摘要
我们开展了一项前瞻性研究,以确定严重急性呼吸综合征(SARS)患者的临床、影像学、血清学和生化特征。
制定了一个预测SARS高危人群在暴发疫情中的低风险的预测规则,并于3月至2003年7月对中国香港特区玛丽皇后医院收治的295例不明原因的呼吸系统疾病患者进行了临床、放射学、血液学和丙氨酸转氨酶(ALT)的评估。住院后3天内每日数据。
经RT-PCR确诊44例(68.2%),血清学确诊44例(100%)。将流行病学环节、影像学恶化、肌痛、淋巴细胞减少和ALT升高等独立危险因素分别归为11、10、3、3分的评分系统,可将SARS分为高、低危险(总分分别为11 - 30分和0-10分)两组。该预测规则对SARS患者的敏感性和特异性分别为97.7和81.3%。阳性预测值为47.8,阴性预测值为99.5%。
该预测规则似乎有助于在床边评估疑似严重急性呼吸综合征患者,并应在其他严重急性呼吸综合征队列中进一步验证。
2003年2月至6月,由新型冠状病毒(SARS- cov)引起的严重急性呼吸系统综合症(SARS)给经济造成了巨大灾难,给医护人员带来了难以估量的痛苦。SARS仍然是一个主要的健康威胁,而且这种风险持续存在,最初是在新加坡和台湾的两个单一实验室获得的病例,最近在广东的四个社区获得的病例1.. 这些病例表明,需要在公共卫生措施方面继续保持警惕和活力,并对SARS的发病机制、临床特征、放射学表现和治疗进行深入研究。
控制SARS需要早期诊断和及时隔离所有疑似病例,单个指示病例可能导致大规模暴发2.–5.. 世界卫生组织(WHO)和美国疾病控制和预防中心(CDC)提出的诊断标准主要以流行病学为导向,可以理解的是,严重依赖微生物检测是否存在SARS冠状病毒6.,7.. 后者主要包括血清学和RT-PCR,以证明血液和呼吸道标本中分别存在特异性抗SARS冠状病毒免疫球蛋白(Ig)G和病毒RNA6.,8..逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)的使用,尽管最初是乐观的,但不允许在疾病的早期阶段完全有信心5.,9–10,大多数微生物学实验室需要2-3天才能完成。抗SARS冠状病毒IgG通常最早出现在疾病的第10天,因此,血清学检测在SARS的初始阶段没有用处5.,11.
目前的作者在2003年SARS爆发期间进行了这项前瞻性研究,以确定SARS患者的临床、放射学、血清学和生化特征,并将这些特征与非SARS呼吸系统疾病的对照患者进行比较。目前的作者试图开发一个预测规则,以区分低和高风险的SARS患者。他们相信这一预测规则将有助于临床医生对潜在的SARS患者进行初步诊断和管理。
方法
患者招募和研究设计
患有不明原因呼吸系统疾病的患者,在过去48年中有发烧或类似病史 h(>38°C),即上呼吸道(鼻漏、鼻塞或喉咙痛)或下呼吸道(咳嗽、咳痰或呼吸困难)在中国省香港市玛丽医院的隔离病房,呼吸道症状被纳入2003 SARS疫情的进一步评估和管理,当病人发烧时进行SARS的最终诊断。≥38°C),呼吸系统症状,急性和恢复期血清中抗SARS冠状病毒IgG增加四倍5.,11,12,和/或检测sars冠状病毒RNA6.,8..
衍生队列包括2003年3月17日至7月20日期间在玛丽医院隔离病房住院的295名不明原因呼吸系统疾病患者11. 标准的抗菌方案是i、 五,。头孢吡肟加口服克拉霉素或i、 五,。左氧氟沙星在青霉素过敏的情况下使用10-14天2.,11.
