文摘
炎症机制似乎发挥重要作用在某些类型的肺动脉高压(PH),包括monocrotaline-induced PH值在老鼠和各种人类起源的肺动脉高血压,如结缔组织疾病(硬皮病、系统性红斑狼疮、混合结缔组织病),人类免疫缺陷病毒感染,或浆细胞失调多神经病,organomegaly、内分泌病,单克隆蛋白(M)和皮肤改变(诗歌)综合症。
有趣的是,一些严重肺动脉高血压患者与系统性红斑狼疮与免疫抑制治疗经历了重大改进,强调的相关性炎症患者呈现的一个子集博士主要PH (PPH)也有一些患者免疫障碍,表明炎症的可能角色这种疾病的病理生理学。产后大出血病人已被证明的一个子集循环自身抗体,包括抗核抗体,以及循环pro-infammatory细胞因子水平升高,白细胞介素1和6。肺组织学也显示炎性浸润的丛状的病灶显示严重的产后大出血的病人,以及增加表达的趋化因子调节激活后,正常T细胞表达和分泌(咆哮)和fractalkine。
进一步分析炎症的作用机制有必要了解该组件相关疾病的病理生理学。
这个组织一直在支持部分由腿Poix,大学,因为法语协会反对肌病和国家卫生研究所et de la医学。
肺动脉高压(PAH)的特点是平均肺动脉压力升高≥25 mmHg静止,与正常肺动脉楔压。这种严重的情况会导致最终进步右心衰和死亡1。依云分类反映了肺高血压疾病的最新研究进展的了解,并认识到“不明原因”之间的相似性肺动脉高压(PH)(主PH (PPH))和PAHof特定目的,如胶原血管疾病,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,门脉高压,先天性systemic-to-pulmonary分流术和anorexigen曝光2。
PAH结果慢性阻塞肺小动脉,预计,至少在某种程度上,内皮细胞和血管平滑肌细胞功能障碍和扩散3。最近发现,很大一部分患者家族,以及零星的产后大出血的种系突变基因编码的受体成员转化生长因子(TGF)检测β家族(骨形态形成蛋白receptor-II和激活素受体激酶1),表明功能失调的TGFβ应承担的信号可能导致肺血管细胞的异常增殖4,5。虽然这些多环芳烃的主要进步改善了理解,需要更多的信息来评估可能参与额外的因素在其发病机理。作者和其他研究人员最近提出,炎症机制可能参与起源或多环芳烃的进展。本文将分析最近的信息支持炎症动物模型的相关性6,7和病人显示PH值。
在肺动脉高血压炎症和自身免疫的作用
肺动脉高血压在结缔组织疾病
多环芳烃是一种常见的并发症系统性炎症条件,如硬皮病和系统性红斑狼疮。肺动脉病变患者的肺部结缔组织病(CTD)与孤立的PH值通常是类似肺中显示PPH,包括plexogenic动脉病。病理解剖学可能表明一个相同的病理生理学上的相似之处。除了内侧肥大,内层的“洋葱头”病变和特点glomoid-like丛状的病变,酷et al。8报道,患者scleroderma-related PH值,单核炎症细胞周围血管丛状的增长的网站,而不是冷漠的船只或肺血管外的结构。此外,立筋et al。9首先确定炎症浸润范围的丛状的肺部病变的患者显示严重的产后大出血。Thiscommon分母ofPPH和PAH CTD突显了PAH血管炎症的可能作用。在在体外实验中,从患者auto-antibodies CTD (anti-U1-ribonucleoprotein抗体,抗体anti-double-stranded脱氧核糖核酸)诱导上调immuno-active分子,如细胞间粘附分子1,应承担的内皮leukocycte粘附分子1和应承担的主要组织相容性复合体II级,onhuman肺动脉内皮细胞,这表明这种immunitary /炎症过程可能导致增殖和炎症肺血管病变10。一些研究报道显著改善免疫抑制治疗后多环芳烃与CTD11。然而,这个临床观察仍然需要大型前瞻性研究证实了(见下文)。
免疫系统的干扰可以通过肺动脉高血压很复杂
