文摘
肺是一个主要的目标为所有吸入毒物。许多吸入化学物质并不危险,但biotransformed活性中间体。因此,间质和其他肺部疾病的发病机制与暴露于环境有着密切的联系和其他化学物质,这可能是诱发细胞通路或修改因素和机制调节氧化应激和细胞保护肺组织。
几种不同的xenobiotic-metabolizing细胞色素P450 (CYP)和二期酶(即。结合酶包括几个转移酶)出现在人类肺癌和lung-derived细胞系,可能导致原位化学毒物的激活和失活。介绍了个人CYP的表达和定位的形式在肺。
个人间的差异这些酶的表达可能有助于发展中间隙和其他肺部疾病的风险由代理需要代谢活化。
在作者的实验室研究财务支持的芬兰和学院Biomed2计划(EUROCYP项目)。
肺是一个主要的目标为所有吸入毒物。许多化学物质并不危险,但是biotransformed活性中间体,经常通过酶细胞色素P450 (CYP)总科1。催化相同的化学物质也解毒通过这些酶。例如,数千的化合物存在于烟草烟雾,发现了几个接受通过xenobiotic-metabolizing CYP酶代谢活化2,3。
酶激活或净化环境化学物质并不是唯一因素chemical-induced肺部疾病的病因学。酶和化学氧化剂和抗氧化剂(许多xenobiotic-metabolizing酶有相同的属性),以及各种修复系统,也扮演着重要的角色在疾病的病因学或修改。其可能作用引起的间质性肺病(ILD)外源性代理由Nemery概述et al。4在这个补充。
肺细胞的代谢能力
关于瀑特异化学毒性的关键问题是实际的目标组织有能力激活(或有效灭活)的化学物质5。动物模型表明,在肺毒性的情况下,几个目标细胞肺有能力将化学物质转化为活性形式以及解毒6。找到证据在人类更加困难,但各种线条的研究建立了整个肺组织,还有一些类型的细胞在肺,拥有对大量外源性物质代谢能力7。尽管肺包含几个酶通路异型生物质代谢的能力,一般认为CYP酶超家族,是主要的系统催化氧化代谢和大多数毒物的代谢活化。然而,从敏感性的角度来看,这是同样重要的测量第二阶段解毒酶的变化(即。结合酶,如尿苷二磷酸葡萄糖(UDP)检测转移酶,谷胱甘肽S转移酶)和系统氧化剂和抗氧化剂,尽管这些地区并没有得到很好的特点。同样值得注意的是,像大多数的多环芳烃(PAH),如苯并(a)芘、吸入,高度亲脂性的化合物的保留时间更长,少在肺上皮局部剂量高于亲脂性的化合物,表明至少这些亲脂性的物质主要是site-of-entry毒物6。
在人类肺癌细胞色素P450的表达形式
最近更新的CYP酶,咨询8。
个别CYP形式在人类肺癌的检测通过传统的方法,如蛋白质纯化、催化活性研究,和西方免疫印迹,困难了低丰度的CYP的肺9。随着反向transcriptase-polymerase连锁反应(RT PCR)应承担的技术已经成为可以检测微量的信使核糖核酸(mRNA)在组织样本。RT PCR是极为敏感的部位,结果与它不能被视为直接指示相应蛋白的存在。相反,RT PCR应承担的是宝贵的筛查方法,揭示mRNA,可以翻译在一个给定的组织功能的蛋白质。相反,缺乏mRNA在RT PCR分析应承担的强烈信号缺乏相应的蛋白产品在生物学上有意义的水平。表达各种CYP酶在人类肺癌在信使rna和蛋白质水平如表1中所示⇓。
CYP1A1人类肺CYP是目前为止研究最多的10。第一个报告CYP1A1 mRNA的表达在人类肺癌Omiecinskiet al。11在1990年。不久之后,CYP1A1 mRNA的感应吸烟12、CYP1A1的表达蛋白在人类的肺13和CYP1A1蛋白质的定位和诱导烟草烟雾14据报道。CYP1A1蛋白质只有在吸烟者中发现14与芳基碳氢化合物羟化酶和CYP1A1表达呈正相关(啊)活动在人类的肺部组织15,16。