放射照相、血液学、生化和微生物评估
每天进行胸片、全血计数、丙氨酸转氨酶(ALT)和肾功能检查13.胸片根据每个肺受累的百分比进行评分(0 =正常,1 = 10%,2 = 20%,10 = 100%受累)。双肺评分的总和提供了每位患者特定胸片的影像学评分。如果第3天的放射学评分(5%以内)分别小于、等于或第1天得出的>,则认为放射学进展改善、不变或恶化13。感染控制护士通过标准化问卷前瞻性地获取症状、旅行和接触史。流行病学联系被定义为在发病前10天内与SARS患者接触或访问医院爆发SARS的历史。微生物检测包括血液培养和e、 痰液细菌培养、鼻咽分泌物常见呼吸道病毒抗原(流感、副流感、呼吸道合胞病毒和腺病毒)和病毒培养。
数据分析和预测规则开发
应用Logistic回归模型确定与SARS独立相关的参数14. 输入以下参数进行分析:流行病学联系史、出现时的肌痛和肺炎症状(是否存在咳嗽、咳痰、呼吸困难和寒战)、体温≥38°C或之前的48°C历史 h、 上呼吸道症状(任何鼻漏、鼻塞或喉咙痛)和胃肠道症状(任何呕吐、恶心、腹痛或腹泻)。异常实验室结果(血小板减少前3天是否存在)即血小板计数< 150×109·L−1.),白细胞增多(白细胞总数>11×109·L−1.)、淋巴细胞减少(< 1.5×109·L−1.)和ALT的升高(>53 U·L−1.)对每位患者也进行了鉴定2.,11. 通过比较第1天和第3天的放射照片,还评估了每位患者的放射反应。采用逐步程序选择独立显著的预测因子,并对其他预测因子进行调整(p<0.05)。
基于拟合模型,拟合概率可以反映该病例成为SARS病例的可能性等.15在评估社区获得性肺炎的严重程度时,在预测规则模型中使用得分代替概率。为了生成一个简单的整点分数,最终逻辑模型的拟合回归系数通过将其值除以最小的拟合系数并四舍五入到最接近的整数来重新缩放,该整数保留了每个风险因素影响的相对大小。对于每个二元风险因素,最佳条件定义为无风险因素;对于放射学评分,与第1天相比,第3天的最佳情况被定义为有改善。对于处于相应风险因素最佳状态的患者,将给予零分。这些分数的总和,即总风险评分代表SARS病例的总体风险。预测规则中阳性诊断的截止值由受试者工作特征(ROC)曲线确定。
统计分析
在单变量分析中,适当时采用卡方、非配对t检验或Mann-Whitney U检验。p值<0.05被认为是显著的。
结果
患者人口统计和调查概况
在研究期间,共有303名不明原因呼吸系统疾病患者入住隔离病房。其中8例在分析时由于第1天或第3天胸片缺失而被排除。44例患者在开始使用利巴韦林和类固醇(甲基强的松龙38例,氢化可的松6例)作为标准抗非典方案后2天(中位数,四分位数范围1-5)符合SARS诊断标准2.,11.
其余251例患者(非SARS组)通过RT-PCR和SARS- cov抗体检测最终排除SARS,如上所述。其中118例有影像学实变证据。在年龄、性别分布、呼吸道症状、肌痛、发热、上呼吸道或胃肠道症状方面,两组间比较无显著性差异。即有(n = 118)和无X线实变(n = 133),(p>0.5,未显示数据)。虽然两个非SARS亚组的流行病学联系频率均低于SARS患者(表1) 1.⇓,72.7%,两者均p<0.001),无肺炎组的发病率高于对照组(11.5%)对分别为2.5%,p = 0.01).
