在过去的20年里 近年来,对哮喘发病机制的广泛研究使人们对该疾病有了更好的理解,并对其治疗方法有了更深入的认识。对照研究表明,大多数哮喘患者可以通过中等剂量的药物控制哮喘并过上正常的生活1,2,但调查显示,相当数量的患者仍然面临症状和限制,可能是由于管理不当三. 这是医学界和卫生当局都关注的问题,因为大多数患者都可以而且应该实现哮喘的控制。尽管如此,仍有一些哮喘患者存在持续症状和频繁恶化,尽管有专家护理和持续、强化、高剂量治疗4–6.这些严重且难以治疗的哮喘患者的健康状况受损,占疾病成本的一半,可能是其所有死亡率7.涉及这种情况的危险因素和机制尚不清楚,临床表现也不均匀。最近的一系列研究表明,严重和不受控制的哮喘可能与精神病理、不坚持治疗、社会经济状况差、持续暴露于诱发因素、严重上呼吸道疾病、胃食管反流和病毒或衣原体肺炎感染4–6,8–10. 可以观察到几种模式,包括突发致命性和接近致命性、脆性、阿司匹林诱导、激素依赖性/激素抵抗、严重职业性和月经前哮喘。这些临床症状和特征可能归因于三种潜在机制:1)气道炎症;2) 支气管高反应性(BHR),可能与炎症和/或支气管平滑肌高反应性有关,也可能与炎症和/或支气管平滑肌高反应性无关11;和3)固定气道阻塞。
在这个问题中欧洲呼吸杂志, Bumbaceaet al。12介绍他们在一项研究中发现的与严重哮喘固定气道阻塞相关的临床特征和危险因素。他们比较了皇家布朗普顿医院研究的难治性哮喘患者队列中两个肺活量不同的亚组10:近正常肺功能附近(一秒钟强制呼气量(FEV1)>80%)和1例严重梗阻(FEV1< 50%)。他们评估了哮喘持续时间、肺功能、特应性状态、吸烟史、外周血嗜酸性粒细胞增多症、呼出空气中的一氧化氮测量、生活质量评分和高分辨率计算机断层扫描(HRCT),发现固定气流阻塞患者的疾病持续时间更长,更大的炎症和更多HRCT异常的证据。HRCT评估的嗜酸性粒细胞增多和支气管增厚是与严重哮喘中不可逆梗阻性缺陷显著独立相关的唯一参数。FEV患者150%至80%的预测值未包括在内,因此,从曲线末端得出梗阻严重程度与各种标志物之间的关联。
与慢性阻塞性肺疾病(COPD)不同,哮喘通常不是一种与FEV快速下降相关的疾病1.然而,16-23%的哮喘患者确实表现出快速的下降和进展到临床上重要的肺功能损害13–14.与肺功能快速下降相关的因素和机制尚不清楚。下面几段将讨论目前关于这种机制的一些假设。
支气管组织中的嗜酸性粒细胞增多是哮喘的特征,外周血嗜酸性粒细胞增多也很常见。嗜酸性粒细胞释放强有力的介质,可能导致支气管上皮破坏,并触发修复和重塑变化,以及,在活的有机体内,嗜酸性粒细胞的减少与指示重塑的标志物的减少有关15. 从这个意义上讲,我们可以期望发现持续的、治疗耐药的嗜酸性粒细胞增多症与显著的重塑和纤维化改变之间的关联,这可能导致肺功能降低。然而,临床上,嗜酸性粒细胞增多不一定与更严重的疾病相关:使用抗白细胞介素-5治疗的研究显示支气管组织嗜酸性粒细胞中度减少15,并且血液和痰嗜酸性粒细胞数大幅度减少16然而,这一效应并没有导致疾病严重程度标志物的降低,如BHR或晚期反应的程度16. 此外,更多哮喘临床缓解患者表现为支气管嗜酸性粒细胞增多,但没有疾病的临床证据17. 此外,嗜酸性粒细胞增多在严重哮喘中并不普遍存在:在最近一项检查支气管活检和肺功能测试的研究中,描述了两组不同的严重哮喘,一组表现为嗜酸性粒细胞增多,另一组缺乏嗜酸性粒细胞18. 伴有支气管嗜酸性粒细胞增多的重症哮喘患者炎症反应明显增多,基底膜增厚,但FEV较好1价值比没有嗜酸性粒细胞的患者。最后,许多患者具有连续症状,遭受加剧,并且有支气管炎的证据而没有对肺功能有任何显着影响4,13–14. 在Bumbacea目前的研究中et al。12,作者报道了嗜酸性粒细胞增多、炎症和肺功能受损之间的间接联系。然而,考虑到所有的证据,似乎尽管嗜酸性炎症可能与肺功能下降有关,但嗜酸性重塑假说并不是唯一的解释。
大量研究表明,严重哮喘与扩散能力降低有关4HRCT改变与肺气肿相符19,提示这些患者可能遭受实质破坏,失去了支气管周围支持,从而影响肺功能。这一理论与严重哮喘以中性粒细胞性炎症为特征这一事实紧密相关4,18中性粒细胞与肺实质的破坏有关。据报道,弹性蛋白酶水平在哮喘患者中也较高20.然而,在Ulrik和Backer长达10年的研究中,两者都没有出现14目前的研究也没有发现肺气肿的证据。严重哮喘的中性粒细胞的存在是有趣的。嗜中性粒细胞最初在过敏原挑衅后在哮喘的支气管组织中募集,然后是嗜酸性粒细胞。在哮喘死亡中据报道,在突然哮喘发作的2小时内发生了显着的支气管中性粒细胞21.相反,当攻击持续时间较长后死亡时,中性粒细胞数量减少,嗜酸性粒细胞增加,提示时间反应。在严重的持续性哮喘中,中性粒细胞增多可能是由于支气管的持续抗原性刺激而导致血液中细胞的持续流入。相反,它可能受到高水平类固醇治疗的影响。
上皮细胞可能发挥重要作用,上皮间充质营养单元的激活是一个非常有趣的概念,可以解释哮喘的许多反应和重塑变化22.目前,上皮-间充质相互作用在严重哮喘和不可逆梗阻发展中的作用还需要更多的研究。
鉴于严重哮喘的临床表现广泛,可能有许多不同的机制导致不同的临床、放射学、病理和生理变化。在免疫反应的不同阶段也可能存在原发性缺陷或保护机制,在哮喘的发病过程中,一些患者“过度”识别各种抗原刺激并产生强烈的炎症或支气管收缩反应,这些反应要么持续存在,要么迅速关闭;其他人则表现出过度的修复反应,即使在没有持续炎症的情况下,也会导致明显的重塑和纤维化;有些可能具有过度的凋亡机制,导致结构细胞破坏和肺气肿23.
