文摘
慢性间质性肺疾病的儿童代表一个异质群体两已知和未知的疾病原因共同组织学特性。尽管这些疾病的许多努力继续目前的临床管理困境,主要因为他们的罕见的频率大大限制的可能性收集足够的病例的临床和研究。
通过一个特遣部队由《欧洲呼吸协会,由基本呼吸内科医生和科学家来自欧洲,185188bet官网地址例间质性肺疾病免疫活性的孩子们收集和回顾。目前的报告提供了重要的临床相关信息对当前方法儿童慢性间质性肺疾病的诊断和管理。此外,建议管理儿科间质性肺疾病,以及新的见解间质性肺疾病病理生理学在儿童时期进行了讨论。
慢性间质性肺病(ILD)代表一个异构群疾病的已知和未知原因共同组织学特性。到目前为止,这些疾病已被调查儿童不良;事实上大部分的儿科医生用于诊断和治疗策略源于研究提供的信息在成人患者1,2。然而,有越来越多的证据表明,儿童慢性ILD的表达式和结果不同于成人ILD。本研究进行的欧洲呼吸学会(ERS)工作组慢性ILD免疫活性的孩子。188bet官网地址专责小组的目标是:1)提供信息对当前儿童慢性ILD的诊断和管理方法;2)提供建议临床医生的诊断和管理慢性ILD的孩子;3)提供一个更新当前的了解疾病的病理生理学(s)和正在进行的研究方向;和4)开发在儿科临床和科学合作纪律和也与成人研究人员使进展机制的识别婴儿和年龄较大的儿童疾病的发生和发展。
审查当前的儿童慢性ILD的诊断和管理方法
研究人群
工作组包括临床呼吸医师参与儿科和成人ILD,以及基本的科学家和专业知识在细胞和分子生物学,遗传学。每个成员被分配到接触各种儿科肺部门在欧洲国家,并通过调查问卷收集例慢性ILD建立的集团。这个群体,因此,相当代表整个欧洲的实践。数据汇集,然后通过一系列的讨论会议。慢性ILD免疫活性的孩子被定义为呼吸道症状的存在和/或弥漫性浸润在胸片上,异常的肺功能测试与限制性通气缺陷的证据和/或气体交换障碍,和持久性的这些发现> 3个月1- - - - - -5。儿童的医疗记录积极管理慢性ILD欧洲儿科中心从1997年- 2002年。的记录185例诊断为慢性ILD被确定基于上面定义的标准,进行分析。排除标准是肺部疾病与免疫缺陷和/或恶性肿瘤有关。关于病人的所有信息背景包括家族历史,病人表现,诊断评估,最后的诊断、治疗和通过问卷结果都被记录下来。所有结果werethen收集到一个数据库中。为了提供信息在儿童慢性ILD,子群的58个病人年龄< 2岁是个性化的。结果给出了描述性数据,意味着±sd。
病人报告和诊断评估
儿科ILD更频繁地发生在年轻患者(图。1⇓)。总结的病人是表1中列出⇓。慢性ILD的发展流行在年轻男性比年轻女性更高。这是在协议与其他报告2,6。医疗记录审查的家人表示,近10%的兄弟姐妹受到类似疾病的影响。
大多数患者症状为< 1年的时间初步评估。症状前诊断的平均持续时间为6.6±0.5个月。大多数孩子出现咳嗽和tachypnoea(表1⇓)。未能茁壮成长记录几乎三分之二的患者年龄在2岁前诊断。
在所有患者胸片进行,但高分辨率ct (HRCT)扫描数据在185年只有131例(37的58例年龄< 2岁)。异常时的初始评价主要是间质浸润(表2所示⇓)。肺功能的分析数据显示,大的变化各种儿科中心使用的方法。气体交换的结果汇总分析,肺容积和一氧化碳扩散能力(D有限公司)测试,可以包含在目前的审查表2所示⇓。低氧血记录了三分之二的患者的血气分析。
支气管肺泡灌洗(BAL) 119年情况下,执行和数据BAL细胞群在98例(21例年龄< 2岁)。研究的结果发表在表2⇓;一般来说,有证据表明BAL淋巴球增多和嗜中性;然而,在年轻的年龄孩子BAL细胞群以中性粒细胞为主。
主要的微生物测试执行实验室测试,在111例数据。积极的结果中发现了10个样本,检测腺病毒(1例),eb病毒(EBV;4例),流感病毒(1例),细小病毒(1例)、巨细胞病毒(2例)肺炎支原体(1例)。其他实验室测试被执行根据患者病史和临床表现。寻找循环auto-antibodies于99年完成样品在12例阳性结果。高浓度的血管紧张素转换酶(ACE)在10例进行筛查,过敏性肺炎为20个孩子被认为是积极的。
在107例肺活组织检查数据可用。执行诊断程序的分析表明,开放肺活检主要是(62%),其次是transbronchial活检(26%),视频辅助胸腔镜活检(VATB)(7%),并经胸廓的经皮活检(5%)。
诊断
诊断是由177年的185名患者,在58例56组的儿童年龄< 2岁。表3中给出⇓的数量,包括肺活检。一些可以被认为是特定的诊断,符合慢性ILD的标准分类6,7。它们包括肺haemosiderosis肺肺泡蛋白质沉积症、过敏性肺炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症,结节病,肺lymphangioleiomyomatosis ILD淋巴细胞渗透性的障碍和自身免疫性疾病相关。其他诊断报告的各种中心可以集体贴上“特发性间质性肺炎”。它们包括脱皮的间质性肺炎(浸),通常的间质性肺炎(摘要)和淋巴间质性肺炎(LIP)。在67例,报告诊断特发性肺纤维化和间质性肺炎,分别。