所有44名SARS患者均获得SARS冠状病毒感染的微生物学证实(痰、鼻咽分泌物、粪便或尿液中的RT-PCR,68.2%;四种抗SARS冠状病毒IgG,100%)。在非SARS肺炎组,24名(20.3%)患者中发现肺炎的假定病原学。痰微生物阳性包括结核分枝杆菌(n) = 4),嗜血杆菌流感(n) = 4),金黄色葡萄球菌(n) = 2),肺炎克雷伯菌(n) = 1),大肠杆菌(n = 1)和铜绿假单胞菌(n) = 1) 。四名非严重急性呼吸系统综合症肺炎病人(包括三名痰微生物呈阳性者)出现菌血症,包括大肠杆菌(n) = 2),肺炎克雷伯菌(n = 1)和金黄色葡萄球菌(n) = 1) 。在其他9名非非典型肺炎患者中记录到呼吸道病毒感染的证据如下:甲型流感(n = 5) ,B型流感(n = 1) ,副流感病毒3(n = 2) 和呼吸道合胞病毒(n = 1).
独立风险因素评估
在单变量分析中,七个参数与SARS呈正相关:流行病学联系、肌痛、寒战、血小板减少、淋巴细胞减少、ALT升高和胸片进展。咳嗽、痰量和胸片改善三个参数与SARS呈负相关。桌子 1.⇑显示SARS患者更可能保持不变对与对照组相比,SARS患者的影像学进展情况有所改善(优势比(OR)3.63;95%可信区间(CI)0.47–28.11)。同样,与对照组相比,SARS患者的影像学进展情况恶化的可能性更大(OR 28.23,95%可信区间3.64–219.15)。
在logistic回归分析中,14个参数中只有5个是SARS的独立预测因子。这些因素包括:与流行病呈正相关(系数5.5;或235;95% CI 29.1 -1895;P <0.0001)、肌痛(系数1.4;或4.1;95%可信区间1.4 - -12.3;P = 0.01),第1-3天出现淋巴减少(系数1.6;或4.7;95%可信区间1.2 - -19.3; p = 0.03), elevated ALT between day 1–3 (coefficient 1.4; OR 3.8; 95% CI 1.3–11.5; p = 0.02), and radiological progression (no change对改善:系数0.5;或1.7;95%可信区间0.11–24.3;p = 0.7,恶化对改善:系数5.1;或157;95%可信区间6.2–3978;p = 0.002,恶化对不变:系数4.6;或94.5;95% CI 11.3 -792;p < 0.0001)。
SARS高危或低危人群评分系统
最终模型的调整确定系数为0.73,显示出相当好的拟合。以下分数用于衡量每个预测因子与SARS的关联程度:流行病学联系,11分;出现肌痛3分;第1-3天的射线照相劣化10分,无变化1分;第1-3天出现淋巴细胞减少,3分;第1-3天ALT升高3分。最高总风险评分为30分,对于任何特定患者来说,这很可能是SARS病例。
通过ROC曲线和散点图评估了SARS组和非SARS组患者的总风险评分分布(图。 1.⇓和2⇓).该预测规则以ROC曲线面积(±)对SARS和非SARS患者进行分类东南方)为0.96±0.011,95% CI 0.95-0.99。表2⇓根据上述预测模型,SARS的风险分为高(11-30分)和低(0-10分)。该评分系统阳性识别SARS患者的敏感性为97.7,特异性为81.3%。阳性预测值为47.8,阴性预测值为99.5%。因此,这个模型似乎具有很强的负面预测能力。
讨论
