和效应T细胞反应期间IL-10和IL-4的高表达以及其他Th1和Th2细胞因子的少量产生112–114.进一步证明了某些细胞因子的产生与细胞表面上ICO的表达密度相关115中等ICOS表达与Th2细胞因子的高产生相关,而高水平的ICOS主要转化为高IL-10产生。与这些发现一致,研究表明,暴露于呼吸道过敏原的小鼠支气管淋巴结中的成熟肺DC诱导了Tr的发展,在一个过程中在所需的T细胞共刺激下通过ICOS−ICOS配体(ICOS-L)途径。Tr产生IL-10并显示出较强的抑制活性;当过继转移到致敏小鼠体内时,Tr阻断了AHR的发展。调节细胞的发育和抑制功能都依赖于IL-10和ICOS的存在−ICOS-L相互作用。这些研究表明Tr和ICOS−ICOS-L信号通路与哮喘患者的呼吸耐受和下调肺部炎症密切相关116,117.
其他作者已经证明过继转移ICO+细胞能够在随后的过敏原挑战后诱导气道炎症,突出ICOS在过敏气道炎症发展中的基本作用115.
一项研究表明,基因内的单核苷酸多态性存在关联ICOS.基因(-693A/A和-1413A/A),在赫特人群体中总IgE增加,对空气中的过敏原过敏。此外,-1413 SNP位于核因子-κB结合位点,外周血单个核细胞与A等位基因(-1413A/A)纯合产生大量细胞因子IL-4、IL-5、IL-13和TNF-α。这表明ICOS在人类过敏性疾病中的作用118.
缺乏ICOS或ICOS-L表达的小鼠在T细胞IL-4产生方面受到严重损害,导致抗原特异性类转换抗体的产生受损,如IgG1、IgG2a、IgA,尤其是IgE(表1) 2.⇑)100,101,103. 有趣的是,ICOS缺陷小鼠在变应原致敏和随后的气道激发后仍会出现严重的IL-5介导的嗜酸性气道炎症,这表明ICOS可能并不主要参与Th2的整体分化,而是IL-4在效应期的表达所必需的100,119.
另一个参与过敏性气道反应发病机制的可诱导共刺激分子是CD134(OX40)。该分子主要由活化的Th2表达。OX40是转录因子Bcl-xL和Bcl-2胞浆表达所必需的,它们为预激活的T细胞传递抗凋亡信号120. 这些信号对于初级免疫反应期间以及随后形成记忆细胞池期间T细胞的积累至关重要。在缺乏OX40信号的小鼠中,观察到过敏性气道炎症的严重损害,AHR、Th2细胞因子产生和IgE合成显著减少(表1) 2.⇑)105,107.
共刺激也是下调T细胞功能的有效手段。通过负极共刺激分子的信号传导,编程细胞死亡(PD)-1,导致细胞周期阶段G中的捕获0- g1.,因此限制了持续的免疫反应121.pd -1缺陷小鼠发生自身免疫性疾病的观察结果支持了pd -1介导的t细胞抑制对外周耐受的重要性,例如心肌病122,自身免疫性肾小球肾炎和关节炎123.
在小鼠气道炎症模型中,过敏原致敏和气道激发导致肺DC、巨噬细胞和从肺组织分离的B细胞上PD-1配体1(PD-L1)的表达增加124.尽管PD-L1的丰富表达,但该分子似乎不参与过敏气道炎症的控制,因为MAB阻断并未改变过敏表型124. 相比之下,另一种PD-1配体PD-L2仅在未受挑战的小鼠的淋巴细胞中以非常低的量表达,在过敏原激发后仅适度增加。然而,阻断这种特异性配体可显著抑制AHR的发生、肺嗜酸性粒细胞增多和Th2细胞因子的产生124.这给出了PD-L2在过敏原诱导的气道反应的负调节中的迄今为止的作用。
总结
增强和抑制共刺激信号的复杂网络调节T细胞分化和效应器功能。由于T细胞共刺激分子在变应原介导的气道炎症中起着核心作用,因此它们构成了新型治疗干预的有希望的靶点。本系列的第三部分和最后一部分将更详细地讨论关于使用这些信号调节过敏原诱导的T细胞反应的实验数据的最新进展,以及针对共同刺激干预过敏性气道疾病的未来方法的前景43.
