抽象的
据报道,肺部的定量计算断层扫描(CT)扫描显示出严重α患者随机临床试验中的肺气肿进展降低1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏接受人类α的月度静脉注射治疗1-在。使用强制呼气量的速率在一秒钟内未获得可比的结果。
因此,α-1基础召集了一个车间,探讨了使用定量CT数据作为治疗α药物试验中的主要结果变量的可行性1-AT不足。
此报告审查以下内容:使用现代CT扫描仪的原则来量化肺气肿;通过比较验证的方法和数据与肺气通胀固定标本中肺气肿严重程度的测量;从CT降低辐射剂量的可能性使其安全和道德地在纵向研究中使用CT。
该研讨会得出结论,在肺气肿的纵向研究中使用计算机断层扫描是可行的,安全和道德的可能性。建议主要终点应在肺密度的第15百分位数中是显着的转变。
本次研讨会由以下组织资助:AlphaNet、美国红十字会、Aventis Behring LLC、拜耳公司、Grifols、Ono Pharmaceuticals USA和罗氏生物科学公司。
严重α1- antiTrypsin(α.1-AT)缺乏是一种遗传疾病,可能导致肺气肿和慢性气流梗阻的发展(α1-AT-慢性阻塞性肺病(COPD)),通常从生命的第4个十年开始,与通常的常规COPD的稍后发作相反。有〜6,000名已知α1-AT-COPD在美国。肺气肿进展更快,预后比通常的COPD更糟糕1.
α的治疗1-AT-COPD与通常COPD的COPD相同,除了使用每周静脉注射培训治疗浓缩人α1-At(prolasterin®;拜耳医疗保健,研究三角公园,NC,美国)。目前,不足的脯氨酸不足治疗药物已经规定的所有患者。许多α1-At制剂和其他抗滴油性药物目前正在通过吸入的吸入,以及静脉输注来进行施用。一秒钟(FEV)在强制呼气量下降率(FEV1)是最广泛使用的结果变量,以显示COPD治疗中的临床疗效。
施洛克等等。2从患者的严重缺乏患者的全国心肺和血液研究所注册表的数据估计1-在。使用初始FEV的主题1预测35-49%,在4年以上获得的两端肺活量测量和不合规的调整需要147个受试者每次治疗臂检测FEV的差异1下降23毫升·年-1或者下降率降低28%。招聘足够数量的员工的费用和难度1-参与此类研究的参与者数量不足,令人望而生畏。
德克隆等等。3.报告了α双盲试验的结果1-AT在26款丹麦语和30名荷兰助手的增强治疗患者严重α1-AT缺乏和中度肺气肿(FEV130–80%预处理)。患者被随机分为两组1-At(250 mg·kg-1)或白蛋白(625 mg·kg-1)以4周的间隔输注≥3yrs。通过从计算机断层扫描(CT)源自肺密度直方图的第15百分位点每年量化肺气肿程度。通过CT测量的肺密度损失,平均值±SEM为2.6±0.41g·l-1·年-1对于安慰剂,与1.5±0.41g·l相比-1·年-1对于α.1-AT输注组(P = 0.07)。功率分析表明,这种保护效果在与130名患者的类似试验中是显着的。相比之下,基于FEV的年度下降的计算1表明,需要550名患者才能显示50%的年度下降减少。
这些数据表明,序列CT检查中肺气肿的进展率可以提供一个工具,用于在较短的时间内对更少的受试者进行干预试验,而不是使用FEV的衰落率1.因此,在2001年2月2日至3日的Alpha-1基金会的主持下召开了一项研讨会,探讨了关于使用CT成像的现状,以进行肺气肿的量化。该研讨会的主要目标是促进利用随着时间的推移随着主要结果变量的肺气肿的变化,促进关于进行多元,随机的双盲介入研究的关键参数的共识。自研讨会以来已发布的新信息已纳入本报告。
背景
气肿
肺气肿的定义是“末梢细支气管远端气腔的异常永久性扩大,伴壁破坏,无明显纤维化”。4.. 病变描述为肺腺泡。中心腺泡性肺气肿(CAE)主要发生在上肺,与终末气道炎症有关,并伴有呼吸性细支气管和邻近空域的扩张和破坏。泛腺泡性肺气肿(PAE)均匀地影响腺泡内的所有空域,并倾向于在肺底部占优势。肺气肿的鉴别以了解正常空气空间大小为前提,空气空间大小随身高、体重、性别和肺充气程度的不同而有很大差异。这就造成了将完全扩张的正常肺与轻度肺气肿分离的问题,并且使得很难检测到从健康到疾病的转变。
通常的COPD中的肺气肿可能是相对纯度的CAE或PAE,但更常见的两种形式的肺气肿5..α1-AT-COPD主要是PAE。呼吸空间尺寸的增加和肺气肿中发生的组织的减少导致密度(单位体积重量)降低。因此,使用CT扫描制成的肺组织密度的测量应该能够提供肺气肿的定性和定量估计。虽然CT可以识别CAE和PAE6.-8.,讲习班的重点是量化肺气肿的初始严重程度,随着时间的推移,无论解剖学类型的肺气肿如何,都会随着时间的推移而变化。
肺的计算机断层成像
X射线CT将X射线束通过物体来获得物体的多个一维线积分或投影。对一维线积分进行反氡变换,以产生物体在特定水平上的真实二维轴向像。然后将多个二维轴向图像相互叠加,生成扫描对象的真实三维图像9..