治疗和预后
氧疗法是用于记录患者低氧血时的诊断。需要长期补充啊2在48个孩子表示,主要在亚组病人年龄< 2岁。在治疗政权管理诊断的时候,全身皮质类固醇是首选的治疗,出现在不同的剂量和使用变量的持续时间。如表4所示⇓类固醇治疗,口服药物和/或通过注射。其他药物管理在18%的情况下单独或与类固醇羟氯喹。回顾病人的记录显示,类固醇或羟氯喹之间的首选是高度依赖于不同的专业知识中心,似乎并没有受到慢性ILD的类型。在罕见的情况下,其他的治疗方法包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子gm - csf。此外,肺肺泡蛋白质沉积症患者通过重复治疗落下帷幕。
平均随访时间的总人口was2.2±3.1岁,平均治疗时间为1.2±0.9岁。出生死亡率达到(这些时间在子群长分别为3.4±3.5岁,平均治疗时间为2.6±2.8岁)。从信息报道在记录,评估病人可以记录174例,结果表明改善129例(34组的婴儿),稳定在30例(22组的婴儿),4例恶化(一个组的婴儿),和死亡11例(其中一个组的婴儿)。由于病人管理的异质性,这困难出现在回顾性分析与结果的首选诊断和治疗策略。患者死亡的报道诊断肺haemosiderosis(1例),肺蛋白质沉积症(2例),朗格汉斯细胞组织细胞增生症(1例),摘要(1例)、间质性肺炎(3例),和特发性纤维化(3例)。
评论
这是第一个研究收集儿童慢性ILD的人口最多的来自欧洲。这是通过一个强大和有效合作的肺儿科欧洲中心。尽管努力包括尽可能多的情况下,不能视为详尽的招聘,因此没有提供信息的实际发病率和患病率儿科ILD整个欧洲8。然而,报告了185例集成到数据库允许评估和测定儿科ILD的流行的管理方法,并探索是否标准的护理这种疾病在未来可以改进。
分析人口的包含在目前的研究显示,这些患者的管理不是标准化的,似乎非常特别的,从中心距不同,这取决于资源和专长。同时,如上所示,肺功能的分析数据显示显著的变化在整个组织使用的方法。有趣的是注意的无创性诊断测试被认为是足够的慢性ILD的78名儿童。在病人肺活检,技术选择是开放肺活检(OLB),主要集中在年轻的年龄组9。基于病人的历史和演示的结果,非侵入性的测试,和在某些情况下肺活检,诊断177例。从提供的信息中心,可以赋予个性的定义明确的诊断,如浸、摘要和嘴唇。然而,在67例,诊断报告不符合标准的描述性的分类。因此,在这一组的情况下,工作组同意保留的诊断特发性肺纤维化或间质性肺炎,医生提出的按原负责的病人。
主要是糖皮质激素治疗策略。如上所示,类固醇和羟氯喹高度centre-dependent之间的选择5,6,10,11。诊断的多样性和异质性的招募了人口不允许信息绘制的治疗策略将更有利于一个给定的病理情况。目前审查突出的差异在儿童慢性ILD的管理各种儿科中心。许多问题仍未得到解答;具体地说,他们与类型的调查需要做出确切的诊断,必要的技术分析肺活检标本和帮助澄清儿童ILD分类工作,基本评估疾病严重程度和发展的工具,和指导方针来优化和标准化治疗。有趣的是,现在的数据突出显示家族案例以及案例与父母的血缘关系。显然,新方法需要利用遗传易感性的作用和识别特定的病原学的因素,基于当前的成人病例病理生理学知识。
建议在儿童慢性ILD的诊断和治疗
临床评价
提出临床表现往往微妙的和非特异性4,5,12。出现症状是,在大多数情况下,阴险和许多孩子可能有症状多年前ILD的诊断确认。临床表现不同从无症状表现与辐射特性暗示ILD的特点存在呼吸道症状和咳嗽的迹象,呼吸困难,tachypnoea和运动不耐受。这些不同的陈述反映在报告发布的粉丝et al。13系统地评估临床症状和身体连续99年发现ILD的孩子观察从1980 - 1994年在科罗拉多大学吗13。常见症状表现包括咳嗽、呼吸困难、tachypnoea和胸壁收缩运动限制和频繁的呼吸道感染。虽然喘息的历史可能引发了近50%的病人,喘息可以通过体格检查记录在只有20%的情况下。任何正常的孩子出生的历史,呈现的迹象和症状暗示ILD持续> 3个月应该ILD的评估。儿童ILD的系统化方法来诊断是必要的,而且应该从一个准确的病史和体格检查,其次是生理和实验室调查排除非呼吸道疾病与肺癌相关的参与2。