其他免疫干扰,这样asHIV感染2与多神经病或浆细胞失调,organomegaly、内分泌病、M蛋白和皮肤改变(诗综合征)12,可以与重大复杂的多环芳烃。煽动性行动的范围affectedvessels PAH患者中观察到艾滋病毒,尽管发展严重的多环芳烃似乎不相关的免疫缺陷的程度8。然而,在一项研究表明,一群艾滋病患者显示多环芳烃有显著较高的auto-antibody levelsthan匹配艾滋病毒non-PAH对照组13。这couldindicate角色复杂的自身免疫statusin进化的一些血清反应阳性的患者,触发PAH的发展从而预后恶化14。过度生产的免疫介质在罕见的诗歌综合症与PH值byFeinberg报道et al。15。增加基线水平的肿瘤陷于坏死因子(TNF)高α可溶性TNF-receptor I型(sTNF-RI)、白介素(IL)高6干扰素γ,IL 2,应承担的可溶性IL 2受体(sIL-2R)和异常低水平的sIL-6R与类固醇血浆置换联合应用和正常化,改善疾病状态。IL 6和其受体的相互作用sIL-6R似乎是有关诗歌的致病性表现与PH值综合症,非凡是过度IL 1和6应承担的血清中描述纯PPH, PH值与继发于慢性阻塞性肺疾病16。作者最近报道了一个夸张的生产CX3C-chemokine fractalkine (FKN)及其受体增加互动,CX3C-R1,肺的病人患有严重的产后大出血17。
原发性肺动脉高压患者自身免疫和炎症的模式
大部分的“纯”产后大出血患者无免疫缺陷或其他系统性疾病相关haveevidence自身免疫和/或活跃的炎症,包括血液抗核抗体水平的检测18血清水平升高,促炎细胞因子IL 1和616,增加肺血小板源生长因子的表达19或者巨噬细胞炎症蛋白1α20.。例如,anti-fibrillin-auto-antibodies (anti-Fbn检测1)普遍存在于系统性硬化症、钙质沉着,雷诺氏现象,食管的参与,指硬皮病、毛细管扩张综合征(峰值)和混合结缔组织病。莫尔斯et al。21报道的频率升高anti-Fbn 1病人组的成年人与PPH (93%, n = 75)、儿童与PPH (84%, n = 33)和患者食欲suppressant-associated PPH (67%, n = 18),与健康人相比。此外,最近的数据提供的证据PPHand自身免疫性甲状腺疾病的密切联系,如严重的疾病或Hashimoto-thyreoiditis透露的可能性autoimmunitary pathomechanism产后大出血22。进一步的证据支持系统性炎症的概念在PPH最近被Balabanian给定组件et al。17展示了各种炎症标志物水平显著增加等离子体严重的产后大出血,患者与正常对照组相比(表1所示⇓)。
野百合碱模型
在肺部病变的患者显示PAH不关心整个肺动脉树,但仍局限于某种程度的船只。经典的高血压肺部动脉病担忧的整体肌肉动脉直径≤500µm,加subsegmentary动脉及其对应colaterals。不同的病变特征,如孤立的内侧肥大,同心内膜的纤维化原位血栓形成、肺动脉炎和典型的丛状的病灶glomoid-like exhuberant内皮细胞增殖,被发现23。血管周围炎性浸润和巨噬细胞和淋巴细胞病变闭塞的范围可以观察到多环芳烃9。作用于血管的内皮细胞功能障碍withderegulated表达式,促有丝分裂的和促炎症介质可能是这些变化的原因24,25。野百合碱,基于植物的toxine,导致内皮细胞损伤,随后大量单核细胞浸润时小动脉的血管周的地区和musculary动脉注入老鼠。这些动物野百合碱接触后会产生严重的PH值26。尽管典型的丛状的病灶是不常出现在monocrotaline-induced PH值,它是作为一个标准模型用于多环芳烃和产后大出血。炎症的重要作用在这个模型中,导致一些研究关注免疫抑制和anti-cytokine治疗(见下文),和,因此,提出了一个问题:如何参与炎症级联的安装和PAH病变在人类的进化。
趋化因子在肺动脉高血压的作用
识别血管周围炎性细胞浸润,由T和B淋巴细胞和巨噬细胞,支持这一概念,炎症细胞可能在多环芳烃中发挥作用。白细胞的参与,如巨噬细胞和淋巴细胞,在复杂病变PPH最初描述的态度et al。9。最近的研究由Dorfmulleret al。27已经证实这一观点,强调的可能作用血管周围淋巴细胞浸润。这种炎症模式已经证明了丛状病变,以及其他PAH-affected肺血管病变(图1所示⇓)。
