文摘
长期数据在骨髓移植(BMT)后肺功能是不确定的。1年以前,持续减少气体传输后同种异体BMT busulphan和环磷酰胺调节是目前报道的作者。在目前的研究减少检查,看看它是永久性的,瞬态或进步。
前瞻性,43个成人恶性血液疾病患者进行肺功能测量BMT之前,每隔3个月期间第一年之后BMT最后5年之后。
的意思是肺功能基线值> 90%的预测。BMT后第一年内瞬态下降肺容积和持续减少气体传输观察。5年之后,基线值恢复为所有变量,除了四个患者闭塞的细支气管炎。急性白血病和减少吸烟是独立与气体传输在基线和BMT后第一年。
同种异体骨髓移植busulphan和环磷酰胺调节与减少气体传输骨髓移植后1年,但是基线值通常是5年之后恢复。自复苏可能是渐进和缓慢,需要观察一段时间> 1年之前得出结论关于发展的永久减少同种异体骨髓移植后肺功能条件busulphan和环磷酰胺。
因为治疗的成功导致了越来越多的长期幸存者后同种异体骨髓移植(BMT),延迟不利影响的风险已经成为关注的问题1,2。肺部疾病,早期BMT后发病率和死亡率的一个原因,已进行了广泛的描述3- - - - - -6。然而,很少有研究关注长期肺功能在成人BMT幸存者7- - - - - -10。此外,这些研究往往受限于异构患者团体7- - - - - -9,短时间的观察(< 5岁)7- - - - - -10。
“晚发性非感染性肺并发症”一词引入了描述肺损伤综合征的发生> BMT后3 - 6个月8,11。这种综合症的发病机制尚不清楚,但可能与调节方案给定BMT之前,BMT后免疫抑制治疗,或慢性移植物的发展与宿主病(GVHD)8,11,12。在恶性疾病,晚期毒性由于之前的常规治疗(化疗和辐射)也可能是重要的。
Cytoreductive治疗高剂量busulphan (BU)和环磷酰胺(CY)是一种替代空调方案,包括全身照射(TBI)13,14。然而,布鲁里溃疡和CY潜在的有毒肺癌和可能引起间质性肺炎和随后的肺纤维化15。甲氨蝶呤和环孢霉素,通常用作对移植物抗宿主病预防性药物,也与肺的不利影响15。此外,骨髓接受者有可能闭塞的毛细支气管炎(OB)通常与移植物抗宿主病有关16。
在挪威,所有同种异体BMT操作执行国家医院,奥斯陆大学。病人从整个国家人口招募,称为根据统一标准选择和接受标准化的治疗程序。调节与BU / CY BMT之前是标准cytoreductive治疗恶性血液疾病和创伤性脑损伤并不适用。在之前,短期的肺功能研究作者,同种异体BMT BU / CY被发现与持续减少气体转移治疗后1年17。在目前的研究中,作者旨在评估长期未照射病人肺功能在同一条件与BU / CY根据标准协议。本研究具体实施是否观察到气体传输损伤,1年BMT后将是永久性的,瞬态或进步延长观察期后5年。
材料和方法
研究对象和设计
总共有65成年病人接受同种异体BMT国立大学医院,奥斯陆,挪威,1990 - 1995年间,连续注册成一个前瞻性研究。病人(37岁男性和28岁女性,年龄中位数(范围)(17-54)33岁)代表一个国家队列,根据统一标准参考和选择,并且受到标准化治疗BMT之前。每个病人检查6次:BMT之前;在∼3个月间隔BMT后第一年;最后,在5年之后。5名患者,移植为良性的血液疾病和调节方案没有BU,被排除在研究之外。总共17个病人失去了前5年随访检查。总共12死了在第一年内(5),没有人从肺部并发症(10恶性复发,移植物抗宿主病和自杀)。五个地区医院的患者,术后随访地理原因,据报道都是健康的,没有肺的抱怨。其余的43例,他们都完成了地理5年随访,包括在这项研究中。 Their characteristics at inclusion are outlined in table 1⇓。
移植过程
调节BMT之前曾被描述14,17。布鲁里溃疡短暂,所有患者接受口服1毫克的剂量·公斤−1的体重,每天四次连续四天之后,CY 60毫克的剂量·公斤−1管理注射。在一段30分钟连续两天14。骨髓是注入2天后的最后剂量CY,没有患者接受创伤性脑损伤。GVHD预防由甲氨蝶呤(注射。1天,3、6和11)和环孢霉素。稳定的移植后,Trimetoprim-sulpha-methoxazol作为预防卡氏肺孢子虫感染。根据定义的标准被诊断为慢性移植物抗宿主病18。