另一种多环芳烃高代谢CYP CYP1A2,最近,RT PCR和免疫印迹检测肺外围17,但早些时候报道并没有证实这一发现13,18- - - - - -21。同时,CYP1B1蛋白在肺的存在是有争议的22,23。CYP1B1 mRNA表达在人类的肺24- - - - - -26这是由吸烟诱导27。CYP1B1也吸烟引起的肺泡巨噬细胞28。
体内CYP2A6基因表现mRNA在支气管上皮细胞检测17,29日体内CYP2A6基因表现,但两份报告的表达蛋白质是矛盾的17,18。体内CYP2A6基因表现作者的研究没有证明mRNA在整个肺组织匀浆,可能由于稀释bronchus-specific mRNA表达与其他细胞类型的肺30.。肺的表达体内CYP2A6基因表现最感兴趣的蛋白质会因为体内CYP2A6基因表现有一个激活的关键作用4 methylnitrosamino高1 3公/吡啶基检测1公/丁酮(NNK),烟草前致癌物31日。
CYP2B6基因表达在人类肺癌称为CYP2B7剪接变体21,27,32和相应的蛋白质也表示17,33,34。最近免疫组织化学研究表明CYP2C特异性表达的蛋白只有在支气管腺体的浆液性细胞35。四个前免疫印迹的研究中,两个支持19,36和两个反对人类肺CYP2C蛋白质的表达37,38。CYP2C8和CYP2C18 mrna也被检测到肺17。
有极大的兴趣在学习表达CYP2D6肺由于其所谓的激活作用的烟草前致癌物亚硝胺30.。然而,虽然许多研究的重点17,19,21,39- - - - - -41,CYP2D6的表达在人类肺癌上的数据是不一致的。肺CYP2E1信使rna和蛋白质的表达在几个研究已经建立了17,19,21,29日,37,42,43。CYP2E1是一个有趣的CYP形式,因为它是最活跃的CYP酶形成氧自由基,导致组织损伤44。的表达CYP2F1已经检测到在mRNA水平21,24,45,但没有公布结果CYP2F1蛋白的表达。重组CYP2F1能够激活肺毒物3甲基吲哚46。
几项研究已经证明人类肺CYP3A蛋白的表达17,19,20.,37,47,48。主肺CYP3A5 CYP3A表单17,21,48,49。没有公布结果CYP4B1蛋白质的表达,但mRNA表达在人类的肺21,24,32,50。推测,人类CYP4B1原生酶不是由于无法结合血红素功能51。
总之,至少cyp 1 a1(吸烟),2 b7 2 e1和3 a5蛋白表达在人类的肺。其他CYP形式也可能表达,但他们的表达可能是非常低或局限于特定的细胞或个体。研究某些CYP的表达形式(CYP2F1和CYP4B1)仍然是必需的。
定位单个细胞色素P450的形式在肺
个别CYP酶的特异性定位肺在很大程度上仍然是未知的,因为只有少数好有关CYP形式在人类肺癌免疫组织化学研究。是大有好处的理解特异性毒性有一个全面的本地化的照片不同的CYP形式。总体布局的CYP酶可以从免疫组织化学分布估计的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)检测细胞色素P450还原酶,这是发现在支气管和细支气管上皮,克拉拉细胞,肺泡衬里细胞和肺泡巨噬细胞52。
根据免疫组织化学,CYP1A1主要表达在上皮细胞外围的航空公司。CYP1A1表达式不扩展到支气管的上皮>直径1毫米,仅表现在吸烟者的肺14。肺泡巨噬细胞不表达CYP1A114,28。诱导CYP1A1可能是一个先决条件外围吸烟者患肺癌的发展,没有一个的情况下这种疾病与noninducible CYP1A1的肺被发现,此外,CYP1A1是本地化的外围癌症出现的航空公司的一部分14,53。CYP1A1 mRNA的定位研究原位杂交与蛋白质数据相一致54。