图像采集
计算机断层扫描几何
简单地描述,CT扫描仪由旋转的X射线管和检测器阵列分开。通过将X射线管,X射线探测器阵列和相关联的电子器件放入稍大的金属缸内旋转的大金属圆筒中来实现连续旋转。大圆形孔位于X射线管和X射线检测器阵列之间。将患者放置在桌子上,该桌子精确地定位在旋转X射线管和X射线检测器阵列之间的孔内。
最新的多选传纸螺旋CT扫描仪(MDCT)具有多行探测器,围绕患者旋转。每360°旋转获得多个图像。在四个检测器行MDCT的情况下,每360°旋转可以获得四个标称切片厚度的横向图像9..根据制造商,当前四行MDCT,可以在单一呼吸套件下获得四个1毫米或四个1.25mm的标称切片厚度的标称切片厚度;八行MDCT扫描仪在10 S中实现这一目标,16行MDCT可以在5秒内实现这一目标。MDCT表明,患者分开扫描的患者肺气肿测量的优异可重复性10..
X射线管扫描参数
通常,X射线管中的峰值电压(KVP),其确定产生的X射线光子的最大能量为120-140 kVp。Energies <120 KVP增加了图像中给定噪声水平的辐射剂量。更改KVP还会更改图像的对比度10.-14..使用> 160毫安 - 秒(MAS)的X射线管电流增加到CT图像质量几乎没有增加辐射剂量与MA的增加成比例15..
俯仰(P)定义为表移动的速度(D),以X射线管和检测器的每完整360°旋转为单位,除以探测器行(M)的乘积和标称切片厚度(S),如下:单探测器螺旋CT扫描仪,x射线管在1秒内旋转360°,x射线管每旋转一次工作台速度为10毫米,图像切片厚度或准直为10毫米,俯仰角为1。如果工作台速度增加到每旋转x射线管20毫米,俯仰将是2。把音高从1增加到2的好处是,辐射剂量减少了一半,而噪音水平没有增加9..螺旋CT扫描中增加的音高超过2扫描导致纵向(Z)轴的物体采样的间隙,9.那14.那16..
术语准直是指X射线束的厚度,因为它影响X射线检测器,并且在四行MDCT的情况下,数据集可以产生四个标称切片厚度的横向图像。对于给定的KVP和MAS,图像中的噪声随着准直减少而上升。使用1,7,8或10mm准直,在肺气肿的定量CT评估中获得了优异的结果,11.-14.那17.-23..以非连续定期进行单轴横向图像减少剂量18..螺旋CT检查提供肺数据的连续采集。不能达到比原始探测器的宽度小的切片宽度9.最近的一项研究报告了使用多探测器螺旋CT扫描仪对肺气肿进行的出色定量CT结果,同时获得了四个2.5- 毫米厚轴向图像10..