- 收到2006年7月18日。
- 认可的2007年1月6日。
工具书类
- ↵
Azzawi M,Bradley B,Jeffery PK,等稳定型特应性哮喘患者支气管活检中活化T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的鉴定。我的回答是1990年;142:1407-1413。
- ↵
布拉德利·布莱德、阿扎维·M、雅各布森·M、,等哮喘特应性受试者支气管活检标本中的嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞:与无哮喘特应性受试者和正常对照受试者活检标本的比较以及与支气管高反应性的关系。J Allergy Clin Immunol1991.;88:661–674.
- ↵
Gavett SH,Chen X,Finkelman F,Wills Karp M.小鼠CD4+T淋巴细胞的缺失可防止抗原诱导的气道高反应性和肺嗜酸性粒细胞增多。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1994年;10:587–593.
- ↵
莫斯曼TR,科夫曼RL。TH1和TH2细胞:不同的淋巴因子分泌模式导致不同的功能特性。阿努里夫免疫1989年;7.:145–173.
- ↵
罗宾逊DS,Hamid Q,Ying S,等特应性哮喘中主要的TH2样支气管肺泡T淋巴细胞群。n Engl J Med1992年;326:298-304。
- ↵
Robinson D,Hamid Q,Bentley A,Ying S,Kay AB,Durham SR.特应性哮喘患者过敏原吸入激发后支气管肺泡灌洗液中CD4+T细胞活化,TH2型细胞因子mRNA表达增加,嗜酸性粒细胞募集。J Allergy Clin Immunol1993年;92:313–324.
- ↵
Kuperman D,Schofield B,Wills Karp M,Grusby MJ。信号转导子和转录因子激活子6(Stat6)缺陷小鼠可避免抗原诱导的气道高反应性和粘液产生。实验医学杂志1998年;187:939.–948.
- ↵
Tomkinson A、Kanehiro A、Rabinovitch N、Joetham A、Cieslewicz G、Gelfand EW.白细胞介素-5可克服STAT6缺陷小鼠出现气道嗜酸性粒细胞增多和气道高反应性的失败。Am J Respir Crit护理医学院1999年;160:1283-1291。
- ↵
Hamelmann E、Oshiba A、Schwarze J、,等变应原特异性IgE和IL-5在气道高反应性的发展中至关重要。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1997年;16:674.–682.
- ↵
Maxwell MJ,Muthu P,Pritty Pe。意外血清液过量。案例报告和文献综述。急诊医学杂志2002年;19:265–267.
- ↵
希顿T、罗J、特纳S、,等哮喘的免疫遗传学方法:鉴定体外与儿童不同喘息表型相关的T细胞反应模式。柳叶刀2005年;365:142-149。
- ↵
Litonjua Aa,Sparrow D,Guevarra L,O'Connor Gt,Weiss St,Tollerud DJ。血清干扰素-γ与哮喘患者之间的肺功能纵向下降相关:规范性老化研究。ANN Allergy哮喘免疫素2003年;90:422–428.
-
Koh-YI,Choi是,Lee HC。慢性稳定期哮喘患者外周血T细胞产生干扰素-γ的变化与呼气峰流速变化之间的关系。Clin Exp Allergy2002年;32:1734年-1738。
-
Krug N, Madden J, Redington AE,等在过敏性哮喘中,在BAL和血液中的单细胞水平评估T细胞细胞因子谱。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1996年;14:319–326.
- ↵
智能JM,KEMP为。Atopic疾病儿童中的Th1和Th2过敏原诱导的细胞因子反应增加。Clin Exp Allergy2002年;32:796-802。
- ↵
Krug N,Erpenbeck VJ,Balke K,等支气管肺泡灌洗衍生的CD4细胞因子谱+,CD8+节段性变应原激发后哮喘患者的γδT细胞。AM J RECMIR CELL MOL BIOL2001年;25:125–131.
