文摘
感染链球菌引起的肺炎仍然是一个主要的全球卫生负担意义的发展迫切需要有效的疫苗。当前23-valent多糖疫苗可以预防肺炎球菌肺炎免疫活性的年轻人,而不是老年人。
然而,在侵入性肺炎球菌病的预防,老年人的疫苗是有效的,也可能是有效的在某些群体的免疫功能不全的患者。多糖疫苗,因此,建议在所有年龄(年龄≥55 - 65岁)成人和幼儿(> 2岁的年龄)肺炎球菌病的风险很高。再接种疫苗可以安全地执行,建议5岁后第一个剂量。
<儿童2岁的年龄,新的polysaccharide-protein共轭疫苗,包括7 - 11种血清型,似乎有效地预防侵袭性疾病,严重的肺炎和serotype-specific中耳炎(和与疫苗相关的类型)。低血清型保险,需要重复剂量,和高价格,可能会降低新轭合物的有用性。然而,包括血清型对应于那些最常与青霉素抗性和疫苗接种,因此,一个可能的工具限制耐药性肺炎双球菌的传播。
感染链球菌引起的肺炎仍然是一个在所有年龄组发病率和死亡率的主要原因,是中耳炎最常见的原因,社区获得性细菌性肺炎、细菌性脑膜炎1,2。疾病负担的是年轻人最大的儿童和老人。虽然确切的发病率还不得而知,据估计,儿童肺炎球菌肺炎每年造成至少100万人死亡< 5岁的年龄,大多数发生在发展中国家3。严重肺炎球菌感染通常传播细菌造成的血液中,中枢神经系统或其他通常的网站。这种“侵入性肺炎球菌病的发病率据估计在15 - 30在发达国家,每年每100000名居民率最高的人年龄≥65岁(≥50/100,000)和儿童年龄⪕2年(> 150/100,000)1,4。主要基于血培养,这些数字可能低估了真实的侵入性肺炎球菌病的发病率,因为他们没有考虑到人血培养从他从未获得执行或那些文化开始后的抗生素治疗5。在成人中,肺炎球菌菌血症与肺炎在60 - 85%,脑膜炎和病灶感染5 - 10%在5 - 10%的情况下,分别在儿童最常见的发现是菌血症没有局灶性感染的迹象1,6,7。尽管适当的抗生素治疗,重症监护治疗,有一个相当大的病死率在肺炎球菌菌血症,15 - 20%的成年人总体而言,利率最高的老年人和病人有严重的潜在的医疗条件1,4,7。因此,肺炎球菌疾病是全世界一个主要公共卫生问题,凸显了这个问题抗菌素耐药性迅速蔓延,常见的和必要的抗生素。目前,疫苗接种是唯一可用的工具来预防疾病所致肺炎链球菌。
肺炎球菌疫苗
目前有两种方法建立肺炎球菌疫苗接种:荚膜多糖疫苗和protein-polysaccharide共轭疫苗。其中,多糖疫苗被用于> 15年和几个不同的共轭疫苗,最近已完成或正在进行的临床试验。一个hepatvalent结合疫苗最近在一些国家许可。此外,还有积极研究改进疫苗配方。研究领域广泛,但包括评估可能的多糖佐剂或共轭不同蛋白质抗原的疫苗和常见的肺炎链球菌血清型,作为潜在的候选疫苗。
荚膜多糖疫苗
疫苗开发
肺炎球菌疫苗,原油全细胞疫苗,是首次在1911年开发的,30岁后的隔离肺炎链球菌8。在未来30年,意识到不同的荚膜血清型肺炎球菌包括,与单一的特定类型的疫苗进行了一些研究。基于研究和疫苗包括两到四种血清型,两个六价疫苗市场在1940年代末。然而,这些疫苗市场上只有几年,因为大约在同一时间,抗生素对肺炎双球菌,高效成为可用的,导致对肺炎球菌病的死亡率显著降低和一般认为疫苗不再是必要的。1964年,奥地利和黄金9报告表明,这种观念是错误的,肺炎球菌菌血症的病死率率仍然很高,尽管适当的抗生素治疗。在10年的研究从一个大医院在纽约,∼25%的菌血症患者,其中近一半年龄≥60岁,去世了。他们的发现恢复了对肺炎球菌疫苗,并于1977年polysacccharide疫苗包括14荚膜血清型(14-valent)被授权在美国使用。在1983年,这种疫苗是当前23-valent疫苗所取代。23-valent疫苗包括25µg纯化荚膜多糖抗原的23种血清型(血清型1,2,3,4,5,6,7,8,9,9 v, 10, 11, 12 f, 14、15 b, f 17, 18 c, 19日,19 f, 20日22 f, f, 23日,33个f)代表∼90%的血清型引起侵入性肺炎球菌病1。
