摘要
肺动脉高压是一种罕见的预后疾病。
尽管罕见,但在安慰剂对照试验中,使用新型疗法(包括前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和最近的磷酸二酯酶5抑制剂)对1000名以上患者进行了随机分组。几乎所有这些试验都将运动能力作为主要终点,以6分钟步行距离作为主要终点,并将各种其他测量作为次要终点。这种方法是富有成效的,导致了许多有效治疗的许可。然而,未来的临床试验可能会评估药物组合,对药物进行比较,并包括病情较轻的患者。因此,检查使用的终点是及时的。
作者讨论了过去使用的各种端点以及未来可能使用的端点。考虑的终点包括:运动能力、血流动力学、生活质量、右心和循环成像以及肺动脉高压化学标志物的测量。
其中许多都有希望,但必须平行使用,并与传统终点(如6分钟步行距离)进行比较,然后才能向监管机构令人信服地证明其价值。
肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种周围肺动脉疾病,其病因多种多样。有趣的是,不管病因是什么,血管的组织学都是相似的,这促使了一种统一的治疗方法。使用抗凝剂和钙通道阻滞剂取得了初步成功1但是,钙通道阻滞剂在<10%的患者中有效。后来发现,即使在无法使用钙通道阻滞剂的那些中,连续静脉内εε均匀是有效的2.2001年和2002年,> 1,000名患有PAH患者进入安慰剂对照试验3.- - - - - -7.几乎所有这些试验都使用了未知的6分钟步行距离和休息血管动力学作为终点。结果是显着的,但在生理术语中没有显着,平均值在6分钟的步行距离范围内增加17-72米,并且平均肺动脉压力下降(P巴勒斯坦权力机构)不超过几毫米汞柱。尽管患者报告有所改善,但存活率仍然有限,而且新引入的治疗方法尚未显示能逆转病理过程。
一些监测临床试验的医生认为,使用的终点可能不能充分反映治疗的有效性。很有可能,安慰剂对照试验将变得不可接受,在未来,将引入更多不同疗法的连续比较,以及不同疗法组合的比较。为了让患者、医生、资助机构和监管机构相信治疗的价值,我们有必要考虑是否应该检查其他更充分地描述所发生变化的终点。从患者的角度,以及越来越多的监管机构的角度来看,生活质量是衡量一种新疗法成功或失败的最重要的指标之一。然而,治疗肺动脉高压的医生不会仅仅满足于生活质量的改善,而且一份针对肺动脉高压患者的调查问卷还没有得到验证。医生需要观察伴随生活质量变化的生理变化,无论是肺血流动力学、运动生理学、生物标志物还是心肺形态学的变化。在2003年5月1日至4日在英国格伦伊格尔斯举行的终点会议上,来自世界各地的生活质量、影像学、运动生理学、肺血流动力学和激素变化方面的专家被收集到一起。监管机构也做出了贡献。会议的目的是考虑过去使用过的端点,也考虑将来可能使用的端点。使用的“终点”的定义是“进行药物试验的研究人员用于确定肺动脉高压患者是否因药物给药而受益的测量值”。 The following is a summary of the conclusions of the workshops that considered each of these topics.
试验设计
在批准口服药物(Bosentan)的纽约心脏关联功能级(NYHAFC)III PAH患者和进行新的口腔化合物的可用性后,需要解决一系列问题。1)是否可以在PAH中进行安慰剂控制的研究?2)PAH的非侵入性研究是可行的吗?3)在PAH中是伦理的戒断研究?