- ↵
Coyle Aj,Le Gros G,Bertrand C,等白细胞介素-4是诱导肺Th2粘膜免疫所必需的。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1995年;13:54–59.
- ↵
Corry DB、Folkeson HG、Warnock ML、,等急性气道高反应性小鼠模型需要白细胞介素4,但不需要白细胞介素5或嗜酸性粒细胞。实验医学杂志1996年;183:109–117.
- ↵
Brusselle GG、Kips JC、Tavernier JH、,等减轻IL-4缺陷小鼠的过敏性气道炎症。Clin Exp Allergy1994年;24:73–80.
- ↵
哈默尔曼E、武田K、哈茨库A、,等白细胞介素(IL)-5而非免疫球蛋白E重建IL-4缺陷小鼠的气道炎症和气道高反应性。AM J RECMIR CELL MOL BIOL2000年;23:327–334.
- ↵
Hamelmann E、Oshiba A、Loader J、,等AntiTinerlukin-5抗体可防止气道敏感的鼠模型中的气道高反应性。Am J Respir Crit护理医学院1997年;155:819-825。
- ↵
哈默尔曼E、武田K、施瓦泽J、维拉AT、欧文CG、格尔凡EW。嗜酸性气道炎症和气道高反应性的发展需要白细胞介素-5,但不需要免疫球蛋白E或B淋巴细胞。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1999年;21:480.–489.
- ↵
李俊杰,麦加里议员,农民SC,等白细胞介素-5在转基因小鼠肺上皮中的表达导致哮喘的肺病理改变。实验医学杂志1997年;185:2143–2156.
-
Lee Na,Mcgarry MP,Larson Ka,Horton Ma,Kristensen Ab,Lee JJ。IL-5在胸腺细胞/ T细胞中的表达导致大规模嗜酸性粒细胞粒细胞,髓质粒细胞蛋白酶和独特的组织病理学的发育。J Immunol1997年;158:1332-1344年。
- ↵
Lefort J,Bachelet CM,Leduc D,Vargaftig BB。IL-5转基因小鼠抗原激发对嗜酸性粒细胞动员和支气管高反应性的影响。J Allergy Clin Immunol1996年;97:788–799.
- ↵
Hogan SP、Koskinen A、Matthaei KI、Young IG、Foster PS.产生白细胞介素-5的CD4+T细胞在小鼠空气过敏原诱导的嗜酸性粒细胞增多、支气管高反应性和肺损伤中起着关键作用。Am J Respir Crit护理医学院1998年;157:210.-218。
- ↵
Foster PS,Hogan SP,Ramsay AJ,Matthaei Ki,Young Ig。白细胞介素5缺乏废除嗜酸性粒细胞,气道过度反应性和小鼠哮喘模型中的肺部损伤。实验医学杂志1996年;183:195–201.
- ↵
Kung Tt,罗b,克劳利y,等抗mIL-9抗体对过敏小鼠肺部炎症和气道高反应性的影响。AM J RECMIR CELL MOL BIOL2001年;25:600–605.
- ↵
麦克莱恩议员,哈茨库A,范德瑞恩M,等白细胞介素-9促进转基因小鼠的过敏原诱导的嗜酸性炎症和气道高反应性。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1998年;19:713.-720。
- ↵
Temann UA、Geba GP、Rankin JA、Flavell RA。白细胞介素9在转基因小鼠肺部的表达导致气道炎症、肥大细胞增生和支气管高反应性。实验医学杂志1998年;188:1307-1320年。
- ↵
Townsend JM,Fallon GP,Matthews JD,Smith P,Jolin EH,McKenzie Na。IL-9缺陷小鼠在肺部乳细胞诱变和脚卵细胞增生中为IL-9建立了基本作用,但不是T细胞发育。免疫2000年;13:573-583年。
- ↵
Wills Karp M,Luyimbazi J,Xu X,等白细胞介素-13:过敏性哮喘的中央介体。科学1998年;282:2258–2261.