建议临床病史询问首先获得一般信息的亲戚或兄弟姐妹有类似肺条件。细节也应该获得的诱发因素,如饲养历史,任何急性或严重的呼吸道感染、环境暴露于有机和无机粉尘,用肺毒性的药物。历史上也应该注意的存在和出现呼吸道症状,如咳嗽、tachypnoea,呼吸困难,努力不耐受,累在喂养,气喘、呼吸道感染、咯血和未能茁壮成长2。咳嗽了近75%的患者,通常非生产性的,不打扰睡眠。它被描述为一个喉咙发痒或刺痛的感觉。Tachypnoea存在于80%的病人中,通常是最早和最常见的呼吸道症状。它与肋下或肋间被撤销。
频繁的临床发现吸气发出爆裂声,tachypnoea和收缩。在一个正常的孩子诞生的历史,这些都是ILD的强烈暗示。罕见的发现与一个高级阶段的疾病包括手指夜总会和黄萎病在运动或静止。体检时必须寻找相关的存在非呼吸道症状,关节疾病、皮肤皮疹、回归热等典型的胶原疾病和未能茁壮成长。
实验室测试
实验室测试很少ILD的诊断,但可能有益排除其他系统性疾病,如免疫缺陷或胶原血管疾病,可以与间质肺参与有关。实验室测试也用于排除更常见的呼吸道疾病在童年不通常表现为弥漫性肺部疾病,如囊性纤维化、肺结核或gastro-oesophageal回流慢性脂质抱负。而不是执行一个昂贵的不同电池的测试在每个患者未定义的ILD,频谱的调查应遵循历史和临床表现在每一个孩子。
肺部感染,特别是导致非典型肺炎,被认为是在几乎所有与ILD的鉴别诊断。血清学测试不足以证明一个肺部感染,只能被视为暗示。任何病原体的感染应由检测证明BAL流体或肺组织(见下文)。许多传染性生物体一直声称自己是与成人ILD有关,虽然因果关系还没有被证明在大多数情况下14- - - - - -17。孩子很少有数据,考虑到高频病毒性呼吸道感染的年龄组本身,它很难确定一个因果的贡献在这个年龄段。“牙槽炎”,虽然不保密的,被发现在两个婴儿与EBV感染;又没有什么证据,肺部疾病的真正原因18。
空气中的过敏原诱发免疫球蛋白G抗体可以用作过敏性肺炎的间接证据。为例,阳性抗体被发现inup 20%的受试者暴露于鸽子抗原notdeveloping过敏性肺炎19。面板过敏性肺炎的筛查可疑的价值和彻底的历史应该先于具体测试。ILD与肺出血可以是由于系统性疾病,如肺出血肾炎综合症、狼疮erythematosous或韦格纳肉芽肿病。因此,实验室测试在这些患者应该包括基底膜抗体、抗核抗体双链DNA, antineutrophilcytoplasmatic自身抗体。虽然做出现假阳性的结果,这些抗体非常具体的对这三个实体20.- - - - - -24。在儿科病人结节病轻度海拔王牌,以及高钙血和尿钙过多,可以观察到25,26。
胸部成像
平片通常表现在孩子涉嫌ILD起初表示,但提供的信息往往是有限的。此外,有报告病例biopsy-proved ILD正常胸片。肺是很难与磁共振成像图像由于质子含量低,和这种方法尚未证明任何实用程序探索ILD患者。因此,诊断和管理的关键胸部成像工具ILD患者HRCT,可以想象实质结构的次级肺小叶。最近儿科文献证实,HRCT提高渗透性的肺病诊断信心的水平27- - - - - -32。HRCT ILD诊断已被证明是有用的在孩子和病人管理通过帮助选择肺区域检查。HRCT也可能有助于监测疾病活动和/或严重程度。
HRCT ILD诊断技术已被广泛讨论。优化空间分辨率,有一种普遍的协议使用薄片,最小的视野和一把锋利的解决算法。薄切片,1毫米建议准直。的视野应该选择包含病人。一些作者提出一个针对图像重建一个肺减少像素大小。高空间频率算法(骨算法)表示为了提高空间分辨率,提高图像清晰度和图像噪声的可见性。降低图像噪声,一些作者建议100 - 200 120 - 140千伏峰值和mAs技术在儿童。Lucayaet al。33表明,HRCT表现与180年或50 mAs技术产生相似的图像质量。基于可用的各种技术报告现在,人专责小组建议使用120千伏峰值和50 mAs在儿科病人胸部HRCT表现。HRCT与10毫米的间隔,通常是执行和20毫米的间隔可以用于后续。呼气片是有用的文档阻塞性气道疾病。三个额外的呼气片(一个在上面,一个在中间和一个低叶)可能在这样的情况下进行。
在大多数放射部门,HRCT表现没有镇静儿童年龄> 3岁或< 6个月。我们的推荐是避免全身麻醉,用有意识的镇静如果必要,水合氯醛作为最常用的镇静的代理人infantsand儿童计算机断层扫描之前,50 - 75毫克的剂量·公斤−1。镇静应推荐,它需要根据儿科病人的监测和管理指南对诊断和治疗程序的镇静期间及之后,美国儿科学会发布的34。