由于趋化作用的细胞因子而T淋巴细胞招聘应承担的角色在PAH之前也被评估。白细胞贩卖包括连续事件,包括,公司在应对化学引诱物粘附和外渗,可能包括趋化因子的梯度28。趋化因子是可溶性分泌基本蛋白质直接的特定子集的白细胞的迁移28,29日。他们扮演重要的角色在不同步骤的白细胞招聘,包括轧制、激活、依从性和外渗到想了解的组织。上述研究Dorfmulleret al。27和Balabanianet al。17试图分析这些chemokine-dependent机制导致肺部炎症细胞的招募的患者显示多环芳烃。FKN / CX3CL1是一个独特的趋化因子,因为它存在两性趋化蛋白和可溶性形式在membrane-anchored形成酶分子在内皮细胞30.,31日。其行为是由CX3CR1,七个跨膜受体表达的单核细胞,小胶质细胞,神经元,自然杀伤细胞、肥大细胞和亚种群的T淋巴细胞32- - - - - -37。FKN促进CX3CR1-expressing白细胞招募,但不像其他的趋化因子,它可以调解的快速获取,integrin-independent下的循环CX3CR1 +白细胞粘附和激活高血流量38- - - - - -40。最近的一些研究报道在CX3CR1多态性与急性冠状动脉疾病的风险降低,表明FKN在单核细胞中起着关键作用/ T细胞招聘到血管壁41,42。作者能够证明以下:1)CX3CR1调节incirculating CD4 +和CD8 + T淋巴细胞从PAH患者,与控制;2)这种放松管制的CX3CR1表达占增加敏感性这些细胞可溶性FKN (sFKN)(图。2⇓);3)地理T淋巴细胞的异常响应FKN并非仅仅由于PH值,因为它不是出现在患者PHsecondary慢性thrombembolic PH值(CTEPH);4)升高sFKN PAH患者血浆浓度测定,与CTEPH患者和正常对照组;5)肺PAH患者样本显示增加FKN信使核糖核酸(mRNA)表达式,与控制和PAH患者肺动脉内皮细胞表达FKN(图3所示⇓)。
监管在激活正常T细胞表达和分泌(咆哮)是一种重要的化学引诱物单核细胞和T细胞43,44。咆哮是角色扮演阿奇动脉炎症过程,如肾小球肾炎45,川崎病46和Takayasu指出关节炎47。此外,成功的咆哮antagonisation报道炎性疾病的动物模型48- - - - - -50。咆哮也可能发挥间接作用多环芳烃通过感应endothelin-converting酶高1和内皮素1在一个强有力的强劲vasoconstrictive endothelium-derived因素和促有丝分裂的作用51。在最近的工作中,Dorfmulleret al。27发现新的证据可能参与的强有力的中介多环芳烃的进化。患者和健康对照组实验显示如下:1)咆哮信使rna检测通过竞争反向transcriptase-polmerase连锁反应肺样本中所有PAH患者和控制;2)咆哮信使rna复制的数量明显升高PAH患者的肺与控制(图。4⇓);和3)内皮细胞被咆哮的主要来源,确定原位杂交和免疫组织化学PAH肺样本(图5所示⇓)27。
在肺动脉高血压炎症:治疗
Immunosupressants肺动脉高血压的治疗
糖皮质激素和免疫抑制剂治疗的有效性的多环芳烃与结缔组织疾病相关的讨论。没有更大的安慰剂对照研究,评价疗效的治疗依赖于病例报告和观察等在较小的团体。然而,许多这些出版物报道治疗后有所改善,通常用免疫抑制剂和脂醇的组合11,52。有趣的是,令人信服的结果与减少平均肺动脉压力< 28毫米汞柱经常报告的病人患有系统性红斑狼疮53,54。相反,系统性硬化患者的治疗似乎不那么有效的PH值,表明不同的机制可能参与硬皮病的发病机理ofPH二级。通常,糖皮质激素与免疫抑制剂,如环磷酰胺丸注入,似乎是最有效的治疗。然而,免疫抑制协议从一项研究不同到另一个和比较是困难的。最后,可以有困难在评估免疫抑制治疗的影响仅因为频繁使用的血管舒张药治疗11。总之,免疫抑制剂应考虑CTD和PAH患者,除重要的硬皮病。这里,严格的临床和haemodynamical标准是必要的评估这种治疗的疗效。如果没有临床和haemodynamical改进后3 - 6个月的治疗之后治疗应该停止,因为可能的并发症,包括感染和肿瘤。