安慰剂对照研究
目前,FDA和欧洲药品评估局(EMEA)正式批准了四种治疗肺动脉高压的药物:静脉注射epoprostenol治疗NYHAFC III和IV型原发性肺动脉高压(FDA和EMEA)2;在Nyhafc II的皮下葡萄干蛋白3.,III和IV多环芳烃(FDA);NYHAFC III PAH中的口服波生坦(FDA和EMEA)6;和Nyhafc III PAH(EMEA)中吸入ILOPROST5.在一项对照临床试验中,只有依丙烯醇治疗可以提高生存率2.在3-4个月的随机试验中,曲前列尼、伊洛前列素和波生坦治疗降低了临床事件发生率,但没有降低死亡率3.,5,6.与环氧丙烯醇研究相比,这三项研究中纳入的患者群体受到的影响较小,但事件发生率降低、样本量小和研究持续时间短显然使这些试验在检测对死亡率的影响方面力量不足。
从道德和方法论的角度来看,专家现在认为,PAH(NYHAFC III和IV)的死亡率研究只能与静脉内ε均普罗斯烯醇作为该治疗获得批准和可用的国家的比较。
目前尚不清楚是否可以接受一项安慰剂对照研究,该研究的主要终点是在3个月的随机治疗后评估运动能力。1)在3-4个月的随机试验期间(死亡率为1 - 3%,对应4-12%·年),没有任何新药显示预后优势−1);2)控制临床试验的设定“保护”患者可以转移到已经批准的治疗情况下;3)NYHAFC II患者仅在PAH的临床试验中略微涉及,并且可能包含在安慰剂对照研究中;4)持续比例的PAH患者未能应对目前可用的治疗,因此,不希望障碍对于“新”药物的调查来说太高。
相反,反对继续进行安慰剂对照研究的理由包括:1)将患者暴露于3个月的安慰剂期是不道德的,因为在某些情况下,安慰剂会导致症状和临床恶化;2) NYHAFC II患者在临床观察中属于“少数”人群;3)当前的重点应是将新疗法与已批准的疗法进行比较,并开展非劣效性研究
非事实体研究
非劣效比较研究可以作为优于安慰剂对照研究的替代方法,如果后者因伦理原因被认为不合适。在像PAH这样的罕见疾病中,由于所需的样本量通常相当大,因此在活性疗法之间的优势比较研究很难进行。非劣效性研究的目的是证明在给定的终点,两种化合物之间没有显著差异。PAH非劣效性研究的可行性与以下几点有关。1)非劣效性研究只能使用已经调查过的主要终点进行。在PAH的情况下,如果比较器是波生坦,这将是6分钟的步行距离。这似乎限制了新终点的使用,但这些可以与6分钟步行距离并行使用。2)非劣效性研究需要相同的设置(纳入标准、排除标准、患者人群、研究方案、等等。)到关键的“比较国”研究。3)如果终点为6分钟步行距离,比较物为波生坦,样本量需要相当大(>500例患者)。4)与优势研究相比,制药公司的风险和成本要高得多。
戒断研究
监管机构出于不同原因提出了退出研究,例如当关键的试验没有显示出“临床相关”的益处或更一致的疗效证明是需要的。然而,在危及生命的疾病,如多环芳烃,撤军的一项研究似乎是不合适的原因如下:1)在多环芳烃,没有药物可以引起疾病的一个一致的修改过程,因此没有理由相信撤军的有效的药物不会引起恶化;2)因此,本研究的终点将是病情恶化的评估,这可能被认为违反了基本的医学原则(普及);3)除了恢复前一次治疗后,没有人能保证PAH患者恶化的可逆性;4)制度审查委员会的批准,伦理原因,患者对这种试验的接受是值得怀疑的
根据监管机构的要求,主要和次要加固端点