临床和放射学评估
所有患者进行临床检查,胸片BMT之前,每六个后续磋商。如果急性呼吸道感染的同时,安排后续的时候,肺功能测试被推迟,直到病人免于感染的症状和体征。胸片都评价两个放射科医生和一个共识。
肺功能测量
肺功能测试包括动态肺量测定法和气体扩散能力。肺量测定法进行了watersealed肺活量计。由单一的呼吸气体传输测量技术。所有测量与古尔德自动化系统进行2400 (Sensormedics BV、比尔、荷兰)据美国胸腔协会建议的指导方针19,20.。注册变量用力肺活量(FVC),在一秒用力呼气量(FEV1),FEV1/ FVC x 100 (FEV1/ FVC比率)和一氧化碳的肺转移因子(TL,有限公司)。所有TL,有限公司值调整为血红蛋白(Hb)浓度使用柯特斯建议的修正公式等。21。Hb-levels是获得当天的肺功能测试。自校正TL,有限公司肺泡体积(V一个)没有影响的结果分析,变量TL,有限公司/V一个不是报道。肺功能变量以绝对值表示,作为预测的百分比22。纵向评估肺功能的变化,值FVC, FEV1和转移因子的肺一氧化碳血红蛋白水平纠正(TL,有限公司hb)表示为一个百分比的基线值。肺功能的完全恢复被定义为一种进步> 90%的基线值。OB被定义为post-BMT发展不可逆转的气流阻塞FEV的特征1pred和FEV < 70%1/ FVC < 70%16。
统计数据
卡方测试分类数据进行比较。组平均数据相比未配对t测试。配对t检测试验数据用于比较肺功能值pre-BMT post-BMT时最大减少(即。3个月),在1年的随访和5年的随访。Bonferroni调整是当多个应用进行了比较。总共四个OB患者被排除在纵向肺功能分析。多元线性回归是用来检测肺功能和相关的协变量独立之间的关系。与以上两类变量转换成二进制变量。慢性粒细胞白血病(CML)和骨髓增生异常综合征(MDS)进行了测试与急性白血病(即。CML + MDS = 1,否则= 0)。吸烟者进行了测试与不吸烟者,两个exsmokers排除在分析之外。独立变量进入回归模型被发现在20%显著水平,之前的单变量分析。一个p值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
所有患者胸片正常的包容。肺功能对整个学习小组是在正常范围内。肺活量的基线值> 100%和天然气传输(Hb-adjusted) > 90% pred(表1⇑)。急性白血病患者有显著降低基线TL,有限公司hb(平均数±标准差% pred)比慢性白血病患者(84±13%与96±14%,p = 0.02),吸烟者较低基线TL,有限公司比不吸烟者hb (87±13%与96±15%,p = 0.04)。恶性疾病和吸烟的影响TL,有限公司hb多元线性回归模型分析了控制了性别和年龄。当前作者发现之间的关系TL,有限公司hb和急性白血病和吸烟持久化(−12.3±4.1 (±seβ系数),p = 0.005,和8.1±4.1,p = 0.05)。
BMT后第一年,8个病人发展慢性移植物抗宿主病。总共四个发达国家持续的气流阻塞符合OB(图1所示⇓)。这四个病人与正常基线nonasthmatic不吸烟者的肺功能。5年之后,两个病人的临床稳定,虽然两人发达支气管扩张,复发性感染和慢性呼吸衰竭。一个病人肺移植等待名单上,而另一个仍在评估的时候写作本文。
一秒钟用力呼气容积(FEV1)%预计在骨髓移植(BMT),和1年和5年在四个患者BMT后闭塞的细支气管炎。└基线;□1年;
5年。
总的来说,四OB患者被排除在分析之外。表2⇓BMT前肺功能显示,在3个月(即。最低点),BMT后1年和5年。FVC和FEV13个月后明显减少,但恢复后1年。FEV相应增加1% pred在3个月反映了限制性通气障碍的模式。图2⇓肺功能显示了变量表示为一个百分比的基线值。TL,有限公司hb 79±19%的最低点(平均数±标准差)的基线后3个月,还大大减少了82±15%的基线后1年,但恢复到94±15%的基线后5年。在急性白血病患者,TL,有限公司hb恢复98±14%的基线后5年,比105±14%慢性白血病患者的基线。