HRCT发现之前的描述术语表术语Fleischner命名法委员会发表的社会35。在极少数情况下,HRCT发现可能允许一些渗透性的肺部疾病的诊断,如肺肺泡microlithiasis36。在朗格汉斯细胞组织细胞增生症,HRCT检测支气管旁或peribronchiolar肉芽肿,主要表现为micronodules中上肺区中找到。似乎在这个疾病,病变进展从结节、空洞的结节,厚壁囊肿最后薄壁囊肿27。在外在过敏性肺泡炎,HRCT异常取决于疾病的阶段37。在早期阶段,HRCT发现主要是片状毛玻璃的透明,小结节与peribronchiolar或小叶分配,减少衰减。高级形式的疾病,可以观察到纤维化病变,这似乎让肺部基地。在结节病,HRCT显示肉芽肿沿淋巴管分布在bronchovascular鞘和interlobar隔膜和胸膜27。大部分结节直径2 - 10毫米,不规则的利润率和发生在perilymphatic分布,导致一个饰以珠子的bronchovascular包的外观和小叶间隔和fissural结节状态。大实质结节代表合并肉芽肿。毛玻璃混浊似乎是由于存在众多的肉质的肉芽肿低于HRCT的决议。
在其他形式的ILD HRCT发现不太具体,最常见的HRCT特征是广泛的毛玻璃衰减。希利·et al。27报道,毛玻璃衰减主要涉及领域的胸膜下区。Intralobular线条,不规则小叶间隔增厚和蜂窝似乎不太常见的结果,因此,有助于诊断。大型空气胸膜下囊肿在毛玻璃上叶毗邻地区的透明ILD似乎是唯一的童年。这些囊肿解释为paraseptal或不规则的肺气肿。科普利和Padley29日报告6例儿童非特异性间质性肺炎29日。三,HRCT显示主要是上层蜂窝模式与实质变形叠加在广泛的毛玻璃不透明的背景。作为讨论的成年人ILD,毛玻璃混浊没有HRCT纤维化的结果可能是一个活跃的疾病的标志29日,30.,38- - - - - -40。然而,HRCT仍然需要评估作为一个儿科患者的跟踪工具。
BAL研究
最近人工作组BAL的儿童提供建议的迹象,处理和儿科BAL的“正常”的值41。通常情况下,矿山在受影响最严重的地区进行放射检查和/或使用内窥镜(确认)。扩散ILD, BAL主要是执行正确的中部叶,或者,对婴儿来说,下叶。灌输液预热(体温)无菌生理盐水。建议的总体积盐灌输是3×1毫升·公斤−1在10 - 20毫升整除。落下帷幕的返回流体用于微生物和细胞学分析,在一些特定的情况下对其他细胞和非细胞的研究42,43。
在感染的情况下,BAL能够提供标本进行细胞学检查、微生物培养物和分子分析。然而,结果应该被谨慎地解释,主要是因为可能污染肺泡样本的过程。
在病理情况下除了感染,BAL可以有几个迹象。BAL诊断为肺肺泡蛋白质沉积症,它的特点是乳白色的液体,出现丰富的细胞外和intra-macrophage蛋白质的周期性acid-Schiff-positive材料,泡沫肺泡巨噬细胞(AM)的存在,41。其他调查可以提出研究各种表面活性剂的组件、磷脂和载脂蛋白44。拜尔也可以诊断为肺肺泡出血。这个诊断是容易当返回BAL流体血腥或粉色,但其外观可能benormal总值。显微分析可能会被记录的存在价值的红细胞在我或haemosiderin拉登45。朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊断可以执行使用单克隆抗体揭示CD1a阳性细胞的存在(BAL细胞> 5%)46。与肺脂质紊乱参与代表落下帷幕的另一个迹象。这包括先天性脂疾病(脑苷脂沉积病疾病和神经疾病)或慢性类脂性肺炎是由于慢性抱负47,48。然而,在愿望症状的情况下,脂质拉登的存在很可能是敏感但不具体49。
在其他病理情况下,落下帷幕可以有效地服务于todirect进一步调查。积累BAL t淋巴球患病率的CD4 +细胞是结节病的暗示,而CD8 +细胞的患病率是过敏性肺炎的暗示50。同时,增加BAL嗜酸性粒细胞表明肺嗜酸性粒细胞浸润与综合症51。最后,BAL可能有助于鉴别肺参与非基本的儿童肺部的疾病,例如胶原血管疾病、炎症性肠病、或肝脏疾病。
肺功能测试
尽管肺功能测试不提供特定的信息,它代表了一个有用的工具为诊断和管理ILD结合其他研究52,53。一般,在ILD,肺功能异常反映了限制性通气缺陷减少肺合规和肺容积减少52- - - - - -56。肺活量(VC)不定地减少;减少肺活量(TLC),一般来说,相对低于VC。功能余气量(FRC)也减少了但相对低于VC和TLC和残余容积(RV),一般来说,保存;因此,FRC / TLC和RV / TLC的比率往往增加。气道介入只发生在少数病人52。
大多数患者表现出低氧血所定义的降低动脉氧饱和度(休息年代啊,一个2)或减少动脉氧张力和增加休息alveolar-arterial氧张力梯度(一个一个,2下室内空气52。高碳酸血只发生在疾病后期课程。D有限公司或转移因子通常是显著减少,可能是之前任何其他放射性或生理异常发现。然而,D有限公司纠正许多儿童的肺活量也可能是正常的。在运动上面描述的障碍变得更加明显。因此,气体交换在运动中可能更一致和疾病的早期敏感指标。到目前为止,这还没有被很好地研究儿童;然而,儿童肺功能的变化与ILD已报告在成人所观察到的类似。与ILD成年人,测量VC与大多数静态肺容积和强烈相关D有限公司。最近,它建议标准的肺功能测试,如VC和TLC,比其他广泛的测试也会产生更多的有用的信息57,58。
