毫无疑问,吸烟是慢性阻塞性肺病(COPD)发展的主要触发因素。然而,香烟产生这种疾病的机制一直难以捉摸。对新想法的考虑可能会带来新的见解。Di Stefano的论文等等。1在这个问题中欧洲呼吸杂志让我重新审视之前的假设2-4.自Di Stefano以来,T‐细胞和自身免疫可能是导致COPD机制的关键等等。1提供另一个有利于这一范式的证据。
让我们睁大眼睛看看自身免疫假说。概念随着新证据的出现而发展。20年甚至10年前,谁会相信消化性溃疡是一种传染性疾病,现在用抗生素治疗;谁会相信动脉硬化是一种自身免疫性疾病,是由动脉粥样硬化形成过程中产生的表位(如氧化低密度脂蛋白)引发的5.那6.?因此,为什么不考虑普及的自身免疫疾病触发吸烟?但我们为什么要考虑这样场景?我会解释一下,在这样做,Di Stefano如何等等。1论文就符合这种模式。
多年来,慢性阻塞性肺病的炎症反应主要集中在中性粒细胞及其弹性蛋白酶、巨噬细胞及其金属蛋白酶:蛋白酶-抗蛋白酶范式;这是一个重要的机制,但可能只是COPD复杂发病机制中的一个步骤。然后,芬克尔斯坦等等。7.在吸烟者的肺中引入T‐细胞作为一个重要的炎症成分,扩大了包括T‐细胞在内的COPD炎症反应的研究领域。多年来,人们认为,由于嗜中性粒细胞和巨噬细胞在吸烟者中增加,他们参与了疾病的发病机制。T‐细胞在吸烟者的肺中也增加了,因此有必要确定这种增加的原因和后果。
首先,让我们记住naïve,未受刺激的T细胞不能进入肺或任何器官,因为它们的归巢受体使它们运输到淋巴组织8..因此,在具有COPD的吸烟者的肺中发现的细胞必须追加并刺激以便到达那里。他们怎么能受到刺激?
由于嗜中性粒细胞和巨噬细胞在Bronchoalveolar灌洗(BAL)的吸烟者中,炎症的概念基本上发展了9.那10..现在认识到,由中性粒细胞和巨噬细胞组成的炎症反应代表先天免疫反应,涉及B-和T细胞的适应性免疫应答与先天免疫密切相关。因此,吸烟者(中性粒细胞和巨噬细胞中的传统炎症应被解释为对香烟的先天免疫应答,这可能导致与T细胞的适应性反应。
免疫系统(炎症)的功能可能是为了抵御传染性微生物;然而,即使是非传染性的外来物质也能引起免疫反应。这是因为最初设计用来识别入侵病原体的Toll受体,也识别来自受伤组织(坏死和凋亡细胞、蛋白质和多肽)的“危险信号”,而不管触发因素是什么:Matzinger的“危险假说”11..因此,更具包容性的免疫定义是对外来物质的反应,包括微生物,以及大分子,如蛋白质和多糖和其他药剂,如。吸烟,无论这种反应的生理或病理后果12..遗憾的是,通常保护个体免受感染和消除外来物质的机制本身都能够在某些情况下引起组织损伤和疾病,如。风湿性关节炎或慢性阻塞性肺病。
目前的证据表明,通过响应香烟烟雾送“危险”信号,对上皮,是对吸烟者中所见的启动和可能的初始免疫反应的负责13..一旦建立,先天炎症反应,以及> 2,000个异丙酸和10次14.每次烟雾烟雾中的自由基会随着时间的推移而损害肺,产生肽和改性蛋白质(如。从基质破坏,细胞坏死和细胞凋亡中的脱色。这些产品不会被忽视,因为它们具有作为抗原决定因素的可能性,从而达到伴随于吸烟者的先天免疫炎症的丰富的树突细胞(DCS)和其他抗原呈递细胞(APC)。为了支持这种可能性是文献中的广泛证据,这很容易适用于吸烟,表明导致组织损伤的传染性和环境试剂具有释放和/或改变自我蛋白的巨大潜力,然后可以将其识别为抗原通过自适应免疫系统14.那15..