影像重建
可以调整重建过程以改变最终图像特征。例如,低空间频率算法以空间分辨率为代价提供最佳图像对比度。高空间频率算法以对比度分辨率为代价提供高空间分辨率。这两个极端之间的标准算法是中途。标准算法主要在使用10mm准直的研究中使用,并且高空间分辨率算法主要用于使用1mm准直的研究。可以使用任何重建算法重建投影或原始光线数据9..克麦克考察等等。24.陈述“...我们发现缩放系数和重建过滤器的影响忽略不计,在极低的肺密度的情况下超高分辨率过滤器”。研讨会同意应使用标准重建算法来避免kemerink描述的错误等等。24.采用超高分辨率滤光片。此外,Kemerink等等。25.强调,为了比较来自不同CT扫描采集的CT直方图参数,样本量≥8mm3.应使用大小。实际样品体积是准直,平面分辨率和重建滤波器的函数。样品体积> 8毫米3.在确定肺部密度比较小的样品体积更准确。如果将使用不同的准直和重建过滤器,则扫描将获得扫描,这尤其重要。该研讨会同意,应以这种方式获得所有CT扫描,以便能够重建具有较大切片厚度的图像数据,IE。≥7mm,并且具有标准重建过滤器或更好的定制滤波器,可以进一步优化肺部密度或其他重要图像测量的确定。这将意味着获取扫描,样本量≥10.15mm3.,使用Kemerink中的数据等等。25..
使用实验猪模型,使用1、3、7和10报告了重量分析和CT测定的肺密度之间的良好相关性 mm准直及标准和高分辨率重建算法26..调查人员建议使用标准重建算法7mm准直的准直,可以是对量化肺密度的最佳选择。
肺卷
可在接近总肺容量(TLC)或功能性剩余容量时扫描肺部。可以指导患者在所需的肺容积下屏气,或者在CT检查期间使用肺活量计确认准确的肺容积。大多数使用定量CT的研究没有使用肺活量测定法11.那17.-22.那23.那25..最近的一项研究得出结论,螺旋测压控制肺量没有提高评估肺气肿量的定量CT扫描的可重复性12..文献中有争议是否呼气27.那28.或吸气19.CT扫描与肺气肿的生理措施更好地相关。研讨会成员同意,尽可能接近TLC而不会肺活量测量的扫描是可以接受的。
静脉内造影剂
从理论上讲,静脉内造影介质不应用于肺气肿的评估,因为造影剂增加了肺实质中的X射线衰减。在一项小型研究中,Coxson等等。23.发现存在静脉注射造影剂的存在从-810u -810 hu到-832胡血管血压密度增加。在肺气肿的纵向定量CT评估中所需的高精度和准确性,IE。变化低至1.1胡·yr-1,清楚地使静脉内造影介质禁止使用。研讨会参与者的明确共识是,静脉造影介质不应用于CT肺密度测定法的研究。
图像分析
定性分析
戈达德等等。29.开发了一种评估肺气肿的半定量的主观方法;它取决于肺的个体CT图像的低衰减和血管破坏。贝尔格和同事30.那31.,使用戈达德的方法,用相应的充气固定的钡浸渍的标本与CT图像相关分析的CT图像;他们表明,CT在Pancinar,CentriaCar和远端肌肌肌中精确区分。使用类似技术的这些和其他报告证实了肺气肿和生理和病理发现的分布和严重程度之间的良好相关性29.-32..
定量分析
古尔德等等。33.报道了第一次成功地应用定量CT技术,其与肺气肿的病理证据良好。它们使用了两种13毫米厚的胸部轴向图像,在胸骨凹口下方6℃和15厘米,在45名患者中,单层扫描时间为15秒,随后患有肺癌的叶或肺部。直方图源自这两个图像的汇总数据。模式CT衰减值和直方图的第5百分位的值与肺部上测量的形态测量指数相连,每单位肺部呼吸空间壁的表面积(P <0.0001)。
穆勒等等。34.开发了一种鉴定被认为是在直方图中代表肺气肿的CT体素的密度掩模。他们研究了体素<-900,-910和-920的比例,发现体素<-910U的比例最佳,均可均有墓地测量的肺气肿和肺功能措施。它们和其他人表明,该方法仅识别了直径或更大的效应的助药空间34.;阈值-856胡检测到柔软形式的肺气肿23..
仁丽等等。35.使用阈值-910胡阈值的密度掩模技术表明肺功能测试与肺气肿的定量CT证据之间存在良好的相关性。许多后续的报告证实了直方图衍生的,定量CT技术具有肺功能测试的良好相关性和肺气肿的病理证据36.-41..