监管机构目前只接受“主要”临床终点,如运动能力、临床恶化时间和死亡率。通常,病理生理参数如血液动力学被认为是“次要的”。
在PAH中,使用6分钟步行测试的运动能力评估可能仍然是主要终点的“最佳选择”,特别是因为它允许与先前试验的结果进行比较。通过利用包括距离的指数和锻炼期间的动脉去饱和度的指数,可以提高6分钟的步行距离。为年龄和体重纠正可能是有用的。显然,与简单的步行距离相比,这些新的指数和其他终点应在预期研究中进行验证,以便调查其优势。重要的是,定义了距离的给定改进的“临床相关性”先验在研究协议中,以避免在审判结束时讨论的不确定讨论。由于给定改进的“临床相关性”是若干任意的,可以根据已经批准的治疗方法获得的治疗效果来定义。
有人提出使用生活质量调查问卷作为“主要”终点,但对其在多环芳烃中的适用性存在一些疑问,特别是因为在这种特定的临床环境中没有提供验证。
临床恶化时间作为一个联合终点需要标准化,以使其更加客观和可比。该参数通常由死亡、PAH恶化导致的住院和治疗升级(需要环氧前列醇或移植)的组合定义。后两种情况受主治医生判断的影响,应得到一些“客观”发现的支持,如预定义的运动能力临界值和血流动力学参数恶化。
基于其预后价值,血液动力学参数传统上被认为是“次要”增强终点9,这一概念已被调节机构接受,但静息血流动力学可能最多只能给出肺动脉高压中受损肺血管的不完整描述。在压力条件下的血液动力学,如运动、多巴酚丁胺或抬腿,可能更有用。还应探讨使用选定的超声心动图参数代替有创血流动力学测量的可能性。确实,一些超声心动图和多普勒参数,如多普勒导出的心输出量、右心室(RV) (Tei)指数、心包积液大小、等等。在最近的研究中显示,对预后有价值10以及评估PAH患者的治疗变化11,12.
生物终点的有用性,如B型利钠肽(BNP),肌钙蛋白,内皮素水平,等等。在提交给监管机构之前,还需要在临床研究中进行测试和验证。
可能的方式前进
成像
近年来介绍了磁共振成像(MRI),用于评估心室肿块和心脏体积以及肺循环中绝对流动和速度的测量13- - - - - -17.虽然核磁共振成像比超声心动图更昂贵和复杂,但最终可能会减少验证研究假设所需的观察次数。这是因为超声心动图结果的重现性得到了改善。然而,需要开发新一代的软件,允许对获得的数据进行半自动评估,以减少目前即使是相对简单的测量也需要的过多时间。此外,在与既定方法进行比较时,还需要考虑程序所需的费用和时间。
螺旋计算机断层扫描采用最新的多元素技术提供了所有成像方法中最高的分辨率。然而,它对血流动力学的了解较少,很可能被提供结构和功能信息的MRI所取代。
影像学对肺动脉高压的评价几乎完全来自于原发性肺动脉高压的超声心动图研究10- - - - - -12,18- - - - - -25.数据表明,一些潜在可用作终点的变量反映了PAH的慢性后果,而不是瞬时血液力学的测量。以下是此示例。1)通过评估心包积液的存在和评分的右心房压力的升高,以及右心房面积/体积的测量或下腔静脉的尺寸。2)通过计算心室性能的多普勒索引或替代地测量RV喷射的持续时间和流速模式来评估RV功能障碍。通过组织多普勒成像的RV喷射分数的替代评估Tricuspid环形收缩运动的M模式评估可能是值。3)通过评估左心室舒张性偏心指数或最终舒张区域/体积,以及左心室早期舒张填充速度降低,减少左心室预载。有趣的是,这是左心室早期舒张填充的改善,似乎最好反映了根据现有证据治疗PAH患者的影响12.