共病因素可能影响下降的速度。吸烟与肺功能下降有关,是慢性阻塞性肺病的一个强烈危险因素。然而,固定性梗阻性哮喘不一定与吸烟有关。在本期杂志的研究中,尽管固定阻塞组的吸烟者比例略高,但这没有达到统计学意义12.在一项26年的哮喘随访研究中,吸烟与转移系数降低有关,但与不可逆梗阻无关13.似乎尽管固定性阻塞性严重哮喘和慢性阻塞性肺病有一些共同特征,但它们是不同的实体。支气管病理在嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、CD4/CD8比值和基底膜增厚方面有所不同。临床特征在弥散能力、HRCT肺气肿评分和对支气管扩张剂和类固醇的可逆性方面有所不同24.
在Bumbacea目前的研究中et al。12在两个严重哮喘组中,特应性反应的发生率都很高,这很有趣。过敏是哮喘的危险因素,持续接触过敏原可能导致严重疾病。相反,有研究表明,成人发作的非过敏性哮喘进展更迅速,严重重塑19并且Enfumosa的研究结果表明,严重的哮喘与Athma的患病率较低,哮喘的家族史如轻微的疾病4.然而,这些不是流行病学研究,因此不能得出关于特应性流行的安全结论。
本研究有一个显著的特点et al。12是极高剂量的吸入类固醇(ICS)。ICS的平均剂量为3400µg, 25%的患者使用> 3800µg。毫无疑问,吸入类固醇是最有效的抗炎药物,在严重的哮喘中,高剂量的吸入类固醇确实是推荐的。然而,在迄今为止发表的大多数研究中,通常使用的平均剂量小于2000µg。正如最近的一篇综述所总结的那样25许多研究表明,ICS Plateaus的剂量响应曲线。响应在呼气流动方面变化并且可能更平坦,而令人衰减曲线被发现用于诸如症状控制或使用β-激动剂的标记。然而,大多数公开剂量 - 反应研究使用低剂量,很少检查1,500-2,000μg的剂量。每天使用3,500μg的IC可能有一个好处,但这并没有真正测试过。随着IC的系统效应的剂量反应不会随着剂量的增加而更明显,副作用更加明显,所需的使用需要合理化,特别是高于2,000μg,需要确定是否有一个受益他们的使用。最近在安慰剂控制的双盲研究中突出了测试临床实践中被认为是真实和完善的临床实践的重要性,这些双盲研究测试了将吸入类固醇剂量加热的效果,以加剧预防26.这是常见的做法,我们大多数人敦促我们的患者在病情恶化迹象时加倍ICS剂量。的《柳叶刀》然而,这项研究表明,在急性加重的最初迹象时增加较高剂量的ICS在预防急性加重方面与安慰剂并无区别26.
严重哮喘和固定性梗阻的问题仍然悬而未决。Bumbacea的研究et al。12使用过明确定义的患者组,并检查了与不可逆障碍相关的各种因素。结果支持炎症,重塑和不可逆阻塞之间的联系。他们本可以在群组中检查跨越严重程度的相关性,但它们的方法给出了更清晰的第一印象。然而,该研究具有横截面研究的局限性。为了解开机制,预测疾病结果和设计更好的治疗策略,需要大,前瞻性的长期研究,具有良好的表征患者和对照组,包括临床,病理,生理和遗传测量。同时,理想地应在哮喘中心进行严重耐火性哮喘的评估和管理,在评估和治疗这些患者方面具有广泛的专业知识。大多数患者将受益于系统评估,治疗加重因子和对其个人要求的细致剪裁。然而,所有策略所需的效果需要不断测试,并且长期结果仍然不确定,特别是关于气道重塑和肺功能下降。
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