-
格鲁尼格,沃诺克M,瓦基尔AE,等实验性哮喘患者对IL-13的需求独立于IL-4。科学1998年;282:2261.–2263.
- ↵
Taube C,Duez C,Cui Zh,等IL-13在过敏性气道疾病中的作用。J Immunol2002年;169:6482-6489。
- ↵
Zhu Z,Homer RJ,Wang Z,等白细胞介素-13的肺部表达导致炎症,粘液过度折叠,龈上纤维化,生理异常和肠昔姻的产生。J Clin Invest.1999年;103:779-788。
- ↵
沃尔特DM,McIntire JJ,Berry G,等IL-13在过敏原诱导的气道高反应性发展中的关键作用。J Immunol2001年;167:4668–4675.
- ↵
Leckie MJ,ten Brinke A,Khan J,等白细胞介素-5阻断单克隆抗体对嗜酸性粒细胞,气道超响应性和晚期哮喘反应的影响。柳叶刀2000年;356:2144–2148.
- ↵
洪水页PT,孟席斯高安,凯AB,罗宾逊DS。嗜酸性粒细胞的作用仍然不确定,因为抗白细胞介素-5只能部分消耗哮喘气道中的数量。Am J Respir Crit护理医学院2003年;167:199–204.
- ↵
Kips JC、O'Connor BJ、Langley SJ、,等人源化抗人白细胞介素-5抗体SCH55700在严重持续性哮喘中的作用:一项初步研究。Am J Respir Crit护理医学院2003年;167:1655–1659.
- ↵
Borish LC,Nelson HS,Corren J,等可溶性IL-4受体治疗成人哮喘的疗效。J Allergy Clin Immunol2001年;107:963–970.
- ↵
Borish LC、Nelson HS、Lanz MJ、,等中度特应性哮喘患者的白细胞介素-4受体:一项I/II期随机安慰剂对照试验。Am J Respir Crit护理医学院1999年;160:1816-1823。
- ↵
Boushey HA,Fahy JV.哮喘治疗中的靶向细胞因子:第一轮。柳叶刀2000年;356:2114-2116。
- ↵
贝尔KC,Kallinich T,Hamelmann E.新型治疗过敏气道病的靶点。欧洲呼吸杂志2007年(出版中)
- ↵
贝瑞马,哈格顿B,雪莉M,等肿瘤坏死因子α在难治性哮喘中作用的证据。n Engl J Med2006年;354:697.–708.
- ↵
科里根CJ,希纳RJ,沙库尔伯克希尔哈撒韦,印第安纳州PW。口服糖皮质激素依赖性哮喘患者的甲氨蝶呤治疗降低血清免疫球蛋白:与治疗临床反应的相关性。Clin Exp Allergy2005年;35:579-584。
- ↵
巴赫JF。感染对自身免疫和过敏性疾病易感性的影响。n Engl J Med2002年;347:911.–920.
- ↵
股票p,dekruyff Rh,Umetsu dt。调节T细胞对过敏反应的抑制。Curr Opin过敏临床免疫2006年;6.:12–16.
- ↵
Hori S,Nomura T,Sakaguchi S.转录因子Foxp3对调节性T细胞发育的控制。科学2003年;299:1057–1061.
-
Fontenot JD, Rudensky AY。一个适应良好的调节装置:调节性T细胞的发展和forkhead家族转录因子Foxp3。纳特免疫2005年;6.:331–337.
- ↵
Sakaguchi S.天然存在的Foxp3表达CD25 + CD4 +调节T细胞以自我和非自我的免疫耐受。纳特免疫2005年;6.:345–352.