最近的研究在动物模型诱导PH摘要两个其他免疫抑制物质治疗博士雷帕霉素,一个大环内酯物目前免疫抑制剂用于治疗慢性同种异体移植物排斥反应,和triptolide草用于中药治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病,在老鼠身上测试过pneumectomised随后野百合碱处理26,55。雷帕霉素和tryptolide显示平均肺动脉压力较低的显著影响,而vehicle-treated控制。形态与这些发现,大大减少右心室肥大和肺动脉血管内膜形成了。值得注意的是tryptolide显示抗炎作用,抑制T细胞激活的细胞因子基因转录56。
Anti-cytokine肺动脉高血压的治疗
细胞因子拮抗剂主要测试了野百合碱大鼠模型。Voelkelet al。6研究IL 1应承担的角色,一个强大的pro-infammatory细胞因子,在monocrotaline-induced酸度与慢性缺氧,表明IL 1是应承担的过度生产的大鼠的肺野百合碱处理。重复注射IL - 1受体拮抗剂减少应承担的PH值和右心肥大的野百合碱模型而不是慢性缺氧模型。如果研究表明IL 1和6应承担的循环水平升高的患者显示产后大出血,但不是PHsecondary COPD是,患者可能作用在某些形式的炎症介质PH值可以认为16。然而,作者没有意识到任何的研究试图评估anti-cytokine PH患者的治疗。
许多研究在炎性疾病和anti-cytokine治疗强调的重要性的影响这样的治疗选择。动物模型实验RANTES-receptor拮抗剂(Met-RANTES),显示相关的消炎治疗慢性移植物肾病。在最新的研究中,歌曲et al。57表明Met-RANTES减少早期浸润和激活单核细胞移植的移植大鼠肾脏伴随着一个地方降低IL 1、2和肿瘤坏死因子α,应承担的咆哮,从而降低了速度ofchronic同种异体移植物肾病。此外,最近的研究证明了新月形的预防肾小球肾炎动物模型的immunoneutralisation FKN-receptor CX3CR140。考虑这些研究FKN和咆哮,这两个趋化因子在多环芳烃可能的角色,进一步研究动物模型应该评估可能的角色anti-cytokine治疗在这种情况下。
在评估这些不同的观察,炎症和自身免疫进化似乎至少有一些影响的疾病。频繁的肺动脉高血压协会的和良好定义的炎症条件,以及复杂的存在肺动脉高血压autoimmunitary干扰,表明炎症级联的可能作用,导致炎性浸润和船的改造。作者的最新结果显示,增加循环炎症细胞的活化影响的人是一个主要的事件,而不是一个纯粹的反应改变病人的生理条件。
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:亨伯特M, Trembath RC。肺动脉高压的遗传学:从实验室旁边。欧元和J2002;20:741 - 749。2号:Galie N,阴间,Branzi A新的临床试验在肺动脉高血压药物治疗。欧元和J2002;20:1037 - 1049。3号:Chemla D, Castelain V, Herve P, Lecarpentier Y, Brimioulle血液动力学的评价肺动脉高压。欧元和J2002;20:1314 - 1331。4号:Eddahibi年代,莫雷尔N、d 'Ortho mp, Naeije R, Adnot美国病理学肺动脉高血压。欧元和J2002;20:1559 - 1572。5号:Widlitz Barst RJ。儿童肺动脉高血压。欧元和J2003;21日:155 - 176。6号:Moloney ED,埃文斯太瓦。肺动脉高压的病理生理学和药理学治疗急性呼吸窘迫综合征。欧元和J2003;21日:720 - 727。7号:巴贝拉杰,Peinado, VI,桑托斯在慢性阻塞性肺病肺动脉高压。欧元和J2003;21日:892 - 905。
- 收到了2003年4月7日。
- 接受2003年4月16日。
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