儿童的肺功能测试可以执行与ILD取决于患者的年龄。0 - 2岁年龄组,至少脉搏血氧仪,血气分析(动脉或arterialised血液)测量氧气分压、二氧化碳分压,一个一个,2(只有在动脉血液)应该表现在室内空气。可以由身体体积描记法或FRC气体稀释技术。2 - 6岁年龄组,脉搏血氧仪,血气分析应该在室内空气在休息的时候。此外,年代啊,一个2和/或血液气体也可能在运动决定的。一些合作的孩子可能进行肺量测定法。儿童年龄≥6年,肺量测定法与volume-time登记和煤层瓦斯曲线参数可以执行。应该由身体体积描记法或肺容积气体稀释技术。类似于年轻人群,脉搏血氧仪,血气分析应该在房间空气在休息和运动(如。自行车测力计,跑步机,等)。只要有可能,评估D有限公司应该执行;测量肺合规是可选的。在所有患者中,肺功能测试的诊断检查的一部分,以及后续的评估对治疗的反应。
组织活检
组织学评价肺组织通常代表一系列诊断方法的最后一步。随着识别不同模式的ILD及其临床意义,组织学调查已变得越来越重要。
活检是可取的只要有临床的不确定性,这常常涉及到非典型临床表现。在实践中,只有少数孩子疑似ILD需要活检,那些通常在特发性疾病或ILD独有的初级阶段(见下文)。然而,诊断可以活检证实的其他器官更容易(如。皮肤活检在结节病)。ILD通常是不完整的,因此,必须代表区域采样。HRCT扫描在这方面提供了一个可靠的指导,指导外科医生的地区活动性疾病,避免那些烧毁的。建议采取多个切片在成人中,虽然不确定如何实践这是儿童59。
不同的方法已经被用于获取肺组织在成人和儿童。单个方法的主要区别主要在于平衡侵袭性对潜在的获得足够的和充分的组织诊断。选择的技术是OLB和VATB。其他方法,transbronchial肺活检针经皮肺活检,他们的角色在适当的儿科患者的诊断和分类ILD,尚未建立60- - - - - -62年。OLB通常提供足够的组织。在成人中,OLB风险较低的发病率(< 3%)和死亡率(< 1%),提供了一个具体诊断高比例的病人63年。儿童OLB还可以提供一个特定的组织学诊断很大比例的患者(93%)和帮助启动或变更管理(56%)、与活检过程直接相关的一些并发症(11%)9。ILD的孩子在另一项研究中,一个特定的诊断是由OLB在53%,但有一个低诊断年龄< 2岁儿童59。过程的风险不在于手术本身,但主要是在病人的潜在的总体条件风险/收益比率应该充分考虑和讨论孩子的家长或监护人64年。
作为替代OLB,现在中心使用VATB。它已经表明,程序本身可以安全地执行,即使在年幼的孩子65年,66年。连续36例小儿肺部疾病(ILD在27日的情况下,推定转移病变5例,和空洞的病变4例),组织学诊断是在97%,治疗直接影响在83%,没有术后并发症。在一项研究中比较VATB的价值和OLB与弥漫性浸润30免疫活性的孩子,一个特定的诊断使用OLB使用VATB达到60%和53%,并发症是可比的59。
组织应将新鲜的微生物和组织病理学调查。大多数组织都需要在福尔马林固定的组织学和免疫组织化学分析;也建议标本部分被冻结,另一个保存为电子显微镜。如果可能的话,一些材料应该存储为研究目的,以适当的事先知情同意和伦理家长或监护人的批准。
组织病理学方法
与成年人相比,ILD了解甚少,儿童的特征。没有儿科ILD的分类是完全满意的,尽管球迷et al。18提供了一个有用的诊断分组:1)ILD已知的病因学;2)ILD原因不明;和3)ILD独有的初级阶段。一般来说,ILDs已知的病因学,即愿望、感染、支气管肺的发育不良,过敏性肺炎和脂质存储疾病,没有活检诊断。大多数活检来自组2和3和几个分类组织学检查为间质性肺炎的模式。第二组还包括结节病等疾病。在成人中,达成共识为间质性肺炎分类系统最近被提出67年,68年和修改这个系统似乎最合适的方法分类这样的儿童疾病,尽管障碍的范围和频率,占这些模式不同(图2所示⇓)。
间质性肺疾病的原因不明
不明原因引起的fibrosing牙槽炎,间质性肺炎和非特异性间质性肺炎
几组描述一系列儿童不明原因引起的fibrosing牙槽炎(CFA),但大多数不将他们划分为间质性肺炎的最近组织病理学描述模式。几乎所有系列先于承认非特异性间质性肺炎(NSIP)。当严格的组织病理学应用标准,摘要是非常罕见的儿童。今天,大多数儿童CFA的报告病例可能是机密7,69年。这或许可以解释为什么被称为“儿童CFA”更好的预后比CFA的成年人。大多数这种情况下更适当归类为NSIP,尽管这种模式目前缺乏儿童的特征。
脱皮的间质性肺炎