- ↵
Fonteno JD、Rasmussen JP、Williams LM、Dooley JL、Farr AG、Rudensky AY。叉头转录因子foxp3的调节性T细胞谱系规范。免疫2005年;22:329-341年。
- ↵
Bennett CL、Christie J、Ramsdell F、,等免疫失调、多内分泌疾病、肠病、X-连锁综合征(IPEX)是由FOXP3突变引起的。NAT Genet.2001年;27:20-21年。
- ↵
威尔丁RS、拉姆斯代尔F、皮克J、,等X连锁新生儿糖尿病、肠病和内分泌病综合征是与小鼠皮肤渣滓相当的人类疾病。NAT Genet.2001年;27:18-20。
- ↵
查提拉塔,布雷泽F,何N,等JM2编码叉头相关蛋白,在X-连锁自身免疫-过敏性失调综合征中发生突变。J Clin Invest.2000年;106:R75–R81。
- ↵
Fontenot JD,Gavin Ma,Rudensky Ay。Foxp3计划CD4 + CD25 +调节T细胞的开发和功能。纳特免疫2003年;4.:330–336.
- ↵
哈代巴H,洛克斯利RM。肺CD25 CD4调节性T细胞抑制2型免疫反应,但不抑制支气管高反应性。J Immunol2003年;170:5502-5510。
- ↵
斯塔森M,乔努利特H,穆勒C,等CD25+T调节细胞和预激活CD25+T调节细胞对Th2细胞发育、功能激活和增殖的差异调节能力。J Immunol2004年;173:267-274。
- ↵
Karlsson先生,Rugtveit J,Brandtzage P.已长大的牛奶过敏儿童的过敏原反应性CD4+CD25+调节性T细胞。实验医学杂志2004年;199:1679–1688.
- ↵
凌恩,史密斯T,阮XD,等CD4 + CD25 +调节T细胞抑制过敏原T细胞活化与过敏性疾病的特应性状态和表达的关系。柳叶刀2004年;363:608–615.
- ↵
GrindeBacke H,Wing K,Anderson AC,SURI-Payer E,Rak S,Rudin A.在桦木花粉季节桦木过敏期间CD4CD25监管T细胞缺陷抑制Th2细胞因子。Clin Exp Allergy2004年;34:1364–1372.
- ↵
Lin Ch,Hunig T.调节T细胞的高效扩张体外和体内和一个CD28超抗原学家。欧洲免疫杂志2003年;33:626–638.
- ↵
Suntharalingam G、Perry先生、Ward S、,等抗CD28单克隆抗体TGN1412的1期试验中的细胞因子风暴。n Engl J Med2006年;355:1018-1028。
- ↵
渡边T、Masuyama J、Sohma Y、,等CD52是一种用于诱导CD4 +调节性T细胞的新的共刺激分子。临床免疫2006年;120:247.-259。
- ↵
Beier KC,Kallinich T,Hamelmann E.T细胞活化和分化的主要开关。欧洲呼吸杂志2007年;29:804–812.
- ↵
Geissmann F,Jung S,Littman博士。血液单核细胞由两个具有不同迁移特性的主要亚群组成。免疫2003年;19:71–82.
- ↵
费尔马伦·肯塔基,卡洛·穆伊诺一世,兰布雷希特·BN,鲍威尔·拉。特异性迁移树突状细胞快速将抗原从气道转运到胸部淋巴结。实验医学杂志2001年;193:51–60.
- ↵
Eisenbarth SC、Piggott DA、Huleatt JW、Visintin I、Herrick CA、Bottolly K.脂多糖增强的Toll样受体4依赖性T辅助细胞2型对吸入抗原的反应。实验医学杂志2002年;196:1645-1651年。
- ↵
Reinhardt RL, Bullard DC, Weaver CT, Jenkins MK.抗原特异性效应CD4 T细胞在抗原注射位点的优先聚集涉及cd62依赖的迁移,而不是局部增殖。实验医学杂志2003年;197:751–762.
- ↵
马内蒂R、帕龙奇P、朱迪齐MG、,等自然杀伤细胞刺激因子(白细胞介素12[IL-12])诱导辅助性T细胞1型(Th1)特异性免疫反应并抑制产生IL-4的Th细胞的发育。实验医学杂志1993年;177:1199–1204.
- ↵
Eder W,Klimecki W,Yu L,等Toll样受体2作为欧洲农民儿童哮喘的主要基因。J Allergy Clin Immunol2004年;113:482.–488.