银行家等等。13.比较密度掩模技术,具有-950胡的阈值和戈达德开发的定性措施等等。29..在62名连续患者中,肺气肿的主观分级表现出与宏观病理学(R = 0.439-0.505,P <0.5)的一致性比目的的定量CT技术(R = 0.555-0.623,P <0.001)。
计算机断层扫描扫描仪校准的幻像
空气和水幻影应用于每天校准CT扫描仪,以保持给定扫描仪上的值的准确性。拟蒽型偶像也可用于评估CT扫描仪准确测量肺气肿的证据的能力。
中央数据分析
国家肺气肿治疗审判(网)42.,多期优势,多年随机对照试验的医疗治疗的相对疗效相对高级肺气肿患者肺粪减少手术,在爱荷华大学开发了一部分体分析中心(IAC)。IAC正在收集,归档和分析在美国的17个网站中心的CT图像数据。CT数据通过互联网传输到中心,使用成功处理数据安全性,患者机密性,图像归档和分析结果转移到研究协调中心的传输协议。到目前为止,已转移了> 4,000个文件,并分析了> 1,900个文件。作者相信其他中心可以复制这项努力。
计算机断层扫描辐射剂量
很明显,如果要在纵向研究中使用CT评估肺气肿的严重程度,研究参与者的辐射剂量必须尽可能低,而不影响数据质量。1994年德国的CT检查占放射检查总数的4.2%,但占德国人口总有效辐射剂量的37.8%9..英国报告了类似的结果,据估计,CT占整个放射检查的4%,贡献了40%的有效辐射剂量给人口43.那44..
最近对典型CT检查的有效辐射剂量的估计值为8.9-10.9毫米(MSV)45..建议的中间风险范围的生物医学研究研究的年度辐射剂量水平为1-10 msv10..
stolk.等等。10.使用四排多探测器CT扫描仪,扫描10名肺气肿患者,两次,分别为2周。扫描参数为140 kV,20 mas,4×2.5 mm准直,有效的切片厚度为2.5毫米。肺密度被测量为15百分位点和肺部低于-910U的相对区域。每种测量的可重复性优异,估计的CT剂量为0.7msv,胸部30厘米的胸部,
在一项研究中仍在进行,德克兰等等。46.评估25个受试者CT肺密度的再现性α1-AT缺乏和25个当前吸烟者,常用的COPD。低剂量,在三个不同的辐射剂量(40,20和10mas)中,将多层CT进行2周完成。使用三种不同的算法(低,中等和高空间分辨率)重建图像。高噪声水平呈现10个MAS数据无法解释。20和40 MAS数据的良好再现性,它们与所使用的重建算法无关。第15百分位数CT密度的标准偏差为2-4胡。
因此,似乎MDCT扫描仪可用于测量在辐射剂量的纵向研究中测量肺气肿,这在1-10 msv的推荐中间风险研究标准中均匀10.. 这些剂量也远低于德国2.4 mSV和美国3.0 mSV的年度背景辐射剂量9..
结合定量的组织病理学和计算断层扫描方法进行肺气肿评估
在CT图像的每个三维体素中测量的HU's CT数,可以通过将测量值加上1000并将总和除以1000来转换为密度。比体积是密度的倒数,可以通过减去无气体肺组织的比体积t来转换为每克肺组织的气体体积由含气体的肺组织的特定体积发出47.那48..当该值表示为%TLC时,它提供了关于肺样本中肺部膨胀程度的精确信息。对这些值分布的分析可用于建立扩展到正常TLC之外的肺的体积。组织的组织学分析可用于确认过膨胀的组织含有肺气肿病变。
Cruz-Orive和Weibel49.介绍了一种坚固的级联采样设计,其中固定膨胀肺样本的体积用作随后对肺组织和空域组织学的定量分析的参考。认识到CT扫描提供了该采样级联中使用的参考体积的组织和空域组件允许这种强大的技术应用于肺切除患者的研究。该方法表明,使用以下等式可以将CT确定的肺体积与组织学测量的表面积/体积比连接23.:这允许从CT扫描估计肺的表面积:体积和肺的总内表面区域。肺部内表面的估计与肺部减少手术前后在同一受试者中进行的漫射能力的测量结果相关11.那23..随后的研究表明,与具有类似吸烟习惯的患者相比,肺泡组织和患者的肺泡组织和空域扩增了香烟烟雾诱导的炎症反应,但肺功能正常50..