DCS在吸烟者肺中大量出现,是先天性和适应症之间的关键蜂窝联系。它们作为感染传感器的枢轴作用,或者在这种情况下,患有涉及T细胞的适应性免疫应答的损伤。在这里,再次,先天免疫反应(中性粒细胞和其他细胞中的巨噬细胞)将是从先天患者与涉及T细胞的自适应免疫的进展的决定因素。不仅是产生潜在抗原的先天炎症,而且还提供了在DC微环境中所必需的介质,趋化因子,细胞因子和共刺激剂,这些细胞对于这些细胞成熟并迁移到排出的淋巴结器,在那里它们可以将抗原呈现给CD4 +和CD-8 + T细胞诱导其激活和分化。
最近提出的T细胞活化和分化模型16.,它与Di Stefano的发现很吻合等等。1,设想以下情景。在T细胞受体(TCR)--major组织相容性复合物(MHC)接合和刺激之后,幼稚T细胞在淋巴结中膨胀而不建立其效应谱,从而将前体频率增加到给定抗原。虽然最初被激活分裂和分泌白细胞介素(IL)-2,但由于膜中的细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)积累3-4天的分裂后,它们会被捕;抑制细胞周期进展和防止不必要的T细胞扩张的重要因素。这些细胞最终将离开淋巴结,并且在重新暴露于富含炎症细胞因子的部位内的抗原时,通过活化的信号传感器和转录的活化剂(统计)-4信号激活,用适当匹配的细胞因子曲目进行效应细胞分化。因此,STAT-4信号可以通过获取稳定化的细胞因子和效应程序来将预激活的扩展抗原特异性曲目的扩展联系起来。在没有统计信号的情况下,活化的T细胞仍然被CTLA-4在干燥状态下被捕,从而防止了恶作剧地发展了不受调节的效应反应。实际上,在不恰当的组织中提供的竞争力信号可能会释放在预激活的细胞群体内建立的特性计划,并可能有助于发展自身免疫17..
Di Stefano在支气管活检和BAL中发现CD4+ T‐细胞中激活的STAT‐4和干扰素(IFN)‐γ等等。1适合先前描述的模型。它可以如下工作。在DCS的抗原呈递后,T细胞开始增殖,并且在淋巴结的几天后,它们迁移到发炎的肺,这是抗原的来源。在肺部,能够培养的其他APC(巨噬细胞和内皮细胞),其能够进行MHC II类介绍和IL-12产生,将接合TCR,IL-12将诱导STAT-4的核心化,随后的STAT-4核易位在T细胞中的IFN-γ基因诱导,因此,在T细胞中的T辅助辅助(TH)-1承诺。同时,STAT-4将由于CTLA-4而释放T细胞效应函数的保持效果,使T细胞成为致肺损伤的充分潜力的侵袭性效应。16..沿着这些线,di stefano等等。1发现激活统计量的增加扩张4和干扰素γ的CD4 + T细胞与肺功能下降,应承担表明激活T细胞,应承担通过Th 1细胞因子应承担的曲目,连同CD8 + T细胞和先天免疫细胞带来的Th 1应承担的细胞因子,的确是破坏肺。
Di Stefano所描述的活化T‐细胞并不令人惊讶等等。1在吸烟者的气道和BAL中有CD4+ T‐细胞,当它被认为是COPD的主要元凶是CD8+ T‐细胞时;他们两者都是。CD8+ T‐细胞在抗原提呈时需要来自CD4+ T‐细胞的刺激信号,以达到作为效应细胞的充分激活;因此,相同的DC必须向CD4+和CD8+ T‐细胞呈递相同的抗原,以激活CD8+ T‐细胞18..通过热休克蛋白或吞噬小体在炎症组织中产生的抗原向邻近树突状细胞交叉呈现,这是可能的。这些抗原随后被dc处理,主要通过非酸性蛋白酶体途径,装载到MHC I类并呈递到CD8+ T细胞。相对较小比例的抗原进入酸性室,并被装载到MHC II类分子中,导致CD4+ T‐细胞的刺激,并允许同时激活CD4+和CD8+细胞19..
由于CD4+ T细胞也被激活,它们会迁移到发炎的组织:抗原的来源,在这个例子中是肺。因此,COPD的T细胞浸润由CD4+和CD8+ T细胞组成2,这就是应该的。CD8 + T细胞更丰富并不令人惊讶的是,由于激活后,CD8 + T细胞的克隆膨胀是大于CD4 +克隆膨胀的数量级。
因此,迪斯蒂法诺等等。1这为COPD可能是由T细胞炎症和自身免疫引起的假说提供了重要补充。由于只有抗原才能诱导T‐细胞的活化和扩张,而且只有启动和激活的T‐细胞才能迁移并进入炎症组织(naïve T‐细胞不能),因此肺内的CD8+和CD4+ T‐细胞必须被激活。在肺T细胞中发现活化的STAT‐4和IFN‐γ是支持这一论点的重要证据。此外,在肺组织中产生的激活信号必须足够有效17.为了克服CTLA-4施加的持有,这是一种重要的T细胞扩张,激活和自身免疫进展的重要保护者20..
越来越多的证据表明,T‐细胞是吸烟者炎症和疾病的重要组成部分。如果我们接受T‐细胞是炎症成分的一部分,我们就必须接受T‐细胞存在于肺中的原因,IE。他们正在反应源自肺的抗原攻击。如果是这种情况,我认为不认为可以逃避COPD是一种疾病,至少部分地由来自吸烟的肺(自身免疫)的抗原(自身或改性自身)产生的疾病,正如以前所建议的那样2-4..当然,如果没有由中性粒细胞和巨噬细胞组成的显著而持久的先天免疫炎症,这一切都不可能实现。
接受或至少探讨这种可能性是很重要的,因为它可能导致我们更好地理解,因此,新的,也许更有效的疾病治疗方法。
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