摘要
吸入的皮质类固醇(IC)在哮喘中的作用是很好的成熟,但它们在慢性阻塞性肺病(COPD)的管理中的益处仍然存在争议。目前的研究评估了ICS是否有效地防止第一次恶化的COPD。
来自萨斯喀彻温省卫生行政数据库的新治疗慢性阻塞性肺病患者队列组成。结果是自1990-1999年首次出现中度或重度恶化。中度加重包括同一天服用抗生素和口服皮质类固醇。严重急性加重是指初次出院诊断为COPD的住院患者。采用巢式病例对照设计,按出生年份和队列输入进行匹配。比率比率(RR)进一步调整使用其他药物和其他混杂因素。
4455名受试者中有995例病情加重。在指标日期之前的一年内,首次加重率随ICS的使用而增加(RR: 1.27;95% CI: 1.08-1.48),并与当前使用(RR: 1.51;95% CI: 1.22-1.87),且随着ICS日剂量的增加而增加。
吸入的皮质类固醇似乎没有有益降低慢性阻塞性肺病的第一次加剧的风险。
本研究由加拿大卫生研究院(CIHR)资助。数据库的收购由Boehringer Ingelheim,Glaxosmithkline和Astrazeneca资助。S. SUISSA是CIHR的杰出调查员奖的收件人。M. Melo是葡萄牙联合会突出的奖学金的收件人。本研究基于萨斯喀彻温省卫生部提供的去识别数据。本文所载的解释和结论不一定代表萨斯喀彻温省或萨斯喀彻温省健康部的政府。
吸入的皮质类固醇(IC)目前是成人哮喘管理的主要支柱,但它们在慢性阻塞性肺病(COPD)中的益处仍然有争议1那2,它们也广泛用于COPD的患者3..哮喘和慢性阻塞性肺病之间有某些相似之处,如。炎症和支气管痉挛组分的存在提供了用于在COPD患者中使用IC的理由。在过去十年的第二部分期间,旨在调查IC在普遍存产中的疗效的若干研究已经发表,大多数报告负面结果4.-14.然而,一些研究表明IC在降低加剧的数量和严重程度方面的有益效果4.那8.那12那13.最近,在COPD中对IC的随机临床试验进行了系统审查表明,使用IC的加剧速度降低了30%15.然而,本综述中的任何研究都没有急性加剧,因为它们的主要终点和急性加重变化或未提供的定义。
COPD的急性加重或“耀斑”是COPD患者的频繁发生,尽管研究之间的定义在研究之间变化。它的特征在于症状的增加,通常需要定期用药的变化16.据信,在多达70-75%的病例中,细菌感染是根本原因,其余病例归因于病毒17和其他原因18.COPD加重对患者的发病率和生活质量有相当大的影响19,是住院和再入院的重要原因,对医疗系统造成沉重负担19那20..1995年,在美国,住院患者和医生服务的总直接成本,用于治疗COPD的急性恶化占~16亿美元21.1998年,662,000名住院(占所有住院的1.9%)归因于COPD22..
在COPD患者的队列中,观察到2.5岁的患者中,在加剧后35天的病例未达到其基线肺功能,并且在第91天的情况下,7%的病例仍未发生完全恢复肺功能12.这些结果表明,在疾病过程中,整体健康状况持续恶化,反复发作。因此,治疗的一个重要目标是延迟第一次病情加重的时间。在哮喘ICS中,首次发作的延迟已被证实23..该研究评估了ICS在预防群体群体的COPD患者队列中第一次加剧COPD的影响。
方法
数据来源和学习人口
数据的主要来源是萨斯喀彻温省卫生行政计算机数据库。开发这个数据库是为了帮助协调自1975年以来向该省所有居民(加拿大皇家骑警和武装部队成员除外)提供的保健服务。自该方案开始以来,已覆盖200万人。配发的处方、医疗服务的使用情况和重要状态信息都被记录下来,这些信息可以通过一个唯一的健康服务编号为每个人连接起来24..