在成人中,泡是一种相对少见的ILD。重叠组织学与呼吸道bronchiolitis-associated间质性肺病(RB-ILD),和吸烟是目前被认为是主要的原因70年。RB-ILD似乎局限于成年人,但是在儿童中描述得很详细。组织学特性(温和的积累是伴随着慢性间质性肺炎和在最轻微的间质纤维化),类似于成人,但结果是更糟糕的儿童,尤其是在婴儿期和那些有家族性疾病71年,72年。因此,病因可能是不同的儿童和最有可能的多因素疾病。一些孩子与DIP-like模式已被证明有表面活性剂B缺乏。别人有脂质存储疾病,有人建议,迄今为止未被发现的缺陷在代谢可能负责其他情况下73年。
淋巴细胞性间质性肺炎
唇的特点是明显的扩散渗透成熟淋巴细胞,浆细胞和组织细胞在肺间质,尤其是肺泡壁。组织学检查它与滤泡性细支气管炎,这两个模式的疾病包括一系列的反应肺淋巴增生。唇几乎总是与结缔组织疾病或免疫缺陷状态,先天和后天。这是一个描述儿科艾滋病的并发症,发生在> 30%的儿童位围产期受到艾滋病毒的影响。家庭情况也进行了描述74年。
组织肺炎
组织肺炎(OP)的特点是intra-alveolar味蕾的肺间质肉芽组织,虽然很大程度上,它可以模仿他在临床及影像上ILD。儿童的罕见病例。histopathologist需要排除潜在的过程由OP蒙面,朗格汉斯细胞肉芽肿等,提醒临床医生宽相关鉴别诊断疾病的这种模式,在不明原因引起的OP的发布的一份报告。
弥漫性肺泡损伤
弥漫性肺泡损伤(爸爸)组织病理学的模式出现在成人和小儿呼吸窘迫综合症,但很少婴儿需要活检。偶尔例急性呼吸衰竭开发在先前健康的大孩子,爸爸在活组织检查,如果没有根本原因可以beidentified,临床病理诊断为急性间质性肺炎是适当的75年。
间质性肺疾病的初级阶段
这个类别包括细胞intersititial婴儿肺炎、慢性肺炎的阶段,家族性下降,IPF的阶段,小儿肺haemosiderosis表面活性剂缺蛋白B (SP)和持续tachypnoea的初级阶段。细胞intersititial肺炎的婴儿出现组织学上类似于非特异性间质性肺炎的成年人76年。慢性肺炎的初级阶段具有明显的组织学模式显示出绚丽的2型细胞增生和弥漫性扩张的间质成纤维细胞的组织相对小炎症74年,75年,77年。非细胞intra-alveolar材料类似,在肺泡蛋白质沉积症是一个频繁的发现。病因不明。持久tachypnoea婴儿期是最近描述轻度ILD的不确定的病因学。组织学异常是最小的,尽管神经内分泌细胞增生已经报道,这些发现在正确的临床背景下应该促使我们考虑此诊断78年。SP - C基因突变也与家族性肺纤维化的发展有关,与摘要模式、倾斜和细胞NSIP被描述79年。在新生儿肺间质糖原病最近也被描述。它被认为代表一个成熟缺陷的间隙cellsthatleads细胞质内糖原累积。大多数情况下有良好的预后80年。它与组织的关系模式,比如细胞间质性肺炎,仍不确定。
系统性疾病肺参与
这一组包括结缔组织疾病,恶性肿瘤呈现ILD和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。后两个一般诊断特点临床和组织病理学特征,同时患者肺参与由结缔组织疾病一般儿童呈现NSIP或者嘴唇,或更少通常摘要,OP和爸爸。应该注意的是,肺疾病可能会先于结缔组织疾病的系统性表现。
很明显,对于任何给定的情况下多学科会议之间的临床医生、histopathologists和放射科医生应该进行讨论并把案件的各个方面结合成一个最终的诊断治疗工作计划是专为个别病人。
治疗策略
治疗儿童ILD的情况很复杂,因为大的鉴别诊断的基础条件,可以产生这种病理。此外,ILD罕见的儿童,这使得对照试验的组织和分析具体的治疗非常困难。因此,大多数当前的政权都基于经验在少数情况下在个人中心。疾病的自然历史是非常变量和某些情况下烧坏自发即使没有治疗,而其他进步不断向一个致命的结果尽管治疗方法68年,81年。
多的孩子不需要治疗和恢复自然。然而,大多数需要O2基于昼夜时间的治疗年代啊,一个2水平,和特定的药物。口服强的松(1 - 2毫克公斤−1·天−1)或脉冲静脉注射甲基强的松龙、单独或结合羟氯喹,是最常用的药物治疗2,4。儿童重大疾病最佳治疗脉冲甲基强的松龙至少在最初阶段11。这isusuallygiven 10 - 30毫克的剂量·公斤−1·天−1连续3天在每月的间隔。最小数量ofcycles建议是三个,但治疗可能需要becontinued≥6个月根据响应。当疾病控制,可以减少剂量的甲基强的松龙或之间的时间周期可以飘飘然的。这种疾病可能会控制口服强的松最好作为一个政权交替的一天。在少数情况下使用口服强的松与静脉注射甲基强的松龙,但这同时从一开始就应该只berequired在那些非常严重的疾病。甲基强的松龙有时即使其他类固醇失败11,82年。