免疫原性
到目前为止,90个不同的血清型肺炎链球菌描述了基于荚膜多糖抗原差异10。这些抗原诱导特定类型的抗体,增强调理素作用,吞噬,吞噬细胞的肺炎双球菌死亡1。多糖抗原诱导的抗体主要由T-cell-independent机制,也就是说,2岁以下儿童的年龄不响应或响应差疫苗,因为他们的免疫系统不成熟。否则,一般疫苗接种诱发双重或加强的崛起serotype-specific 2 - 3周内抗体11。抗体反应在大多数老年人也是令人满意的12,13,但一个子集的可能反应中只包含23种血清型的疫苗14,15。此外,功能活动(opsono-phagocytosis和/或活动性)postvaccination抗体可能降低老年人比年轻的人,即使在类似水平的抗体滴定度16。因此,毫不奇怪,它不可能清晰地定义“保护水平”的肺炎球菌抗体1。在免疫功能低下的患者,抗体反应通常是低甚至缺席,而人的年龄≥2年解剖或功能无脾,或慢性疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)或糖尿病,通常应对水平与那些在健康的人。
疫苗效力和有效性
有两个主要障碍在试图确定多糖疫苗的功效。首先,缺乏敏感和特定的诊断方法建立的诊断肺炎球菌肺炎使这一个不可靠的端点。然而,由于肺炎链球菌社区获得性肺炎的主要原因,这个问题,这当然也适用于前瞻性随机研究,以及病例对照或间接群组研究,可以在一定程度上克服利用放射学证实肺炎作为终点。然而,这将需要一个更大的样本大小或人口研究肺炎球菌病的风险非常高17。
其次,由于侵入性肺炎球菌病的发病率相对较低,需要一个非常大的研究人群如果这应该是前瞻性研究的终点18。然而,这种障碍可能克服使用病例对照或间接群组研究19,20.。
因此,这是不足为奇的问题在预防肺炎球菌多糖疫苗的功效今天在那些最需要它的肺炎(老年人)仍然悬而未决,尽管它已经令人信服地表明,对侵入性肺炎球菌病疫苗预防成人,包括老人。
肺炎球菌肺炎
14-valent疫苗许可前,两个随机对照试验显示出明显的保护效果的多价肺炎球菌病疫苗和放射学证实肺炎∼9000年轻,健康,新手在南非金矿21,22。在另一个prelicense研究中,执行14-valent疫苗和包括∼12000人≥10岁的年龄从巴布亚新几内亚、肺炎的风险总体是一样的疫苗在安慰剂组,但有显著减少肺炎死亡的人接种疫苗23。
自许可14-valent疫苗,已经完成了五大研究老年人。结果众说纷纭,有两个支持疫苗24,25和三个没有区别的肺炎球菌疫苗组和对照组17,26,27。不同的方法,例如,研究人群的选择,如果这项研究是安慰剂对照,如果是这样,安慰剂的选择,已经使用在这五个研究中,使结果难以比较。这项研究由Gaillatet al。24,其中包括1686名老年人∼50法国老年医院或家庭对老年人使用14-valent疫苗和是随机的,但不是安慰剂对照或失明。此外,一些肺炎在研究期间表示一个极其低发病率(2%)的人口,或低检测率。
一个美国研究Simberkoffet al。26包括∼2300退伍军人管理医院的患者,他们> 55岁的年龄和肺炎球菌疾病的风险增加。本研究的力量降低意外肺炎球菌肺炎的发生率低(所有类型),而不是0.4%计算年增长率为1%。
芬兰的两项研究使用的方法给肺炎球菌疫苗+流感疫苗疫苗组和流感疫苗只对照组。第一项研究Koivulaet al。25上半年进行的1980年代,但> 10年发布。在这项研究中,使用14-valent疫苗∼2800人年龄≥60岁的从社区招募,没有发现显著的保护对肺炎球菌肺炎,15%(95%可信区间(CI),−43 - 50%)。有一个保护效果为56% (95% CI, 3 - 80%)的子群与高危人群对于发展中肺炎,但CI是宽,几乎达到零,和低风险组的疗效几乎是相反的,−66%(95%可信区间,−257 - 23%)。肺炎总体而言,没有保护可以证明,对整个集团或任何子组。第二个芬兰研究使用23-valent疫苗,包括近27000人年龄≥65岁的芬兰北部1992 - 327。38037 person-yrs的随访期内,有261例放射学证实肺炎住院(83%),35%的人被诊断为肺炎球菌肺炎,主要通过血清学。由于流感肺炎的主要风险因素,包含两组接种流感疫苗可能离开房间少肺炎球菌疫苗的保护。结果,因此,作为“增量”的肺炎球菌疫苗的有效性同时给出的流感疫苗在流感疫苗在流感季节。如表1中可以看到⇓,没有预防肺炎球菌肺炎或肺炎整体可以证明。此外,subanalysis执行在流感季节之外,表明,肺炎球菌肺炎肺炎或整体的相对风险是相似的,与这两组之间没有差别。