地理CYP3A5抗体的免疫组织化学分析表明,CYP3A5蛋白质存在于所有肺样品研究和局部支气管、细支气管和肺泡上皮细胞、内皮细胞和肺泡巨噬细胞49。与CYP1A1定位相比,CYP3A5表达式扩展到更大的支气管。最高的CYP3A5水平检测支气管肺。同时,CYP3A4蛋白被发现在少数的一些细胞类型(∼20%)肺样本的CYP3A4特异性抗体49。一些研究与非特异性CYP3A抗体也显示了同样的模式表达CYP3A5抗体47,48。
CYP2E1也本地化人类支气管、细支气管和肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞33,42,43。的本地化以来的最高表达无法评估这些研究检查支气管和肺外围。一个人克拉拉细胞免疫组织化学定位CYP2B7报告33并通过Yokose最近的一项研究et al。35观察CYP2C浆液性细胞中蛋白质的支气管腺体,但不是在任何其他细胞类型的肺。
代理组织
各种代理组织已经使用在人类生物监测的研究中,最受欢迎的外周血淋巴细胞55。Mitogen-treated淋巴细胞显示诱导CYP1A1和形成苯并(a) pyrene-deoxyribonucleic酸(DNA)加合物,并说明这些参数可能与肺组织的同一个人,虽然这个问题是有争议的,仍然没有完全解决5,9。肺泡巨噬细胞,这可能源自外周血单核细胞,有一个重要的角色防御细胞对吸入粒子。CYP基因的表达模式在肺泡巨噬细胞类似于整个肺组织中发现的模式21。因此,肺泡巨噬细胞可能会提供一个模型为研究之间的关系的能力,激活和解毒物质在一个方便的肺细胞类型28。在这些细胞中,至少CYP1B1 CYP2E1和CYP3A5蛋白表达,而CYP1A1不是15,28,42,49。
细胞色素P450形式的可诱导性肺
CYP1A1人类肺癌是由吸烟引起的,也有证据表明CYP1B1感应的吸烟者14,27,28。诱导其他肺CYP形式的信息在活的有机体内不存在。然而,研究在不断增长的肺腺癌细胞系(A549)表明,CYP3A5是由糖皮质激素诱导的56。CYP1A1、CYP1B1和CYP3A5参与激活烟草烟雾中的多环芳烃10,57,58因此,感应有现实意义。
遗传差异的肺细胞色素p450的表情
CYP1A1的表达是受遗传多态性声称这遗传变异性导致个体对环境的化学物质59。虽然个别间变异性CYP3A5表达式在肝脏和肺相当大,几个10倍,环境和遗传因素的相对贡献尚未阐明。“古典”CYP2D6酶多态和CYP2C19尚未在人类的肺。至少在二期酶,谷胱甘肽S转移酶M1 (GSTM1)应承担的已被证明是人类肺部和可能与多态微分对肺癌易感性53,60。
结论
本构的模式和诱导细胞色素P450的表达形式在几个相关的人类肺细胞被破坏和提高精度。然而,知识的功能活动和特异性定位肺细胞色素P450形式仍然是不完整的,主要是由于灵敏度与测量相关问题在组织细胞色素P450酶的低丰度。此外,很少有人了解个人间变化的后果在基底和诱导肺细胞色素P450的表情。细胞色素P450酶催化的反应通常是“漏”,导致电子产生氧自由基的转移。细胞色素P450的催化反应可以生产异型生物质代谢物和氧物种干扰细胞内稳态的能力。因此,异型生物质催化新陈代谢的作用,个体肺细胞色素P450形式等疾病的病因学的间质性肺疾病,肺癌和慢性阻塞性肺疾病,仍然是难以捉摸的,一个有趣的主题为未来的研究。
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