COPD组
COPD队列最初由所有≥55岁的人组成,他们在1990年1月1日至1997年12月31日期间接受了至少一种支气管扩张剂药物(吸入β‐激动剂、黄嘌呤或异丙托溴铵)。目前的研究将队列限制在从1990年1月到1997年12月的任何年度期间,至少在两个不同的日期内,被配发超过三张支气管扩张剂处方的个体。这使得治疗很可能不仅仅是偶然的。进入队列的日期发生在第三个处方。接受β2‐受体激动剂、异丙托溴铵、黄嘌呤、色素蛋白或nedocromil、鼻皮质类固醇或ICS在队列加入前5年被排除。这样做的目的是尽可能地消除哮喘患者,并选择首次接受COPD常规药物治疗的受试者。
队列中的所有患者从队列入组日期到以下日期的最早日期:1999年12月31日,第一次COPD加重的发生,从省移民或死亡。
结果
感兴趣的结果是进入队列后出现的第一次COPD加重,中度或重度。中度恶化被定义为当天全身抗生素和口服皮质类固醇的处方。严重急性加重的定义是在初次出院诊断为COPD时住院(国际疾病分类,第9版(ICD‐9)代码490-492和496)。这些恶化发生的第一个是感兴趣的结果,其发生的日期被认为是索引日期。由于本研究对首次COPD加重感兴趣,其队列仅限于在进入队列前从未有记录的COPD加重(中度或重度)的个体。
学习规划
本研究队列采用嵌套病例对照设计。对于每个病例,所有可用的对照在出生年份(±1岁)和进入队列的年份进行匹配,以控制医疗实践的长期趋势。此外,对照组必须在病例发生时有发生该事件的风险,即他们必须活着,并且在此日期之前没有病情恶化。该日期也是匹配控件的索引日期。
暴露于吸入的皮质类固醇
主要关注的暴露是当前对ICS的暴露,定义为指标日期前2个月内配发倍氯米松、氟尼索利、氟替卡松、曲安奈德或布地奈德。ICS的剂量表示为倍氯米松当量,如氟替卡松500µg、布地奈德800µg、氟尼索利2000µg和曲安奈德2000µg被认为与倍氯米松1000µg等效。
鉴于可能存在COPD加剧的前阶段,目前的工作确定了在索引日期前15天内发生的IC的分配。然后以两种不同的方式分析目前的暴露:包括在指数日期前15天的时间,并不包括这一时期。在指数前16-60天内,在指数前61-365天期间,在指数前的第16-60天内对IC进行处方的影响也分析。最后,只要在指数前61-365天内分配的IC处方,而且在指数日期前的60天内递减了icic的处方时,考虑过过去的使用。
为了确定不同剂量IC在预防疾病的第一次恶化时,计算前一年的IC的平均每日剂量。计算每日剂量的IC被排除在索引日期前的年份发生的住院日(对于COPD以外的原因)。萨斯喀彻温省处方数据库没有捕获住院期间使用的药物的信息。因此,作者不能排除在医院中可能在医院中吸入,口服或静脉内给药的皮质类固醇治疗的可能性。
统计分析
为每种情况选择所有可用的控件,因此,通过每个匹配集中的控件数的反向加权,对描述性统计数据进行加权。这相当于比较案例和控制,就像它们相同的数字一样。条件逻辑回归用于匹配的病例控制数据,得到粗糙和调整后的差距,作为与使用IC的使用相关的COPD恶化的速率比(RR)的估计值。对COPD的严重程度进行调整,这被认为与严重和/或更频繁的恶化密切相关25.,以及对并发疾病的治疗。
通过以下变量评估COPD的严重程度:口腔皮质类固醇的处方数量;抗过敏剂(Cromolyn和Nedocromil);吸入,口服或雾化β2一个角度;黄嘌呤;溴化物;以及全身抗生素。所有药物在指数日期前12个月内分配。在指数日期之前的12个月内使用的药物也担任合并疾病的代理措施。感兴趣的疾病是心脏病,血管疾病,糖尿病,神经疾病,精神疾病和类风湿性关节炎。性别被处理为可能的决定因素和效果修饰。
对所有RR计算95%置信区间(CI)。
结果
COPD患者初始队列由4455名患者组成,1192名受试者被排除,因为他们在队列进入前(即开始使用支气管扩张剂之前)有加重。在队列输入后首次COPD加重的所有患者都被识别出来,并与所有可用的对照组相匹配。在1990年1月1日至1999年12月31日期间,有995名患者被确认为首次病情加重,其中381名患者被确认为中度病情加重,614名患者被确认为严重病情加重。患者以男性为主,平均年龄74岁。