Ortqvistet al。17进行了多中心、随机、安慰剂对照、盲法研究23-valent疫苗在693人,50 - 85岁的年龄,以前的历史导纳因为肺炎住院。使用Cox回归分析,可以证明没有区别的主要终端,两组之间的整体和肺炎球菌肺炎、肺炎总随访期间∼800 person-yrs。诊断肺炎球菌肺炎的发病率在这个人口低于审判前的计算,这有点降低了研究的力量。然而,假设肺炎链球菌导致≥50%的老年人社区获得性肺炎也可能对病人的研究中,并由肺炎双球菌是病原体在60%的既定的病原学的诊断。因此,很可能只有非常有限的保护效果会一直在证明这个病人组。中年和老年人肺炎的风险很高,当然,组织有效的疫苗是最需要的地方,但这些结果17可能并不适用于普通人群的年龄相同。虽然公开的免疫功能低下的患者不在,肺炎的风险更高病人已经住院这种疾病28可能,在某些情况下,由于部分缺乏总体或局部免疫防御和贫穷回应接种疫苗。进一步分析这个,的大小(几何)postvaccination抗体滴定度和增加抗体张后接种疫苗相比,在患者的肺炎疫苗研究开发了一种新的无复发29日。特定类型的抗体类型1,4,14日18 c, 19 f,并结合几何平均抗体滴定度这五个抗原的测定,发现患者对抗原与抗体结合起来≥4日成倍增加或高postvaccination抗体滴定度(> 12µg·毫升−1),有一个比不良反应者复发性肺炎的风险明显降低。
总之,老年人前瞻性试验的结果是不确定的,因为他们不清楚地表明,肺炎球菌疫苗有效预防肺炎球菌肺炎,也令人信服地证明缺乏保护。两个荟萃分析也支持了这一结论,尽管他们都是有点像1987年以前发表研究报告只包括有限30.,31日。
执行队列研究包括高风险科目增加了事件率高是一种疫苗研究的力量。最近,回顾性队列研究时颁发新加坡莱佛士学院集团与评估与慢性肺疾病在老年人的健康影响出版了32。作者研究了一群成员管理式医疗组织人≥65岁,慢性肺部疾病的诊断。组的1898名被试,那些收到了肺炎球菌疫苗接种与未接种疫苗的受试者(67%)比较两种结果,住院肺炎和流感,死亡原因。协变量的多元模型被用来控制和潜在的混杂因素。肺炎球菌疫苗被发现的风险显著降低肺炎和流感住院,相对危险度(RR) 0.57 (95% CI 0.38 - -0.84),和死亡,RR 0.71 (95% CI 0.56 - -0.91)。本研究虽然有趣,有严重的局限性。其中的一些被作者恰当地指出,包括基线特征的显著差异之间的两个研究小组。未接种疫苗的受试者年龄和有更显著的并存状况如心脏病、中风、痴呆、癌症、肝病和肺炎的历史。此外,只有56%的未接种疫苗组相比,接种流感疫苗∼80%的人接种肺炎球菌疫苗。这是至关重要的,因为单独接种流感疫苗被证明能减少由于流感和肺炎住院和死亡的风险较低33- - - - - -36。作者没有评论是什么为什么流感住院是包括作为一个端点在肺炎球菌疫苗的研究。总共有174人住院(它不明显的受试者是否承认不止一次)在结果期时颁发新加坡莱佛士学院集团与肺炎和流感。并不是说有多少是由流感引起的。肺炎住院的患者数量也不是绝对的,或发生在流感季节的RR。即使使用多元统计方法很难看到流感和肺炎球菌疫苗接种的影响可以被分离,至少没有分析结果influenza-free期间。