情况下,这种疾病是轻微的,活检显示主要纤维化的变化可以用羟氯喹(6 - 10毫克公斤−1·天−1仅在两个分裂的剂量)。个案报告已经描述了一个对氯喹即使在类固醇的存在阻力83年,84年。目前,羟氯喹是首选剂毒性比氯喹。决定使用哪一个代理是基于肺活检结果。如果有大量脱屑和炎症则最好使用类固醇。胶原蛋白是存在于大量增加代表pre-fibrotic变化,然后独自羟氯喹建议。那些有严重变化将需要代理。然而,在所有情况下,治疗的目的是滴定药物,特别是类固醇,最低的剂量与临床症状稳定和避免突破。
其他治疗方法包括免疫抑制剂,如硫唑嘌呤(2 - 3毫克公斤−1·天−1),cyclosphosphamide(1 - 1.5毫克公斤−1·天−1)、环孢菌素(6毫克公斤−1·天−1)或甲氨蝶呤(2.5 - -7.5毫克公斤−1·周−1)。肺或心肺移植是一个可行的选择甚至在年龄< 10年。有些情况下可能需要特殊的治疗策略。在肺肺泡蛋白质沉积症、全肺灌洗可有效去除材料从肺泡空间41。gm - csf治疗也被使用85年,86年。
重要的是要强调,在所有情况下,维护足够的能量摄入的营养是非常重要的管理与ILD的儿童。建议每年接种流感疫苗以及其他常规免疫工作对主要呼吸道病原体。
有利的对治疗的反应可以判断类似成人疾病的引用81年。这个病人应该定期评估如果重病的3 - 6个月或更频繁。改进是评判减少呼吸困难、咳嗽、增加年代啊,一个2在剩下的2 - 4 %,肺功能测试的变化。改进在胸部HRCT扫描也可以看到,但这些往往发生在更长期内2 - 4年的时间。研究表明儿童没有组织学结果和结果之间的相关性52,68年。一些孩子相对严重纤维化活检取得良好进展,而另一些有轻微脱皮有一个糟糕的结果。这可能是由于变量严重性疾病的不同地区的肺癌,尤其是相对于特定区域检查,尽管超声波或HRCT指导。总的来说,有利的回应皮质类固醇疗法可以预期在40 - 65%的特发性间质性肺炎病例68年。婴儿的结果是更多的变量。虽然在这个年龄段患者可以有一个显著的死亡率11,人都有一个相对好的结果85年。其他疗法可能被认为是在未来的大环内酯物包括使用抗生素或非常小的粒子chlorofluorocarbon-free吸入类固醇抗炎剂。
儿童的新见解ILD病理生理学
有越来越多的证据表明,儿童ILD的表达式和结果不同于成人ILD,儿童期疾病有更有利的反应免疫抑制疗法。这表明致病机制可能年龄特异性,和额外的事件相关的肺生长和成熟可能疾病进展中发挥重要作用。此外,儿童ILD的发病机理,也许在更大程度上比成人疾病,可能是重要的遗传影响。识别的基因参与童年ILD无疑将增进双方了解生物学的这些条件,也为儿童和成人疾病提供新的治疗靶点,奖励显然值得追求的。
遗传因素在儿童ILD
遗传变异可能调节易感性,发展儿童ILD和治疗反应。家族史的儿童发病率相对较高的情况下,建议主要遗传因素,至少在某些个体。然而,在大多数情况下,基因-环境的相互作用涉及多个基因位点将决定疾病的发展和结果。证据在ILD的发展包括遗传因素的影响显著变化应对有害的代理在人类和动物模型尽管类似的暴露水平,和家族的存在形式87年- - - - - -90年。许多研究在成人和儿童IPF病例报告病例的家族聚类包括双胞胎从小就和家人分离91年,92年。这种情况下组织学与分家所用的形式出现,表明共享致病通路。少见的家族形式记录在文献中,包括Hermansky-Pudlak综合征(HPS)和家族hypercalcaemic hypocalcuria (FHH),93年,94年。他们与其他形式的童年ILD尚不清楚,但这是可能的,这些症状与其他形式的ILD分享共同的遗传影响。连杆与SP - C基因的突变患儿家族ILD最近报道,但需要进一步的验证95年,96年。
基因研究设计中,必须考虑适当的遗传方法,研究人口的收购适当大小的统计力量,民族多样性的影响在等位基因频率,需要详细的表型数据(临床、生化或疾病或生物活性组织病理学指标),并使用适当的人群比较。两个主要的方法论的方法是使用。全基因组方法需要相关个体的表型可以准确地建立,和HPS和FHH相关基因发现了这样一个方法97年,98年。另一个主要的方法是“候选基因”的方法,与已知或小说在基因多态性的研究声称在疾病发病机制中发挥作用,并适用于个人无关。与IPF的成年人,许多候选基因研究了包括基因编码白介素1 (IL)的家庭,王牌,肿瘤坏死因子-α,IL - 6和人类白细胞抗原(HLA)系统。最强的相关性已被布里格斯et al。99年HLA DR3 / DRw52a和易感性之间的系统性硬化症患者肺纤维化发展。儿童,到目前为止,只有SP多态性收到关注的背景下,呼吸窘迫综合征,但值得提到作为ILD的强有力的候选人。卡拉的初步观察et al。One hundred.建议一个可能与1 a0 SP-A等位基因和SP-B变体。Haatajaet al。101年没有显示出与SP-B多态性。然而,许多SP等位基因的连锁不平衡,因此应该一起学习,而不是孤立的。这些研究也强调重要的种族等位基因频率的差异102年。