上述这些先进方法将谨慎比较现有方法,以分析肺气肿的存在和严重程度的CT图像。这些方法在纵向研究中的主要目的是准确,解剖学验证在沿着分析CT数据的新技术的手段。
肺气肿的计算断层识别指标的临床意义
肺气肿的CT指数反映了肺部解剖学,并提供了生活中最佳的肺气肿严重程度。它遵循肺气肿严重程度的变化本身用于评估COPD自然历史的重要方面;也就是说,肺气肿的进展率的变化可用作通常或α的介入试验中的结果措施1-AT-COPD。但是,询问肺气肿严重程度可能具有哪些临床意义进展也是合理的。
许多横断面研究14.那31.那32.那51.在肺气肿和两个FEV的严重程度之间进行了适度,统计学上显着的,与CT措施之间的反向相关性1一氧化碳扩散能力。用于钒铁1,相关系数(R)范围为-0.41-0.57;对于扩散能力,R更高,范围为-0.54-0.65。
Dowson和同事52.-54显示在PI * Z患者的纵向研究中,肺气肿的肺气肿之间存在平行关系,肺气肿的进展与CT中的CT和FEV的下降率1,扩散能力和与健康相关的生活质量(HRQL)。同样的作者在28α的横截面研究中1-AT缺乏患者,表现出CT确定的肺气肿和HRQL和FEV的严重程度之间的重要关系1.从这些研究来看,很明显,肺气肿严重程度的CT指数与扩散能力大致相关,FEV1和HRQL以及对COPD的不利临床影响。
关于在纵向研究中使用计算断层扫描的研讨会建议
一般结论
研讨会与会者同意,充分发展肺部的CT成像,以证明其在纵向研究中使用的旨在阐明通常的肺气肿自然历史或α1-AT-COPD并评估新的治疗干预措施,以减弱或逆转肺气肿的过程。初步证据表明,CT具有更大的力量,证明干预减缓肺气肿流动的效果而不是FEV的衰落率降低1.通过适当的螺旋多传输器CT扫描仪扫描仪,可以使参与者的辐射剂量足够低,以便可接受纵向研究。
计算断层扫描成像
研讨会与会者同意目前使用肺气肿CT成像设计纵向研究的基本要素。随着技术的不断改进,许多建议可能需要修改。
计算机断层摄影图像采集
CT成像之间的时间应根据所研究的预期的益处发作优化。对于2年的学习,基线成像,12,18和24个月似乎合理。
应教导患者以完整的灵感,使得CT图像尽可能接近TLC。不需要在CT检查期间的肺活量测定法。
不应使用造影剂,因为这会直接改变CT测定的肺密度。
KVP和MAS是两个非常关键的参数,极大地影响图像质量和辐射剂量。峰值X射线管千伏电压应设定在120-140 kVP之间。不推荐较低的千伏塔,因为它们尚未在现有的定量研究中验证,并且较低千伏电压将显着改变CT扫描仪获得的衰减系数。此外,降低KVP将增加患者的有效辐射剂量。虽然车间的大部分优选地应在80-100 Mas之间设定管电流,但对辐射剂量的担忧导致一些较低的管电流低至20 MAS,以便提供足够的信号:图像中的噪音并避免不必要的辐射暴露。在研究开始使用代表正常和肺气肿肺的肺幻影开始之前,应研究关于KVP和MAS选择的最终决定。幻影结果应验证用于该研究的剂量是否足以提供可靠的肺气肿定量措施,同时保持辐射剂量尽可能低。如果只需要肺密度测量,最近的研究表明,140 kVP和20MAS可能足以进行准确的结果,预期的有效辐射剂量为0.7 msv的主题44..