大规模干预研究的另一种方式解决问题的权力接种试验。瑞典,斯德哥尔摩县3年干预研究正在进行,目的是尽可能多的接种∼250000人≥65岁的年龄与流感(年度)和肺炎球菌疫苗37。这是一个非随机化,观察队列研究,需要入院治疗流感、肺炎,肺炎球菌肺炎和侵入性肺炎球菌病和免疫之间没有免疫患者相比。免疫病人个人识别代码输入到数据库中,然后与四个主要终点放电诊断,根据国际疾病分类,十修订(ICD-10-CM),各医院在斯德哥尔摩郡。在第一项研究一年(1998),100242人(39%的目标人群)接受了流感疫苗(n = 99, 401)和/或肺炎球菌疫苗(n = 77, 018)。第一个六个月的观察期间,1998年12月至1999年5月,住院治疗的发生率显著低于未接种疫苗的人群中接种疫苗的所有端点;整体肺炎流感低46%,29%,46%的肺炎球菌肺炎和侵入性肺炎球菌病为50%。这些数据是有前途的,但是工作是现在正在解决一些关键问题,最重要的是接种疫苗和未接种疫苗组的可比性,但同时,当然,结果influenza-free时期。
侵入性肺炎球菌病
与肺炎,有强有力的证据表明,多糖疫苗有效预防侵入性肺炎球菌病。在混合年龄的年轻人和成年人,前瞻性试验使用13 -或14-valent疫苗在1970年代在南非和巴布亚新几内亚,显示∼80%有效预防菌血症或bacteraemic肺炎21,23。九个前瞻性研究的荟萃分析,包括40431个病人,在1966 - 1987年,证实了这些调查结果,得出结论,bacteraemic肺炎的疫苗有效预防低风险成年人,定义为< 55岁的年龄和健康30.。有效性的病例对照研究和间接群组研究,也包括老年人,一般从∼50 - 80%不等19,20.,38- - - - - -40(表2⇓)。唯一的例外38也可能被解释成一个相对比较小的样本大小和一个不完整的疫苗接种ascertainement状态的病人。有趣的是,类似的保护效果,60 - 80%,在侵入性肺炎球菌病的预防老年人被发现在两个最近的前瞻性试验,虽然在这两项研究,菌血症患者的数量太小,获得统计学意义17,27。在瑞典有五bacteraemic对照组的患者进行的研究与一个疫苗组,相应的数据在芬兰试验5与分别两个病人。
间接队列研究的疾病控制中心(CDC)20.表明,疫苗也可能有效潜在患者免疫功能低疾病(表2⇓)。然而,这些结果是基于这样的事实,不同的疾病患者分组在一起。自从在每个类别的患者数量很小,CI变得非常大,包括零大多数的疾病时分别进行了分析。
多糖疫苗的保护效果的问题儿童侵袭性疾病的预防是悬而未决3。的两个病例对照的病例定义和间接群组研究包括小孩,虽然目前还不清楚有多少,如果任何孩子都包括在内20.,40。除了在巴布亚新几内亚,一项研究表明儿童疫苗也是有效的< 2-yrs-old41研究,这一领域一直不佳。然而,侵入性肺炎球菌病的间接断代分析48接种疫苗和125年未接种疫苗的儿童,2 - 5岁的年龄,和一个潜在的慢性疾病,是最近出版的42。本研究显示总体63%的疫苗的有效性(95% CI, 8 - 85%)。如果血清型不包括在heptavalent结合疫苗(见后)包含在分析,效率高达94% (95% CI, 45 - 100%)。低利率的一个原因在多糖疫苗的孩子可能已经被新的protein-conjugate疫苗的持续发展3。然而,重复剂量的疫苗价格高,需要有可能使一个广泛的全球使用共轭疫苗非常困难。加之有限数量的血清型,目前,在技术上是可行的,包括共轭的疫苗,创建一个强有力的理由重新评估多糖疫苗的儿童。
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者,肺炎链球菌是确定的最常见的细菌性病原体引起肺炎,这个病人组有10 - 100倍的肺炎球菌肺炎和菌血症的风险高于non-HIV感染者吗43- - - - - -47。在社区感染艾滋病毒患病率高,患者的大部分肺炎球菌病可能归因于HIV阳性的病人的数量48,49。尽管风险高,但死亡率侵入性肺炎球菌病似乎并没有更高的感染比non-HIV感染人,这可能是由于这样的事实,前者往往是年轻,没有其他潜在疾病,和接收提示关注医疗服务46,47,50。冲突的结果取得了关于艾滋病毒感染患者的肺炎球菌多糖疫苗的免疫原性。然而,hiv阳性的病人似乎反应不那么比健康成人接种疫苗,至少对于某些血清型,而目前尚不清楚是否有相关性的大小反应和患者CD4 + t细胞计数51,52。到目前为止,很少有数据关于艾滋病毒阳性患者的多糖疫苗的功效。最近的一项双盲,随机,安慰剂对照的临床试验表明,该疫苗是无效的在1392年hiv - 1感染乌干达成年人,15-55岁年53。事实上,全因肺炎明显更频繁的接种组,使作者推测疫苗是否在这个人口甚至可能是有害的。轻微的对比,进行回顾性病例对照研究在美国证明防止侵入性肺炎球菌感染白但不是黑感染艾滋病毒的成年人54。