组织多普勒成像可以进一步简化心脏动力学的评估,并可以从单一的轨迹评估右心室功能指标。最近的实验数据表明,等容右心室收缩时的心肌加速与负荷无关,并与收缩末期右心室弹性密切相关,而收缩末期弹性是衡量右心室收缩力的最佳指标
血流动力学
右心导管测量P巴勒斯坦权力机构,肺动脉闭塞压力(Ppa, occ)及血流量(问’),计算肺血管阻力,与临床状态、NYHAFC、运动能力和预后相关2,9,26- - - - - -28,但是当测量仅在休息时,这些相关性相当松动。单点测量可能在肺循环的功能状态下进行或高估,主要是因为零交叉的固有假设(P巴勒斯坦权力机构-Ppa, occ)/问关系是不满足的29,30.,31.通过定义来自多点压力/流道的阻力,可以将这种误差最小化29.例如,最近的研究表明,前列环素治疗PAH患者运动能力的改善可能与静止时肺血流动力学的显著变化无关,而由多点(P巴勒斯坦权力机构-Ppa, occ)/问'情节显示出显着的减少30..通过使用运动增加心输出可以获得多个点30.或者低剂量注射多巴酚丁胺31.
此外,意思是P巴勒斯坦权力机构和问测定结果可能不足以测量RV的后负荷32,因为除血管阻力外,后载涉及弹性和波反射。虽然可以通过肺动脉输入阻抗来估算后载(Pulsatile的比例P巴勒斯坦权力机构脉动问'),阻抗确定需要光谱分析,复杂的数学和高保真技术32,33,在大多数导管实验室中不可用。因此,阻抗确定的临床相关性尚不清楚。RV后载可以是间接评估的P巴勒斯坦权力机构和问的波形分析34- - - - - -36,但其诊断价值仍有争议37.
连续24小时监测P巴勒斯坦权力机构显示了日常生活(姿势变化,锻炼和睡眠)对压力的影响38,因此提供了一种新的后负荷指数。然而,该方法使用微压计端导管,价格昂贵且具有侵入性,需要高水平的专业知识。因此,只有在数量有限的参考中心才能考虑这一问题,在这些中心,结果可以与其他更有效的技术相关联。
随着这些新技术和分析方法的加入,目前忽略侵入性血流动力学的趋势,甚至作为次要终点,似乎为时过早。
锻炼能力
PAH患者的最常见症状,即呼吸急促和疲劳,主要在运动期间发生。这些症状是由降低氧输送到组织的组合效应,增加生理死区和动脉低氧血症,共同导致降低峰值或最大氧气消耗,早期的厌氧阈值和增加的通风等同物。因此,可以通过逐步增加工作量的通风,氧气消耗和二氧化碳产生的测量来量化PAH的生理严重程度。已经显示出几种这种这种心肺运动测试(CPET)的测量与结果相关39- - - - - -42.PAH患者疾病严重程度的最佳指标之一似乎是在无氧阈值测量的通气/二氧化碳产量的升高39- - - - - -43.
6分钟的步行距离,用作随机对照试验中的主要终点,只不过是CPET的更简单,更便宜和更好的潜水练习替代,以评估运动能力。然而,PAH患者随机对照试验中的CPET经验很少。在最近对PAH的口服术衍生素衍生物Beraprost的试验中,6分钟的步行距离在3和6个月内得到改善,而CPET指数则没有伴随的重大变化44.与内皮素受体拮抗剂Sitaxtan的随机研究中已经预先显示了类似的结果45.这些令人惊讶的结果可能与未知的原因有关,包括参与中心的质量控制不足,值得进一步调查。
生活质量
到目前为止,PAH对生活质量的影响已被一般的健康状况措施(如36项短型健康调查)评估46,诺丁汉健康概况47,欧洲生活质量[比例]48明尼苏达州心衰患者调查问卷49.尽管这些措施的结果会随着临床状况、功能状态和运动能力的改变而改善或恶化2,3.,5,有一个关于验证,敏感性和可能失败的评估,这些问题是患者的主要关注50.因此,正在努力直接从患者收集有关损伤信息(症状),残疾(运作),障碍和效用的信息50,51.重要的是要清楚这些项目如何不同,它们如何相互关联,以及它们在确定疾病影响方面的相对价值52- - - - - -57.多环芳烃特异性生活质量仪器的可用性将提供目前缺乏的与患者相关的终点。
生物标记
PAH中内皮细胞和/或血小板功能障碍的标记包括内皮素-158- - - - - -62、前列腺素、凝血恶烷63,64,一氧化氮65,66, von Willebrand因素67,68,肺动脉栓塞69, 5 -羟色胺70,71、粘附分子、细胞因子和趋化因子72.虽然这些标记可能在PAH中具有病理生理或预后相关性,但试验患有小型研究人群,因此需要确认。此外,直接改变内皮素,前列腺素或其受体水平的干预措施,将其作为监测治疗患者的标志物的兴趣降低。
心力衰竭的标志物(A型利钠肽、BNP和环磷酸鸟苷(cGMP))可能与治疗后的预后和改善更相关73,74而不是评估疾病状态有趣的是,n端前BNP(生物非活性替代品)比血浆BNP更稳定,并且是一个潜在的有用标记。心力衰竭标志物在疾病自然史早期是否有用还有待证实。
肌钙蛋白T(推测来自右心室肌细胞)的慢性渗漏是一项高敏感性检测,指示右心室持续损伤,并与PAH患者的低生存率相关75.
