摘要
结节病是一种肉芽肿性疾病,具有众所周知的辅助性T细胞(Th)1型和干扰素(IFN)-γ的关键致病作用。然而,对于1型干扰素(如干扰素-α和干扰素-β)对先前结节病病程的影响知之甚少。
本研究的目的是确定1型干扰素是否可以安全地用于伴有严重相关疾病的结节病患者。
本研究对4例结节病患者进行了一系列研究,分别用干扰素-α或干扰素-β治疗病毒性肝炎(3例)或多发性硬化(1例)。
IFN在明显恢复后(3例)或结节病恶化期(1例)很快启动。活动性疾病患者加用羟基氯喹。患者接受干扰素治疗6-24个月,并在干扰素治疗期间和治疗后进行密切监测。有趣的是,在4岁时没有发生结节病复发或恶化 年的后续行动。两名患者治愈病毒性肝炎,另一名患者治疗失败。其余患者未观察到神经系统进展。
这一系列表明,尽管T辅助型1型肉芽肿反应的表型,1型干扰素在缓解期不会加重结节病,这使它们的使用成为可能。然而,它们对这种疾病的持久性影响需要进一步评估。
大量证据支持结节病是一种条件性免疫疾病的概念,其中肉芽肿性炎症病变涉及高度极化的辅助性T细胞(Th)1型免疫反应,Th1细胞因子上调,尤其是干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-2和IL-181,2.其中,IFN-γ是发病机制的基石1- - - - - -4.
IFN是一类细胞因子,分为1型(IFN-α和IFN-β)和2型(IFN-γ)。IFN-α和IFN-β被广泛用于治疗多种疾病。聚乙二醇化IFN-α联合利巴韦林是治疗丙型肝炎的金标准5,导致≥55%的持续病毒学应答,从而降低肝硬化和肝癌的风险6.它也用于病毒性乙型肝炎(HB)7以及慢性骨髓性白血病8.IFN-β是一种罕见的批准用于多发性硬化症(MS)的疾病修饰疗法9.
自1987年以来,在既往无结节病的患者中报告了几例1型干扰素治疗(SLS-IFN)后出现结节病样综合征的病例10,11.多数病例由IFN-α诱导,4例为IFN-β诱导10- - - - - -14.因此,在为相关疾病引入1型干扰素时,以往结节病恶化的风险成为一个主要问题,在这种情况下可能会排除它们的使用。因此,目前的作者报道了一个有趣的系列,4名患者接受IFN-α或IFN-β治疗,但未复发或潜在结节病恶化(表1)⇓).
案例报告
案例1
一名37岁白人女性于1999年5月被诊断为结节病,其症状为结节性红斑、胸片上双侧肺门淋巴结肿大、血清血管紧张素转换酶(SACE)水平升高和皮肤肉芽肿性病变。病毒性HC(基因型2)伴中度肝病变(Metavir评分A1/F2)经2个月的皮质治疗后,结节病的所有体征均消失。1999年12月,出现混合冷球蛋白血症,肝组织病理学病变恶化(Metavir评分A2/F2)。IFN-α2b(300万单位,每周3次−1; 病毒干扰素®;先灵葆雅,肯尼尔沃思,新泽西州,美国)与利巴韦林(1200 镁q、 d。Rebetol®;先灵葆雅公司(先灵葆雅)于2000年5月启动,但随访未发现任何临床、放射学和SACE异常。6个月后病毒完全应答(即。病毒复制不再被检测到)并恢复抗病毒治疗(因为6个月是HC基因型2应答患者的推荐治疗时间)。在2002年6月之前,在计划就诊时未观察到结节病复发(包括前3个月的每月临床检查,然后每6个月进行一次临床和胸部X线评估)。HC治愈于2002年6月得到确认。
案例2
一名32岁的加勒比黑人男性于1991年6月被诊断为多脏器结节病和慢性乙型肝炎感染。患者表现为皮肤结节、呼吸困难、双侧肺门淋巴结肿大和弥漫性肺浸润。皮肤和支气管活检显示肉芽肿。血清HB抗原存在,但转氨酶正常。在1993年1月临床和放射学完全缓解之前,一直使用皮质类固醇。1995年7月,结节病复发,伴有皮肤结节、左前葡萄膜炎和肺浸润。SACE是正常值上限(4N)的四倍。氨基转移酶为10N。血清HB病毒DNA为5×106 拷贝数·µL−1.1995年12月进行的肝活检显示慢性病毒性肝炎(Metavir评分A2/F1)和肉芽肿。结节病的慢性病程使短期恢复不太可能;因此,开始使用IFN-α2b(300万单位,每周3次)−1;Introna®;先灵葆雅)于1996年1月发布。羟氯喹(400 镁q、 d。氯奎宁®;Sanofi-Winthrop, New York, NY, USA)。1996年6月,由于HB抗原和病毒DNA不再被检测到,实现了完全的病毒应答,同时结节病显著改善;皮肤病变消失,转氨酶和SACE恢复正常,葡萄膜炎和肺部病变改善。然后停用IFN-α。羟氯喹维持到1996年12月。1998年1月,隔离持续性葡萄膜炎成功引入低剂量泼尼松,直至2003年4月(11毫克)q、 d。).
