中子粒细胞衍生的丝氨酸蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)对囊性纤维化(CF)的贡献是毫无疑问的,但尽管在过去20年的初步研究中初步研究以调查有效的治疗以否定NE的破坏效果1,这种治疗未能为CF的患者脱掉。这主要是由于与此治疗有关的临床试验数据的稀缺性。但是,最近的两个出版物2那3.信号对吸入α治疗的应用重新兴趣1- 钛合金(AAT)作为CF肺病中发生蛋白水解损伤的灵丹妙药。
在细胞迁移期间通过中性粒细胞释放在细胞膜或通过免疫复合物刺激后的细胞外空间,或通过坏死或凋亡细胞4.。AAT是在炎症反应期间涉及组织蛋白水解的最重要的蛋白酶抑制剂之一5.。由肝脏分泌,通过白细胞介素(IL)-6刺激增加的AAT浓度,并且它在外周组织中迅速作用以抑制丝氨酸蛋白酶,例如NE,组织蛋白酶G和蛋白酶3.虽然据信不损害AAT分泌在CF.6.,肺中存在压倒性的活化中性粒细胞,其产品是NE和其他蛋白酶的过度释放,其不能通过生理AAT水平含量。
在当前的问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志格里斯等等。2关于抗AAT前瞻性随机研究的现有研究结果。格里斯等等。2在4周的时间内比较吸入的AAT的两种不同的沉积模式,以了解两者中的哪一项提供了最佳的临床结果。为实现这一目标,他们采用了单独编程的智能卡的新技术,用于分配吸入模式,导致支气管或外围沉积。本研究的主要变量是自由NE活动的变化,以及AAT水平,痰液中多核细胞因子的百分比,肺功能参数,恶化和不良事件。由于与沉积部位有关的任何参数没有观察到的差异,作者将来自研究武器的数据组合探讨吸入AAT治疗的影响。它们发现治疗后测量的每种炎症参数的显着降低。细胞因子和细胞的减少与自由NE的减少有关2。
本研究的限制是作者认可的,是缺乏安慰剂控制,原始研究设计的结果,比较两个吸入技术。虽然这项研究由griese等等。2将增加目前的知识,本领域的新研究必须采用适当的安慰剂控制设计,以便了解这种治疗才能提前。
该研究是第二种研究,在AAT的气溶胶处理后,患有CF的受试者的弹性蛋白酶活性显着降低1那2。还支持这种趋势(尽管它没有达到意义)在迄今为止迄今为止的AAT的唯一安慰剂对照试验中等等。3.。
研究吸入的AAT的研究尚未对肺功能进行显着影响。由于这些研究都在成熟的成年人中进行,因此肺功能下降可能已达到不可逆转的点,并且NE活动的减少可以最好,进展缓慢,效果最佳,研究期间最佳观察到。由于对吸入的AAT的所有研究也具有短暂的持续时间(≤4周),因此在这短的时间内,难以通过降低炎症驱动的肺功能试验的变化。
每个先前研究的约束是它们已经在成年人中进行了成熟的肺病,其中痰液堵塞的混淆效果可以防止AAT渗透到较小的气道和周边,导致观察到的最小效果。然后,它可能是在测试到迄今为止测试的受试者中的NE水平是必要的,以实现NE水平的临床显着变化需要更高的剂量。可以是有效地延迟蛋白水解肺损伤和纤维化是必要的。
AAT对次级结果变量的最小效果也可能与NE是肺和AAT治疗中蛋白水解拦截的一个组分可能只会否定这一点,所以需要第二个方面治疗可以分离有益。其他产品的炎症反应,如基质金属蛋白酶和氧化剂,例如髓过氧化物酶(MPO),有助于CF的组织损伤7.那8.并且没有得到AAT的有效抑制。
令人鼓舞的是,这些前跑步者的一些研究已经发现了增强宿主防御的常见线程1-3.在所有研究中使用各种不同标记的所有研究(MPO,细胞计数,细胞因子表达和分泌),所有研究都已经注意到和降低炎症。由于NE是中性粒细胞趋化因子IL-8的有效兴奋剂9.,这种细胞因子的减少可以是减少NE的第一种效果,表明较长的治疗过程可以产生更高的有希望的降低炎症。这是Griese的研究结果支持等等。2,这显示出蛋白质检测到的蛋白质显着降低和促炎细胞因子IL-8,肿瘤坏死因子-α和IL-1β的mRNA表达,以及在4周治疗期间存在的中性粒细胞的百分比下降。
在CF中预防肺病中前进的一个重要步骤毫无疑问是在肺病启动时施用抗炎和/或抗蛋白水解处理时。与CF的健康成年人的关键将使他们的肺部保持健康。
如果在患有疾病的成年人中可能无法实现恢复到未检测到的NE,但如果应用于肺病的比赛中的年轻儿童,这种治疗可能对长期结果产生重大影响。例如,幼儿的NE活动的支气管肺泡灌洗(BAL)表明,早期肺病的儿童具有不可思来置或低水平的儿童并不罕见10.那11.中位数水平为5-10倍12.比在Griese研究中报告的成年人痰中发现的那些等等。2。因此,在早期肺病的儿童中还将减少到零可能是可实现的和可持续的持续治疗。较彻底调查幼儿AAT治疗需要在更长的时间内进行较长的时间,看看频繁采样的效果和问题越来越困难,因为许多儿童无法进行咳痰。对其他结果变量的考虑将是纵向研究中的重要问题,以确认否定NE可以显着影响炎症的循环和随之而来的临床下降。如果可以证明AAT治疗将NE减少回到未检测到的水平,但在该点没有显着的临床效果,那么必须得出结论,NE不是它目前被认为是炎症循环的关键组成部分。
毫无疑问,现在肺病始于童年早期,并且存在强烈的信念,即这种肺病可以,并且应该预防或至少延迟最佳的长期临床结果。因此,AAT治疗的真正未来,如果有效,在炎症过程开始时对幼儿的应用。确认疗效需要长期的多期室研究。与此类研究相关的混淆问题是确定哪种结果变量适合,因为它在很大程度上接受了一秒钟的强制呼气量(成人的黄金标准)是早期结构肺功能障碍的不敏感标记。除了对BAL和痰的评估外,还有许多用于评估肺功能和结构的替代方法,包括高分辨率计算机断层扫描,凸起体积快速胸部压缩,强制振荡技术,多呼吸气体冲洗技术和ELASTIN击穿产品的测量Desmosines是针对这种临床试验的结果变量的所有候选者。
在澳大利亚和美国调查各种这些参数的研究将在不久的将来阐明最合适的工具,以阐明在不久的将来的学前囊性纤维化人口的临床试验中使用。关于吸入α的每项研究的一个重要点1- antiTrypsin是没有严重的不良事件,并且安全结果是有利的1-3.。这鼓励未来的研究。
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