-
Yang IA Barton SJ Rorke S,等Toll样受体4在哮喘学中具有特性的多态性和严重程度。基因免疫2004年;5.:41-45年。
- ↵
Fageras BM、Hmani Aifa M、Lindstrom A、,等TLR4多态性与瑞典儿童哮喘和脂多糖诱导的白细胞介素-12(p70)反应降低有关。J Allergy Clin Immunol2004年;114:561–567.
-
Tantisira K、Klimecki WT、Lazarus R、,等Toll样受体6基因(TLR6):单核苷酸多态性频率和初步关联与哮喘的诊断。基因免疫2004年;5.:343–346.
- ↵
拉撒路R, Raby BA, Lange C,等伤亡人数-在两个独立样本中,与受体10类似的基因变异与哮喘相关。Am J Respir Crit护理医学院2004年;170:594–600.
- ↵
Baldini M,Lohman Ic,Halonen M,Erickson Rp,Holt PG,Martinez FD。CD14基因的5'侧翼区域中的多态性与循环可溶性CD14水平和总血清免疫球蛋白E.相关。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1999年;20:976.-983。
- ↵
利顿胡亚AA、贝朗格K、塞莱登JC、,等CD14基因5'区的多态性与幼儿湿疹相关。J Allergy Clin Immunol2005年;115:1056–1062.
- ↵
Zambelli Weiner A、Ehrlich E、Stockton ML、,等巴巴多斯哮喘遗传学研究中CD14/-260多态性和屋尘内毒素暴露的评估。J Allergy Clin Immunol2005年;115:1203–1209.
- ↵
O'Donnell AR,Toelle BG,Marks GB,等群组中CD14和Atact之间的年龄特异性关系从8至25岁评估。Am J Respir Crit护理医学院2004年;169:615–622.
- ↵
Kedda MA,Lose F,Duffy D,Bell E,Thompson PJ,Upham J.在澳大利亚成年人群中,CD14 C-159T多态性与哮喘或哮喘严重程度无关。胸部2005年;60:211.–214.
- ↵
Eder W,Klimecki W,Yu L,等CD14/-260对在不同环境中长大的儿童血清IgE水平的相反影响。J Allergy Clin Immunol2005年;116:601-607。
- ↵
Vermaelen K,Pauwels R.在哮喘小鼠模型中加速气道树突状细胞的成熟、运输和清除。AM J RECMIR CELL MOL BIOL2003年;29:405–409.
- ↵
哈丁·法、麦克阿瑟·JG、格罗斯·贾、劳莱·DH、艾利森·JP。CD28介导的信号传导共同刺激小鼠T细胞并防止T细胞克隆中无能的诱导。自然1992年;356:607-609。
- ↵
Natesan M,Razi Wolf Z,Reiser H.小鼠B7-1和B7-2分子对IL-4产生的协同刺激。J Immunol1996年;156:2783–2791.
- ↵
kuchroo vk,das mp,棕色ja,等B7-1和B7-2共刺激分子差异激活Th1/Th2发育途径:应用于自身免疫疾病治疗。单间牢房1995年;80:707.-718。
- ↵
Stumbles PA、Thomas JA、Pimm CL、,等静止的呼吸道树突状细胞优先刺激辅助性T细胞2型(Th2)反应,并需要强制性的细胞因子信号来诱导Th1免疫。实验医学杂志1998年;188:2019年–2031.
- ↵
恒速SL、布罗顿JL、皮戈特DA、,等常驻肺抗原呈递细胞具有促进Th2 T细胞分化的能力原位.J Clin Invest.2002年;110:1441–1448.
- ↵
Jaffar ZH,Stanciu L,Pandit A,Lordan J,Holgate ST,Roberts K.在哮喘支气管组织过敏原诱导的Th2细胞因子产生中,CD80和CD86共刺激,而不是CD40相互作用的重要作用:αβ,而不是γδ,T细胞的作用。J Immunol1999年;163:6283–6291.