血清尿酸水平与心脏指数呈相关性,呈积极致力于全肺电阻。水平与生存和患有血液动力学改善的生存和下降相关76. 然而,尿酸受药物、组织灌注、肾小球滤过减少和缺氧等变量的影响。
可在尿液中测定多环芳烃影响的标记物(即。cGMP,前列腺素,血栓素和异前列腺素77)或在呼出的空气或其冷凝物(一氧化氮)中可能有用,尽管需要验证研究。
结论和建议:终点
目前的终点工作组,包括来自比利时、英国、法国、德国、爱尔兰、意大利、瑞士和美国的参与者,得出了有关PAH患者评估的结论并提出了建议。
也许本次会议的主要结果是,评估PAH治疗的人对当前终点没有完全满意。例如,给定终点是:1)不敏感(信噪比差),2)不准确(没有反映疾病状态),3)不完全(忽略疾病的重要组成部分),4)昂贵/耗时/复杂(通常不适用于患者群体,不能经常重复和/或不适合许多临床医生使用),5)瞬态(反映了一个时刻并太稳定地表示总体图示),6)主观(对患者或调查员的情绪或偏见),7)所需的评估期比实际上在审判期间的评估时间更长。
相反,对于群体的广泛应用,PAH的“理想”标记的特征可能包括以下内容:1)它应该是心脏或肺特异性的,2)在PAH中应该是异常的,3)样品收集应该是简单,4)标记应易于测量(理想情况下床边测量),5)值应该是可再现的,6)值应遵循疾病的过程(即。如果病情恶化则增加,如果病情好转则下降),7)异常值应表明生存期较差。
在缺乏“理想的终点/标记物”的情况下,对未来研究的改进建议可能涉及以下项目。1)验证研究可能包括对接受或不接受靶向治疗的稳定和不稳定患者的纵向分析。2)应制定策略提高给定终点的灵敏度,同时考虑多个标记物并行分析,也可提高灵敏度。3)应更加重视疾病的早期阶段,为这一阶段量身定制终点/标记。4)应强调能迅速产生结果并能立即利用信息的策略。(5)应不断开发新的分析技术和方法,重点关注敏感的预后预测因子。6)在法律允许的情况下,应在征得患者同意的情况下,将血浆和其他生物样本保存在特征明确的多环芳烃人群中,以便将来进行设计的检测。7)应在调查人员之间共享更多的个人数据,以促进更快的进展。
一般建议如下。应定期召开工作组会议,因为工作组能有效地澄清和讨论问题,提出可能的解决方案,并开展合作以实现解决方案。2)由处理具体问题的专家小组组成的小小组得出结论,然后将这些结论提交给一般小组。3)审议结果的公布提供了更广泛的信息传播和未来的基准。
致谢
专家组成员:监管:n Galie(椅子;意大利博洛尼亚博洛尼亚大学心脏病研究所)、P. Corris(英国纽卡斯尔弗里曼医院移植科)和M. Rainisio (Actelion制药公司,Allschwil,瑞士);成像:A. Torbicki(椅子;国家学院肺病,华沙,波兰),R. Canen(肺血管疾病单位,Papworth医院,Papworth Everard,英国),A.孔雀(苏格兰肺血管单位,西部医务室,格拉斯哥,英国)和M.Ploule(放射学,苏格兰肺血管单元,西部医务室,英国格拉斯哥);血液动力学:r . Naeije(椅子;布鲁塞尔大学医学院,比利时布鲁塞尔),P. Hervé (Medecin Pneumologue, Hôpital Antoine Béclère,法国巴黎),M. Maggiorini(瑞士苏黎世大学医院)和G. Simonneau (Hôpital Antoine