在295名成人患者队列中,最初因不明原因的呼吸系统疾病住进玛丽医院隔离病房8.,16之后被诊断为SARS的患者与其他患者不同,他们表现出积极的流行病学联系、肌痛、淋巴细胞减少、ALT升高和放射性恶化对改善流行病学联系的定义是在发病前10天内与SARS患者接触的历史,或在医院内爆发SARS的医院就诊的历史,比世卫组织提出的更为具体16.后者的一个组成部分将这种联系定义为“居住在最近有SARS本地传播的地区”16,这将把香港人口划分为正相关,因此对当前作者在2003年疫情期间的实践无效。因此,即使在没有其他所有因素的情况下,流行病学联系(11点)的存在也可以高度预测SARS。相反,没有流行病学的x光照片的链接,没有观察未来2 - 3天,第一天最高分是9点(生成的肌痛(3分),淋巴细胞减少(3点)和ALT升高(3分)),因此不足以类别病人为高危人群。尽管如此,即使没有流行病学的联系,放射学恶化和上述任何一个预测因素的存在都可以很容易地在第3天将患者划分为高危SARS患者。这个预测模型的优势包括一个严格招募的控制组的可用性,这是最大的一个17,18.此外,本研究的大部分SARS病人并非医护人员,因为医务人员的感染率非常低(即共有两例患者没有被招募),因此诊断更具挑战性。目前作者的预测规则具有较高的阴性预测值和较低的阳性预测值,因此在识别SARS患者方面存在一定的局限性。尽管如此,在爆发期间,当出现不明原因的呼吸道疾病时,将SARS排除在诊断之外,对临床管理以及实施隔离政策,以保护工作人员、其他病人和整个社区,这是一个有用的帮助。
最近在中国广东发生的4例病例,生动地说明了诊断SARS的困难,特别是在非疫情的情况下诊断零星病例的困难1..自2003年3月以来,WHO和CDC的诊断标准已多次修订,可能是因为其敏感性较低(17–36%)8.,16,17,19. 这些诊断标准的最新版本要求存在SARS冠状病毒感染的临床症状、流行病学接触和实验室证据6.,7..对症状和影像学表现的评价标准在床边实际上是没有帮助的。虽然SARS的放射学特征广泛,包括毛玻璃样混浊、实变和结节样11,20,21,目前的作者先前已经表明,尽管是定性的,快速进展是SARS最具特征的2.,5.,11. 如果没有黄金诊断标准,就不可能确定RT-PCR和血清学检测对SARS冠状病毒的有用性。通过实时定量RT-PCR检测SARS冠状病毒的基因组RNA,鼻咽分泌物和粪便样本可用于SARS的早期诊断,但灵敏度最高为80%9检测血液或血清SARS冠状病毒RNA的RT-PCR系统在发病第一周的敏感性为50–87%,但在发热后第14天降至25%10. 因此,SARS的床边诊断仍然是疑似SARS患者管理的关键过程。
已经开发了两种评分系统,用于区分严重急性呼吸综合征与其他患者。使用来自232名患者的数据推导出一种评分系统,其中3、3、2、1、1、1和1分归因于多叶射线浸润、痰单核细胞占优势、淋巴细胞减少、淋巴细胞减少和白血病流行病学连锁、高乳酸脱氢酶、高C反应蛋白和延长活化部分凝血酶原时间。在6个临界点处,诊断严重急性呼吸综合征的敏感性和特异性分别为100%和93%17。另一个系统是根据70名急诊患者中8名可能的严重急性呼吸综合征患者的数据得出的,显示了一个6项评分系统,该系统基于咳嗽、肌痛、腹泻、鼻漏或喉咙痛、淋巴细胞减少、血小板减少。据报,该系统可检测严重急性呼吸系统综合症ndrome具有100%的敏感性和86.3%的特异性18。虽然这些系统看似简单且易于使用,但不幸的是,它们缺乏支持其有效性的控制数据。此外,这些作者没有严格定义选择标准,因此限制了他们的研究结果外推到其他中心。虽然目前的研究有一个对照组,但它的样本量很小e大小和缺乏验证,因为它仅来自一个中心,因此可能存在偏差,不适用于其他人群。未评估暴发期间流行率变化的影响,这可能会影响模型的预测值。这些影响可能会影响临床应用模型的应用,因此应在今后的研究中得到解决。当前作者的预测模型的有效性也应在其他群体中进行评估,包括在香港、中国大陆、新加坡、多伦多和台湾等国家。急性呼吸综合征复发。
致谢
作者想感谢A. Wong、W. Wong和P. Lee在中国香港特区玛丽医院的严重急性呼吸综合征患者中直接收集数据的宝贵帮助。
- 收到2004年6月25日。
- 认可的2005年6月2日。
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