在一个多元线性回归模型,减少之间的联系TL,有限公司hb和急性白血病BMT后保存3个月(−10.3±4.6 (±seβ系数),p = 0.01),但不是后1年和5年。吸烟与下降有关TL,有限公司hb 3个月(−15.1±5.2,p = 0.007)和1年(β系数−9.4±4.5,p = 0.04) BMT后,但不再后5年。性别、年龄和捐赠者状况没有显著减少TL,有限公司hb随时跟进。所有患者(包括四个OB)正常胸片1年和5年的后续行动。没有慢性肺部并发症的病例,除了OB。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/23/6/901/F2.medium.gif)
骨髓移植术后肺功能的变化表示为一个百分比的基线值。♦:用力肺活量;▪:在一秒钟用力呼气量;▴:肺的转移因子一氧化碳血红蛋白水平纠正。
讨论
当前研究的作者以前显著减少气体传输在同种异体BMT后1年,与BU / CY条件17。本研究的主要发现是,这意味着基线肺功能恢复后5年。的作者目前的研究表明,它可能是过早解释减少肺功能作为一个永久减少细胞毒性治疗后1年,因为它可能是恢复过程是缓慢而没有完全完成。
整个学习小组、基线的肺功能正常,反映,否则患者年轻,健康受试者。一般来说,基线患者肺功能> 80% pred急性和慢性白血病。当前作者怀疑之前的化疗会使急性白血病患者更容易减少BMT后肺功能。多变量分析表明,观察急性白血病和减少之间的联系TL,有限公司BMT hb基线持续3个月后,而不是之后。在5年的随访,的意思TL,有限公司在两组hb恢复。这意味着,尽管患者接受化疗前BMT显著降低TL,有限公司BMT hb基线和3个月后,他们没有遭受进一步的下降和他们获得几乎相同级别的恢复(与基线相比)作为慢性白血病患者。
本研究的作者发现,吸烟是一个重要的预测减少TL,有限公司在基线和hb BMT后3个月和1年,但目前的研究未能证明类似的协会在5年之后。这可能部分解释了吸烟习惯的变化超过5年。没有患者BMT后开始吸烟,但有些吸烟者戒烟更短或更长时间,在5年随访,他们描述自己是偶尔吸烟者或定期而不是每天(即。当前)吸烟者。因为吸烟习惯很难归类以标准化的方式,目前的研究还选择使用获得的信息在包含5年分析。然而,这意味着倾向于低估了吸烟的影响,结果,因此,在解读应有的谨慎。
目前的研究包括未照射病人的人口,所有与BU / CY条件。自1989年以来,BU / CY的标准接受同种异体骨髓治疗患者BMT恶性血液疾病的机构执行当前的研究,方案是目前仍在使用。移植前调节与高剂量BU / CY在1980年代初推出的一种替代了创伤性脑损伤/ CY养生法,曾经被认为是自1970年代以来的治疗选择13,14。发展新的制备BU / CY方案是出于希望减少核辐射毒性和提高长期生存。然而,争议仍然存在同种异体BMT之前关于最优调节方案。一些老的研究表明,间质性肺炎患者更频繁地发生在创伤性脑损伤比布鲁里溃疡治疗23,24,但最近的荟萃分析25和长期随访四个随机的研究已经得出结论,晚期肺并发症发生后同样调节方案26。的下降TL,有限公司hb未照射病人中观察到相媲美,在患者的创伤性脑损伤9,27。然而,同种异体BMT后OB的相关发展还有待证明。北欧的一个随机的长期研究骨髓移植组报道OB的风险显著增加患者的条件与BU / CY与这些条件与创伤性脑损伤/ CY相比28四个随机研究的,但随后的报告并没有证实这一发现26。OB的流行主题在当前研究与观察到的在其他的研究中,运用调节方案和无创伤性脑损伤2。
总之,同种异体骨髓移植busulphan /环磷酰胺调节与显著下降有关气体传输在治疗后的第一年。然而,5年之后,恢复到基线一般。急性白血病和吸烟,骨髓移植前,是独立的危险因素,减少气体传输在基线和骨髓移植后1年,但5年之后没有危险因素可以被识别。一般而言,同种异体骨髓移植busulphan /环磷酰胺可被视为安全的治疗对长期肺功能,除了病人发展慢性移植物与宿主病,闭塞的支气管炎的风险。
确认
作者感谢K.F. Frøslie,部门生物统计学,统计援助。
- 收到了2003年7月22日。
- 接受2004年2月2日。
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