- ↵
Jaffar Z,Roberts K,Pandit A,Linsley P,Djukanovic R,Holgate S. B7共刺激是通过Atopic哮喘受试者的支气管活检组织的IL-5和IL-13分泌,以应对过敏原刺激。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1999年;20:153-162。
- ↵
Hidi R,Riches V,Al-Ali M,等B7-CD28 / CTLA-4共刺激和NF-κB在过敏原诱导的T细胞趋化性的作用IL-16和RANTES。J Immunol2000年;164:412-418。
- ↵
Larche M,Till SJ,Haselden BM,等通过CD86的共刺激参与了特应性哮喘患者气道抗原提呈细胞和T细胞对过敏原的应答。J Immunol1998年;161:6375–6382.
- ↵
霍华德运输署,邮政署,佐治亚州霍金斯,等染色体2q上IgE控制基因的精细定位:CTLA4和CD28的分析。J Allergy Clin Immunol2002年;110:743.–751.
- ↵
李锡,李耀赫,申C,等哮喘严重程度和支气管高反应性与细胞毒性T淋巴细胞抗原-4基因多态性的关系。胸部2002年;122:171–176.
- ↵
Nakao F、Ihara K、Ahmed S、,等日本人群中CD28/CTLA-4基因多态性与特应性哮喘之间缺乏相关性。EXP CLIMENTEL.2000年;17:179–184.
- ↵
Heinzmann A,Plesnar C,Kuehr J,Forster J,Deichmann Ka。CTLA-4和CD28基因在2Q33中的常见多态性与哮喘或特性无关。欧j免疫原免疫素2000年;27:57–61.
- ↵
Mark da,Dovan Ce,De Sanctis GT,等B7-1(CD80)和B7-2(CD86)在介导过敏性肺炎症和气道高反应性方面具有互补的作用。AM J RECMIR CELL MOL BIOL2000年;22:265-271。
- ↵
马图尔M,赫尔曼K,秦Y,等CD28与CD80或CD86的相互作用足以诱导小鼠过敏性气道炎症。AM J RECMIR CELL MOL BIOL1999年;21:498–509.
- ↵
Burr JS,Kimzey SL,Randolph Dr,Green Jm。CD28和CTLA4在吸入过敏原后协调调节气道炎性细胞募集和T辅助细胞分化。AM J RECMIR CELL MOL BIOL2001年;24:563–568.
- ↵
Deurloo DT、van Berkel MA、van Esch BC、,等CD28/CTLA4双缺陷小鼠证明B7共刺激在过敏性下呼吸道疾病的诱导中起关键作用。Clin Exp Allergy2003年;33:1297-1304。
- ↵
麦克达姆AJ,Greenwald RJ,Levin Ma,等ICOS对于CD40介导的抗体类别转换至关重要。自然2001年;409:102–105.
- ↵
东C、朱德斯·埃伊、泰曼·乌阿、,等ICOS共刺激受体对于T细胞活化和功能至关重要。自然2001年;409:97-101。
- ↵
塔夫里A、沙希尼A、布拉特F、,等ICOS对于有效的T辅助细胞反应至关重要。自然2001年;409:105-109。
- ↵
王资深大律师,Oh E,Ng CH,Lam KP。缺乏共刺激配体B7-H2的小鼠生发中心形成受损和回忆T细胞依赖性免疫反应。血2003年;102:1381.–1388.
- ↵
Mak TW、Shahinian A、吉纳加SK、,等通过诱导型共刺激器配体的共刺激对于T细胞依赖性B细胞响应中的T辅助和B细胞功能至关重要。纳特免疫2003年;4.:765–772.
- ↵
Gramaglia I,Jember A,Pippig SD,Weinberg AD,Killeen N,Croft M.OX40共刺激受体通过调节原代克隆扩增决定CD4记忆的发展。J Immunol2000年;165:3043.–3050.
- ↵
Jember AG,Zuberi R,Liu FT,Croft M.哮喘小鼠模型中过敏性炎症的发展依赖于共刺激受体OX40。实验医学杂志2001年;193:387–392.