Béclère,法国巴黎);运动能力:L. Rubin(椅子;肺血管中心,加州大学,圣地亚哥,CA,USA),M. Hoper(呼吸医学,汉诺威医学院,汉诺威,德国),R. Oudiz(加利福尼亚大学肺动脉高压症中心,洛杉矶,加利福尼亚州,美国,J.Barbera(气动学院,医院诊所,巴塞罗那,西班牙,奥斯福音(HôpitalAntoineBéclère,巴黎,法国);生活质量:S.P.Gaine(主席;爱尔兰都柏林米塞里科迪亚医学院)、J.Pepke Zaba(英国帕沃斯埃弗拉德帕沃斯医院肺血管疾病科)、S.P.McKenna(英国曼彻斯特盖伦研究院)和J.Reeves(美国科罗拉多州丹佛市科罗拉多健康科学大学);荷尔蒙和血液研究:M. Humbert(椅子; HORPILLAntoineBéclère,巴黎,法国),M. Delcroix(天主教雷汶大学,莱鲁文,比利时),D.Langleben(麦吉尔大学,蒙特利尔,加拿大)和H. Olschewski(Medizinische Klinik II,JustusLiebig大学Giessen,Gießen,德国)。
脚注
↵本系列以前的文章:第1篇:Humbert M,Trembath RC。肺动脉高压的遗传学:从长凳到床边。EUR RESPIR J.2002;20: 741 - 749。2号:Galièn,Manes A,Branzi A.新的肺动脉高压治疗的新临床试验。EUR RESPIR J.2002年:20:1037-1049。3号:Chemla D,Castelain V,HervéP,Lecarpentier Y,Brimioulle S.血液动力学评估肺动脉高压。EUR RESPIR J.2002;20:1314-1331。4号:Eddahibi S,Morrell N,D'Ortho M-P,Naeije R,Adnot S.肺动脉高压的病理学生物学。EUR RESPIR J.2002;20: 1559 - 1572。5号:Widlitz A,Barst RJ。儿童肺动脉高血压。EUR RESPIR J.2003;21:155 - 176。6号:Moloney ED, Evans TW。急性呼吸窘迫综合征肺动脉高压的病理生理及药物治疗。EUR RESPIR J.2003;21日:720 - 727。第7号:BarberáJA,Peinado VI,Santos S.慢性阻塞性肺疾病中的肺动脉高压。EUR RESPIR J.2003; 21: 892–905.8号:Dorfmüller P, Perros F, Balabanian K, Humbert M.肺动脉高压炎症。EUR RESPIR J.2003;22:358-363。没有9:Maggiorini M,Velarde F-L。高海拔肺动脉高压:对不同疾病的病理生理实体。EUR RESPIR J.2003;22日:1019 - 1025。10号:Dartevelle P Fadel E Mussot S,et al。慢性血栓栓塞肺动脉高压。EUR RESPIR J.2004;23日:637 - 648。
- 收到了2003年10月30日。
- 接受2003年12月10日。
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