Table 1⇓通过选定的特征描述研究受试者的分布,药物分配和可能的混杂变量。两组匹配良好,平均年龄和类似的随访时间。病例患者组成的雄性比例较高,比对照组成,如对照,所以通过呼吸药物的较高的平均数量,更高的抗生素的平均数量在第一次加剧之前的12个月内分配的抗生素的处方(平均值)(平均值抗生素处方数量1.86与对照组为1.23,p<0.05)。目前β -阻滞剂和/或苯二氮卓类药物的使用在病例和对照中相似。此外,病例中心脏疾病增加(p<0.025)。
表2.⇓总结了对IC曝光的不同时间窗口的回归分析结果。与无用相比,上一年的任何IC的调整后的RR为1.27(95%CI:1.08-1.48)。目前暴露,不包括在指数日期之前的15天期间,与不暴露相比,产生的RR为1.51(95%CI:1.22-1.87)。当包括前后时期时,调节的RR没有明显变化(调节的RR = 1.54,95%CI:1.28-1.86)。此外,过去和当前期间过去使用IC和曝光也与第一次加剧的风险有关(调整过去使用的RR 1.40(95%CI:1.17-1.67),并调整当前和过去的RR期间1.52(95%CI:1.21-1.92))。此外,在前续2年的前2年的前2岁处发生的第一次发生的IC的电流暴露的风险略大于来自群组进入2年后发生的第一次加剧的风险(表2⇓)。
用于各种日常剂量IC的有效性的原油和调整后的RR显示在表3中⇓.患有IC的大多数病例和对照使用每日剂量≤500μg的浸入氯甲塞(EClomethason)或等同剂量的另一个IC。第一次加剧的风险随着日常剂量的增加而增加,每日剂量为≤500μg至2.94的每日剂量,每日剂量为1,500μg。这对应于每增加1,000μg的替代塞米松或另一种IC的等同剂量增加83%。
讨论
本研究发现,IC的使用与降低COPD的第一次加剧的风险的降低无关。事实上,IC的用户似乎风险似乎略有增加。
目前的研究结果与任克玛的研究结果一致et al。13据表明,两种活性处理(单独服用冬冬胺和泼尼松龙)和安慰剂之间的频率和持续时间没有显着差异。Paggiaro.et al。8.发现与氟碳松的类似结果,施用6个月,在活性和安慰剂组中具有相似数量的恶化,但在氟酮组中恶劣恶劣。相比之下,肺部健康研究和阻塞性肺病中吸入类固醇(Isolde)试验的结果表明较少的恶化4.那7.对全科医生的访问少4.在接受ICS的人群中。然而,这些并不是这些研究的主要终点,而且涉及的患者更年轻。
当前作者的研究结果表明,ICS没有任何益处,这与最近一项系统综述的结果相反,该综述显示ICS在预防COPD急性加重方面具有30%的保护作用15.然而,本系统综述使用的信息来自那些没有定义急性加重或定义在不同研究之间存在很大差异的研究。此外,这些研究结合在其他相关特征上也存在异质性,如ICS使用剂量和随访时间。特别是,与目前的工作不同,作者没有研究第一次加重,以减少不同疾病严重程度和持续时间的异质性。
暗示的混淆是对药物效益的观察研究的主要关注点,例如当前的工作,因为处方药的原因通常与感兴趣的结果有关26.,介绍偏见。从理论上讲,如果可以通过足够的准确性来衡量这个混杂器的效果,可以控制这一点26..在研究使用来自大型药物数据库的信息的研究中,为什么特定药物在特定时间被规定是不知道的,这使得困难的难以为此偏差来控制。目前的研究利用年度呼吸疾病的处方频率,以至于加剧的阶段作为严重程度的衡量标准。这假设病情患者更有可能接受更多药物来治疗它们的症状。此外,匹配的设计用于控制年龄和疾病持续时间的影响,高于和超出COPD严重程度的影响。本作者注意到,在控制性别和疾病的严重程度后,随着使用ICS的急性加剧风险的增加显着减少。然而,剩余的混杂可能存在,并且仍然是随着日常每日IC的每次剂量观察到的第一次恶化的风险增加的最可能解释。随着严重程度的增加,患者更有可能被规定更高剂量的IC,或者更有可能更容易频繁地规定这些药物。
促进偏见也是观察性研究的担忧,并且当一个人将结果归因于曝光的曝光时存在,这实际上是由研究的早期迹象和症状造成的26..本研究试图通过分类为仅在前阶段在前期阶段分配IC的个体来避免这种偏见,即在15天的前期阶段。然而,在本研究中,当延长曝光期时,IC的当前用户的第一次加剧的风险没有差异,以便在前阶段允许暴露。