- ↵
陈爱、麦卡丹·阿杰、布尔曼·杰、,等Ox40配体在树突状细胞:T细胞相互作用中具有关键的共刺激作用。免疫1999年;11:689.–698.
- ↵
arestides rs,他h,westlake rm,等共刺激分子OX40L对过敏性炎症中的Th1和Th2反应至关重要。欧洲免疫杂志2002年;32:2874-2880。
- ↵
Hoshino A、Tanaka Y、Akiba H、,等OX40配体在哮喘小鼠模型中致病性Th2细胞发育中的关键作用。欧洲免疫杂志2003年;33:861–869.
- ↵
Tivol EA、Borriello F、Schweitzer AN、Lynch WP、Bluestone JA、Sharpe AH.CTLA-4的缺失导致大量淋巴细胞增殖和致命的多器官组织破坏,揭示了CTLA-4的关键负调节作用。免疫1995年;3.:541-547。
- ↵
伦敦CA,洛奇议员,阿巴斯·阿克。记忆性CD4+T细胞的功能反应和共刺激依赖性。J Immunol2000年;164:265-272。
- ↵
Gause Wc,Mitro V,Via C,Linsley P,Urban JF JR,Greenwald RJ。做效应器和内存T辅助单元还需要B7配体的共刺激信号吗?J Immunol1997年;159:1055–1058.
- ↵
哈特洛夫A、迪特里希阿姆、贝尔KC、,等ICOS是一种诱导型T细胞共刺激因子,在结构和功能上与CD28相关。自然1999年;397:263–266.
-
McAdam AJ, Chang TT, Lumelsky AE,等CD28共刺激增强小鼠诱导型共刺激分子(ICOS)的表达,并调节CD4+T细胞的分化。J Immunol2000年;165:5035.-5040。
- ↵
拜尔KC、哈特洛夫A、迪特里奇AM、,等人ICOS的诱导、结合特异性和功能。欧洲免疫杂志2000年;30:3707–3717.
- ↵
洛宁M,哈洛夫A,卡利尼奇T,等ICOS的表达体内定义具有高炎症潜能和白细胞介素10分泌强烈偏好的CD4+效应T细胞。实验医学杂志2003年;197:181-193。
- ↵
Akbari O,Freeman GJ,Meyer EH,等抗原特异性调节性T细胞发育通过ICOS-ICOS配体通路和抑制过敏原诱导的气道高反应性。自然·医学2002年;8.:1024-1032。
- ↵
股票P、Akbari O、Berry G、Freeman GJ、DeKruyff RH、Umetsu DT。诱导表达Foxp3并保护气道高反应性的辅助性T细胞1型样调节细胞。纳特免疫2004年;5.:1149.–1156.
- ↵
先令RA、平托JM、德克DC、,等前沿研究:ICOS启动子区域的多态性与过敏致敏和Th2细胞因子的产生有关。J Immunol2005年;175:2061–2065.
- ↵
Tesciuba AG,Sumudhi S,Rother RP,等在过敏性气道疾病模型中,可诱导共刺激因子调节Th2介导的炎症,但不调节Th2分化。J Immunol2001年;167:1996年–2003.
- ↵
Stuber E,Neurath M,Calderhead D,HOP,STERBER W. OX40配体的交联,TNF / NGF细胞因子家族的成员,诱导小鼠脾βB细胞中的增殖和分化。免疫1995年;2.:507.-521。
- ↵
Agata Y,Kawasaki A,Nishimura H,等PD-1抗原在小鼠T、B淋巴细胞表面的表达。内免疫1996年;8.:765–772.
- ↵
西村H,冈崎T,田中Y,等PD-1受体缺陷小鼠的自身免疫性扩张型心肌病。科学2001年;291:319–322.
- ↵
Nishimura H,Nose M,Hiai H,Minato N,Honjo T.通过破坏编码携带ITIM基序的免疫受体的PD-1基因而发展狼疮样自身免疫性疾病。免疫1999年;11:141–151.
- ↵
松本K、井上H、中野T、,等B7-DC通过IFN-γ依赖机制调节哮喘反应。J Immunol2004年;172:2530–2541.