案例3
1983年,一位23岁的白人男性在典型的肺门淋巴结病变的基础上被诊断为肺结节病,并自行消失。1999年12月,结节病复发,伴有呼吸困难、胸部淋巴结肿大、鼻肉芽肿和SACE增加(2N)。病毒HC(基因型1a)与转氨酶升高(2N)被证实。直到2001年9月,使用皮质类固醇,临床病变消退,SACE恢复正常。2002年5月,肝脏活检显示严重病毒性肝炎(Metavir评分为A2/ F2-3)。2002年10月,经调查未发现结节病的临床、生物学或放射学征象,IFN-α 2b(300万个单位,3次·周)−1;病毒干扰素®)和利巴韦林(1200 镁q、 d。)发起的。2003年3月,由于病毒持续复制,抗病毒治疗停止。直到2003年9月才观察到结节病复发(按病例1进行评估)。
例4
一位40岁白人女性于1993年被诊断为肺门双侧淋巴结结节病及典型的支气管肉芽肿。直到1996年,所有的异常都在皮质治疗后恢复。2000年,患者出现眩晕、右锥体综合征和左脊髓丘脑感觉缺陷,与脑干和脊髓损伤一致。脑液免疫球蛋白G指数升高,显带增强;脑和脊髓核磁共振成像显示病变符合既定的MS标准15.未见结节病复发(胸片、胸部ct、镓扫描、肺功能、唾液腺活检、SACE正常),故排除神经结节病。干扰素-β1 (Rebif®;瑞士日内瓦雪兰诺)于2001年7月开始生产(44µg,每周3次−1)截至2003年7月,未观察到神经系统恶化或结节病复发。
讨论
在本研究中,作者报告了四例连续接受1型干扰素治疗的结节病患者的第一个系列。目前的研究与结节病发病机制的理解有关,值得讨论这种情况下的Th1/Th2范式以及1型干扰素促进结节病发病的能力Th1相关疾病。值得注意的是,在1型干扰素治疗和随访期间,密切监测未发生结节病发作或复发。此外,由于两名患者从病毒性肝炎中康复,MS患者病情稳定,干扰素的有益作用显而易见。
所提出的意见似乎自相矛盾。事实上,尽管1型和2型干扰素与不同的细胞受体结合,但它们具有相同的信号通路和生物学效应16. 此外,1型干扰素通常被认为可以通过T细胞上调IFN-γ的表达16. 这两种效应可能解释了最近关于SLS-IFN在既往无结节病患者中的报道。在既往患有结节病的患者中,1型干扰素可能通过强化潜在的Th1承诺而加重疾病。然而,到目前为止,1型干扰素对结节病病程的真正影响仍基本未知,主要原因是已发表病例的数量非常罕见17- - - - - -20,而且并非总是有很好的记录。
在本系列研究中,1型干扰素在两种非常不同的环境中启动。其中3例(1、3和4)在开始干扰素治疗6个月后,结节病>缓解。在这些患者中,有几个假设可以解释为什么以前的结节病病史与SLS-IFN的后期发展无关。首先,结节病和SLS-IFN的基因型易感性可能是不同的。其次,促进肉芽肿反应的抗原可能在1型IFN引入时已被清除,这些药物可能不够本身在这些情况下触发SLS。最后,尽管1型干扰素长期以来被认为可促进Th1相关细胞因子,但最近的几项研究表明,其免疫调节作用可能更为复杂,可能特别取决于生理环境16. 例如,在小鼠病毒感染期间,1型干扰素令人惊讶地抑制T细胞的IFN-γ表达21.IFN-α和IFN-β可防止实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎的发展,这是一种已知的th1介导的疾病22在人类t细胞淋巴营养病毒1型相关的脊髓病患者中,IFN-α已被证明可以抑制Th1反应23.
病例2有慢性活动性多内脏结节病,其背景相反,提示相关抗原是持久性的。尽管1型干扰素治疗,但结节病的反常改善可能是由氢氯喹(一种抑制抗原呈递的药物)的联合支持的。然而,氢氯喹通常对严重结节病只有中等效果1. 在长期存在的结节病的发病机制中,细胞因子谱,尤其是Th1和Th2反应的作用尚未得到明确阐述3.在这种慢性形式中,IFN-γ的致病作用可能不那么重要,因此,使用1型IFN的危害性较小。
结论
即使患者人数较少,本系列研究也表明,如果有严重共病的必要,1型干扰素治疗可在选择的有结节病病史的患者中安全使用,并进行适当的监测。一个列出所有需要干扰素治疗的结节病患者的观察站可能提供更多的信息准确掌握此类药物的安全性数据,尤其是在疾病的活跃形式中。
- 收到2003年12月22日。
- 接受2004年10月5日。
- ©ERS期刊有限公司