不良反应,抗体和复种的持续时间
肺炎球菌多糖疫苗是安全的1。虽然轻微的局部反应通常持续< 48 h是常见的,比较严重的系统性反应如发烧和肌痛并不常见,严重的系统性反应,例如anaphylaxia,极为罕见1,30.,55。
接种疫苗之后有一个缓慢但稳定的下滑serotype-specific抗体滴定度和prevaccination水平通常在5 - 10年1,56,57,尽管这种下降的速率不同,可能更快一些团体,例如老人58。多糖疫苗T-cell-independent以来,记忆的反应不发生在复种,但有一个显著增加抗体水平,尽管有时后水平略低于主剂59。
目前作者的知识,没有研究多糖疫苗后复种的临床疗效。缺乏知识,这是一个缺乏知识关于血清学的相关的保护,可能是部分再接种疫苗没有被普遍提倡的原因。然而,一个更重要的原因可能是不良反应的风险增加的恐惧。复种的早期研究表明严重的局部反应的风险增加arthus-type在接受第二次剂量的病人中< 2岁后第一个,而没有这样的增加被认为如果第二剂量后≥4年1。这些发现似乎合乎逻辑,因为prevaccination抗体水平在接受第一次剂量的病人中已被证明与本地和一般不良事件的风险60。然而,最近的一次比较不良反应的干预研究50 - 74岁年龄的人接受他们的第一个肺炎球菌疫苗接种(n = 901)与那些被保存下来(n = 513),≥5年主要剂量后,已澄清,prevaccination抗体水平比时间更重要,疫苗接种后运行61年。并没有严重的或意想不到的不良事件发生和系统性症状同样罕见的(如。发烧≥38.6°C, 0.4 -1%)两组。然而,当地反应的风险超过10.2厘米直径在两天的疫苗接种是在保存人(11%)明显高于那些接受他们的第一个剂量(3%)。这些反应解决中等的疫苗接种后3天。这个风险是在免疫活性的但不是免疫功能受损者。局部反应的风险与prevaccination抗体浓度显著相关,而不管它是一个主要或复种。有趣的是,在免疫活性的人被保存下来,不良事件的风险并不是与年以来第一次接种疫苗的数量,只有prevaccination抗体浓度,从而说明抗体水平的下降速度因人而异。
总之,后再接种疫苗的风险没有增加严重的系统性反应比主剂量后,仅为当地相对温和的。因此,不良事件的风险并不代表一个再接种疫苗的禁忌症。
可能遇到的一个问题是,应该保存下来,当患者团体。根据建议的免疫实践咨询委员会(ACIP)在美国这是一个复杂的问题1。ACIP州不推荐常规再接种疫苗免疫活性的人。复种只建议在那些> 2岁年龄的人严重的肺炎球菌感染风险最高,可能有一个快速下降的抗体水平,只要5年运行后第一个剂量。这后一组包括患者无脾,艾滋病毒感染或其他免疫功能低疾病或治疗。此外,再接种疫苗的人年龄≥65岁的只建议如果他们收到第一剂量≥5年之前,在65年岁之前。作者认为ACIP建议是过度不必要的复杂和矛盾的一种改进的实现疫苗。得到稳定的知识接种疫苗后抗体下降,再接种疫苗后不良事件的低风险和低成本的多糖疫苗,是逻辑复种推荐给所有病人群体的主要建议接种疫苗。如果增加不良事件的风险免疫活性的人是一个问题,再接种疫苗,在这个组,执行后∼10年,届时很可能大多数人已达到prevaccination抗体水平。此外,夏皮罗的研究et al。19显示重要的防止侵入性疾病在老年人接种肺炎球菌疫苗,持续了< 5岁的免疫在65 - 74年之间,和< 3岁接种75 - 84年之间(表2所示⇓)。那么,为什么一个上了年纪的人收到的主要疫苗接种时,例如,66年,不保存下来呢?