儿童ILD发病机理的概念和含义治疗策略
广泛持有的一种观点是,所有肺纤维化疾病的共同发病的特点,不管引发剂。主要基于成人研究数据,一个假设的持续的间质炎症导致,调制发展,纤维化已经出现。为了应对损伤,炎症反应或牙槽炎被调用时,这档节目的特点就是招聘的炎症和免疫调节细胞间质,肺泡壁和perialveolar组织。这个炎症浸润,单独或与不同程度的纤维化,会导致肺泡壁变厚,儿科ILD的组织学指标。持久性的反应最终将导致广泛的晚期纤维化肺泡气体交换功能的损失。
然而,最近的调查提供了数据支持视图,炎症不突出103年- - - - - -105年。因此,纤维发生的最新修订的假说提出慢性ILD代表一个模型异常伤口愈合,造成多个微观网站正在进行的肺泡上皮细胞损伤和激活,与纤维发生的介质的释放。这些导致的外观fibroblast-myofibroblast疫源地内肺间质肺组织活检(可识别的);可能反映出当地网站的损伤和修复的特点是异常fibroblast-myofibroblast迁移和增殖,myofibroblast凋亡减少,和增强的释放,和反应,纤维发生的增长因素。这些焦点似乎预测结果的程度/ ILD的生存106年。受伤后,快速re-epithelialisation屏障完整性的恢复至关重要,需要上皮细胞迁移、增殖和分化类型II型肺泡上皮细胞。ILD的过度流失的肺泡上皮细胞凋亡可能严重妥协的能力II型肺泡上皮细胞携带出来。同时,增生的成纤维细胞新兴正常修复过程中能够自我调节的生产矩阵合成和降解组件和有丝分裂原,通过mediator-driven自分泌机制。这可能是管制建立肝纤维化的细胞的数量增加显示改变profibrotic myofibroblast-like表现型。肺泡上皮增殖依赖于可用性的一些生长因子包括胰岛素样生长因子、角质细胞生长因子、肝细胞生长因子和血小板源生长因子107年,108年。在童年和肺生长和发育的环境中,强烈建议程序生产的一些thesemitogenic因素可能促进re-epithelialisation的过程,而且,因此,可能有助于抵消介质的分泌改变参与成纤维细胞的迁移和增殖,分化成myofibroblasts。显然,这一假设需要进一步调查。
出现了一些新的治疗方法考虑由于增加ILD发病机理的知识1,2,103年。其中几件物品已经显示承诺与成人IPF患者在临床试验阶段。鼓励与interferon-γ取得了初步结果109年。有益antifibrotic效应也出现在其他分子,如pirfenidone110年。应用之一的方法来理解儿童ILD发病机制的分子基础应该帮助确定疾病的重要临床指标,疾病的途径调控,小说潜在的治疗目标。
结论
人口众多的儿童(185例)与慢性间质性肺疾病的诊断通过欧洲呼吸学会工作组收集慢性间质性肺疾病的免疫活性的孩子提供了重要的临床相关信息对当前方法慢性儿科间质性肺疾病的诊断和管理。188bet官网地址主要结论是,主要的变化之间存在各种中心关于疾病分类和评估,这需要标准化。在这个视图中,儿科医生和成人的多学科小组专家,以及基本的科学家包括在工作组中,导致建立多中心合作。这是必不可少的步骤定义可靠和均匀的表型特征的病人,起草建议练习临床医师的日常保健与间质性肺疾病的儿童,并提供新的视角间质性肺疾病的病理生理学的儿童通过精心挑选的研究项目。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/24/4/686/F1.medium.gif)
患者的年龄分布(年)间质性肺疾病包括在欧洲呼吸学会工作组的研究。188bet官网地址
组织病理学分类ILD的孩子。DLPD:弥漫性肺实质疾病在儿童;NSIP:非特异性间质性肺炎;下降:脱皮的间质性肺炎;嘴唇:淋巴细胞性间质性肺炎;摘要:通常的间质性肺炎;爸爸:弥漫性肺泡损害;CP:慢性肺炎;航:肺泡间质性肺炎;OP:组织肺炎; COP: cryptogenic organising pneumonia, CFA: cryptogenic fibrosing alveolitis; IPF: idiopathic pulmonary fibrosis; LAM: lymphangioleiomyomatosis; LCG: langerhans cell granulomatosis; IEM: inborn errors of metabolism; IDS: immunodeficiency syndrome; HPS: hermansky-Pudlak syndrome.
脚注
- 收到了2003年8月5日。
- 接受2004年6月7日。
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