作者选择研究真正的首次急性发作,因为据信急性发作之间的时间会随着疾病的进展而减少,急性发作后可能不会完全恢复12.因此,如果使用ICS的益处,可能会在疾病的早期阶段更好地感知。任何其他恶化将与前述内容相关,并且IC的可能效益可能难以评估。目前的作者此前报道了IC缺乏IC的缺乏效益,防止住院治疗普遍存在的受试者在以前为同一迹象所住院的主题,因此,在COPD的自然过程中进一步进展27..此外,通过在队列进入前进行加剧的受试者,目前的研究只能将其结果概括为在开始与支气管扩张剂的偶尔治疗之后经历恶化的患者。
目前的研究试图排除可能患有哮喘的患者,排除队列进入前5年接受过任何呼吸药物的受试者。这样做是为了分离ICS在COPD患者中的作用,因为作者之前已经表明ICS在减少哮喘严重恶化方面是有效的23..目前的研究不太可能在排除哮喘患者中完全成功,因为这种疾病可能在55岁之后发病。将患有哮喘患者的患者将低估因使用IC而言观察到的COPD的加剧风险增加。此外,由于假设目前的研究患者应考虑到55年的年龄后,基于偶尔的支气管扩张剂治疗的发病,因此局限性局限性。这是通过缺乏对吸烟和肺功能信息的信息缺乏进入的必要条件,通常情况下数据库研究中的情况。虽然可以出于各种原因进行预审治疗支气管扩张剂的疗法,但是假设大多数这些受试者都有慢性呼吸道疾病,这似乎是安全的,这是在此年龄的是COPD的最常见。
如果在加剧前60天的时间,如果在加剧前60天的处方,则被认为是目前暴露的个人。选择60天的时间基于两个因素:1)IC通常以高剂量(1,000μg·日)处方-1)对于COPD患者;2)最常见的高剂量计量剂量吸入器,每次递送200剂250μg。因此,据估计,副本患者需要每50天重新填充处方。使用60天的时间来允许一些不合规性,并允许处置患者<1,000μg·日-1.
本研究使用了萨斯喀彻温省的处方药数据库的信息,这是在分配处方时进行若干验证检查的。此外,提交药房经常接受审计24..然而,在这个数据库中,可用的信息仅代表分发的处方,因此可能不完全对应于所使用的药物。这将导致对暴露的无差异错误分类,从而导致对RR的低估。
这项研究的结果部分取决于中度恶化的定义。作者将中度恶化定义为同一天口服皮质类固醇和抗生素。这一定义与最近在研讨会上提出的定义是一致的16.然而,因为对于使用抗生素治疗COPD加重是否有用仍存在争议28.那29.在美国,如果医生不确定病情加重与细菌有关,他们可能不会开抗生素。Seemungalet al。12遵循25岁的COPD患者队列,并观察到治疗开始于症状后3天的中位数;泼尼松龙以27.3%的恶化;抗生素85.6%;抗生素和口腔皮质类固醇仅在25%的患者中施用一次加剧12.此外,12%的病情加重未得到治疗。因此,目前研究中的病例很可能低估了所有恶化的发生,在这种情况下,RR的点估计可能过低。此外,对于某些病例,结果可能不是他们的第一次恶化,但只有在同一天同时使用抗生素和口服皮质类固醇治疗的第一次恶化。本研究使用了一个严格的定义,以避免因慢性阻塞性肺病以外的原因而将抗生素配药视为加重,而且由于在某些情况下存在困难,如何区分用于急性加重治疗的口服皮质类固醇爆发药处方与用于COPD或其他疾病日常常规治疗的口服皮质类固醇处方。此外,这项研究并没有试图评估轻度恶化,患者通常在不寻求医生帮助的情况下自行处理,例如增加支气管扩张剂的使用频率16.这将难以在数据库研究中捕获。导致住院治疗的严重恶化的信息的准确性取决于进入放电诊断的守则的程度。rawson.et al。30.以前曾显示过从萨斯喀彻温省数据库中的医院放电记录中诊断COPD,以非常可靠。
目前的结果只能推广给≥55岁的患者,偶尔比偶尔的支气管扩张剂疗法均为普及的COPD作为其疾病的初步呈现,并且没有收到前5年的呼吸药物.因此,患有COPD的患者仍然未经处理的或常规治疗的患者的患者在本研究中未包含在55年之前。
总之,目前的研究表明吸入糖皮质激素对预防慢性阻塞性肺疾病的首次发作无效。风险的小幅增加最有可能是由于残余混杂,但剩余的未测量混杂不太可能掩盖吸入皮质类固醇的显著益处。
致谢
作者谨此感谢A. Kezouh在统计分析中得到帮助。
- 收到了2003年5月5日。
- 公认2004年1月30日。
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