的问题与多糖疫苗接种是否应该不止一次重复这仍是个谜。很少有人了解重复再接种疫苗后的免疫反应和安全。
结合疫苗
免疫原性
与纯多糖抗原,polysaccharide-protein-conjugate疫苗也可以诱导产生抗体和免疫记忆在非常小的孩子一个不成熟的免疫系统62年,63年。蛋白质抗原的免疫反应是T-cell-dependent,所以共价耦合的肺炎球菌多糖蛋白质载体诱导辅助细胞刺激特定b细胞发育成多糖抗体生产浆细胞或记忆细胞。共轭疫苗包括正在评估在临床试验中,7 - 11种血清型,7价疫苗最近在一些国家许可。7价疫苗包括血清型4、6 b、9 v, 14日18 c, 19 f, f和覆盖∼23种血清型引起的50 - 80%侵入性肺炎球菌感染孩子。在9-valent 11-valent疫苗、血清型1和5,v和3和7,分别添加了。这些增加的70 - 90%的覆盖率可以实现在世界的大部分地区64年。使用了一些载体蛋白、破伤风类毒素diphteria类毒素,CRM197蛋白质和脑膜炎球菌外膜蛋白,尽管一些这些疫苗之间的差异已经被证明,有关,例如,剂量反应和贪欲,他们通常产生一个显著的抗体反应,抗体高机能活动,主要记忆反应很年轻62年,63年,65年- - - - - -68年。诱导产生抗体在早期阶段,三个剂量需要某些血清型(6 b和23 f),当一个剂量可能足以让其他血清型(14、18 c, 19 f)62年。共轭疫苗也被证明产生唾液anticapsular抗体在婴儿和减少鼻咽癌马车的肺炎链球菌血清型包括疫苗62年,69年- - - - - -72年。减少运输从临床的角度可能非常重要,因为与青霉素耐药性相关的肺炎链球菌血清型通常都包含在7价疫苗。然而,与此同时,马车的比例相对增加nonvaccine类型已经观察到,提高一些担心这种类型可能引起的感染的发生率增加。
共轭疫苗似乎也能诱导免疫球蛋白G(免疫球蛋白)反应在HIV感染儿童免疫力低下73年与复发性感染,在年龄较大的孩子,谁没有回应23-valent多糖疫苗74年。相比之下,与共轭成人疫苗的研究很大程度上是不成功的,在抗体上升的幅度似乎大约一样23-valent多糖疫苗接种75年- - - - - -78年。这两个可能的解释62年;首先,成年人可能高pre-immunization抗体滴定度由于先前的感染,导致贫困增加,其次,每个血清型的抗原含量低得多的结合疫苗(通常1 - 5µg·血清型−1比多糖疫苗(25)µg·血清型−1)。此外,共轭抗体诱导的功能能力的研究,以及获得的可能性升压效应,重复免疫接种,在成人学习一直不佳。重复接种疫苗是潜在的重要的是说明了成人的研究基因无法应对多糖抗原79年。五7个主题,一个优秀的免疫球蛋白g的反应是一系列与protein-conjugated多糖疫苗接种后,结束与一个octavalent白喉类毒素的准备。因此,很明显,成人与结合疫苗的进一步研究是必要的。
安全性和有效性
两个大型临床试验最近报道,一个来自加利福尼亚6,80年,81年和一个来自芬兰82年。两项研究表明,7价肺炎球菌疫苗包含4种血清型,6 b, 9 v, 14日18 c, 19 f, 23 f,共轭CRM197,是安全的和免疫原性。黑色的et al。6研究了37868名儿童在加州北部,他们被随机分配1:1接受肺炎球菌CRM197-conjugate疫苗或脑膜炎球菌CRM197-conjugate疫苗2,4,6,12 - 15个月的年龄。主要终点是侵入性肺炎球菌病的发生由疫苗血清型引起的,包括肺炎、中耳炎和其他结果。疫苗被证明是非常有效的预防侵袭性疾病,适度有效的预防肺炎、和显示显著,但是低级的预防功效临床访问或中耳炎6,81年(表3⇓)。有9例nonvaccine血清型引起的侵袭性疾病,六个对照组(血清型3、6、11、18 b, 19岁,38)和三个疫苗组(10 f和两个血清型类型38)。因此,没有增加nonvaccine类型的疫苗组可以证明,即使与疫苗相关的类型(类型6、18 b 19 a)被贴现。