对于四行多维特CT扫描仪,建议的探测器准直是1-1.25 mm。推荐间距在单个探测器螺旋CT扫描仪上等效为1.5。MultiDetector CT扫描仪应用于获得具有1-1.25毫米的数据与四个检测器行MDCT扫描仪进行准直。这将使薄和厚的图像可以实现数据分析。使用GE LightSpeed QXI四排多探测器CT扫描仪(通用电动医疗系统,Waukesha,Wi,USA),扫描时间可能是30厘米胸部的30厘米胸部。这么长的扫描时间可能超过呼吸保持时间,并且可能需要使用两个呼吸器成像胸部来收集一整套图像。具有8,10或16行检测器的较新的扫描仪实现完整的胸CT学习时间≤12s。
初步数据表明,从较薄的准直投影计算的7mm切片厚度图像数据中获得更准确的密度和重量的测量。对于更先进的纹理分析,1-1.25 mm准直数据更好。
建议使用最先进的多层次次螺旋CT扫描仪进行成像。对研究对象的连续检查应在同一台CT扫描仪上进行。在任何单一研究参与者的所有研究中,推荐使用一个制造商的机器的一个模型。在必须使用多个模型的CT扫描仪的地方,应该有等效的空间和密度分辨率的演示。
在纵向研究中使用的扫描仪应该能够在可移除的高密度存储介质上存储重建的图像数据和原始的未折合结构的X射线投影数据,例如磁光盘,其可以被发送到数据分析中心。
应开发先进的胸部CT模型,并将其分发给各研究中心,以便在研究开始前和研究过程中对扫描仪进行重大升级后仔细验证扫描仪的性能。在每次CT检查之前,每个中心应使用简化模型验证扫描仪性能。
计算断层扫描图像分析
在研究开始之前,应建立中央数据分析中心。数字图像数据,包括如果可能的原始,未折杂,X射线投影数据,应通过因特网上的磁光盘传输到中央数据分析中心。包括未折叠的投影数据将使所有数据都以相同的方式使用优化的反投影核来重建,以产生用于定量分析的最佳图像。已经开发了这种集中式图像重建工作站(W. Kalendar,德国埃尔兰堡大学医学物理研究所教授和医疗物理研究所主席),并建议为这些目的评估该系统或类似的东西.预计新的后投影核将被发明,并将使所有肺气肿随着时间的患者。人们同意主要终点应该是肺密度的第15百分位数的重要转变。
建议未来研究
应探索诸如分形分析(一种图像聚类方法的一种方法特征)和更全面的自适应多个特征方法55.应开发可重复的定量计算断层摄影图像分析技术,使患者暴露于最低可能的辐射剂量。应寻求肺计算的断层摄影幻影和基于计算机的肺部模拟程序,提供了开发和验证新的定量计算断层摄影图像分析技术的方法,以评估肺气肿。
致谢
会议参加者:J. c . Hogg(英属哥伦比亚大学),J. Newell(国家犹太医学和研究中心),M.L. Brantly(佛罗里达大学医学院),M. Cosio(麦吉尔大学/皇家维多利亚医院),H. Coxson(英属哥伦比亚大学),F. de Serres (Alpha‐1基金会董事会),A. Dirksen (Gentofte大学医院),R. Fallat(加利福尼亚太平洋医学中心),P. Alain Gevenois(布鲁塞尔自由大学),D.S. Gierada(华盛顿大学医学院),J. Goldin(加州大学洛杉矶分校医学中心),E. Hoffman (IOW大学),J. McCormick (fda孤儿药物开发办公室),n .杰拉德McElvaney(在爱尔兰皇家外科学院),P.J. Mergo(佛罗里达大学医学院),r·迈耶(美国食品和药物Administration-CDER), m .三岛(京都大学),y Nakano(英属哥伦比亚大学),s.d夜莺(DHHS-Office公共健康与科学),L.R.皮尔斯(美国食品和药物管理局),R. Rogers(匹兹堡大学),R. a . Sandhaus (Alpha‐1基金会),R. Senior(华盛顿大学医学院),G.L. Snider(波士顿VA医学中心),J. Stocks(德克萨斯大学健康中心),J. Stolk(莱顿大学医学中心),J. J. Stoller(克利夫兰诊所基金会),G.M. Turino(哥伦比亚大学),P. Wagner(加州大学圣地亚哥分校),J.W. Walsh (Alpha‐1基金会)。
行业科学参与者:V. Benn(Aventis Behring LLC),G. Bray(Baxter,Hyland Immuno),J.P.Caulfield(Roche Bioscience),D. Crockford(概况Therapeutics,Inc。),S.H.Fox (GE Medical Systems), J. Humphries (Bayer Corporation), D. Ipe (Roche Global Development), H. Ishibashi (B.S., Ono Pharma USA Inc.), J. Ishikawa (Ono Pharma USA Inc.), N.D. Kennedy (American Red Cross), B. Peterson (Pfizer, Inc.), J.M. Rogers (Ono Pharmaceuticals USA), S. Rogy (Baxter Healthcare Corporation), V. Romberg (Aventis Behring LLC), D. Sundin (Pharm.D., AlphaOne Pharmaceuticals), S. Tong (Roche Bioscience), S. Tripathi, (Baxter, Hyland Immuno), C. Turner (CBER-FDA), M. Wright (Ono Pharmaceuticals), J.P. Yee (Roche Bioscience).
工作人员支持:S. Finn(Alpha-1基础)。
- 已收到2003年4月24日。
- 公认2004年1月19日。
- ©ers Journals Ltd