在芬兰的研究中,急性肺炎球菌中耳炎是验证了鼓膜切开术和细菌培养82年。双盲,随机研究,1662名儿童肺炎球菌结合疫苗或乙肝疫苗(控制),在2、4、6和12个月的年龄。所有发作的急性中耳炎有6%(95%可信区间,−4 - 16%)减少疫苗组与对照组相比,,虽然不显著,是加州一样大小的研究。近700集的肺炎球菌中耳炎诊断,无论血清型,这类疫苗为34%(95%可信区间,21 - 45%)有效。Serotype-specific被诊断为肺炎球菌中耳炎107年疫苗组的786名儿童,比250年的794名儿童在对照组,对应于57%的功效(95%可信区间,44 - 67%)。的功效与疫苗相关的血清型(类型6、9 n, 18 b, 19日,23日)为51%(95%可信区间,27 - 67%),而所有其他类型相反的是,增加了34% (95% CI, 0 - 81%)疫苗组相比,控制。
因此,到目前为止的结果结合疫苗的儿童< 2岁的年龄已经非常有前途的侵袭性疾病,严重的肺炎和serotype-specific中耳炎(和与疫苗相关的类型)。虽然功效结合疫苗的预防中耳炎整体似乎只有边际,据估计,有多达200万的可以预防这种疾病每年在美国被广泛的疫苗接种6。然而,或许最重要的结合疫苗的潜在好处是防止运输的可能性和感染的肺炎链球菌血清型大多与抗生素耐药性有关。当然,许多问题仍然存在;的最佳剂量疫苗的保护期,需要加强与共轭或多糖疫苗剂量,如果群体免疫可诱导,如果有更换nonvaccine类型62年。此外,疫苗的使用在其他病人群体,例如免疫功能不全的患者及老年人,需要进一步研究。
更多的试验正在进行,或者在这个过程中开始,在南非72年中,印第安人在美国,在荷兰,以色列,智利、冈比亚和菲律宾。
未来前景的肺炎球菌疫苗配方
佐剂的使用是一个可能的方式改善纯多糖抗原的免疫原性,但也由protein-conjugation多糖转化为T-cell-dependent形式。老鼠接受interleukin-12 (il - 12),然后给定的肺炎球菌多糖疫苗,都有显著提高的反应IgG2a,小鼠同形像最有效的调解补体结合和调理素作用,和IgG383年。这种细胞因子也已被证明能够促进细胞介导免疫通过激活T细胞和自然杀伤(NK)细胞。这些结果表明,il - 12也可能是有用的作为一个辅助增加人类的肺炎球菌疫苗的保护效果。然而,结果从最近阶段I / II随机、双盲研究令人失望84年。合并施打1µg或4µg重组人il - 12 (rh-IL-12)与安慰剂(23-valent肺炎球菌疫苗单独)相比,并没有显著增加总免疫球蛋白和抗体浓度同形像和抗体贪欲,但与高发病率的本地和系统性副作用。在过去的十年中,大量的工作已经完成研发疫苗的蛋白质抗原常见的肺炎链球菌血清型。到目前为止研究最多是表面蛋白(PspA)85年。这个分子是高免疫原性和PspA抗体已被证明能够防止肺炎球菌感染的老鼠86年- - - - - -88年。最近的一项研究表明,PspA存在在人类血清抗体,包括成人和儿童89年。与侵入性肺炎球菌感染7-36月龄儿童,抗体水平明显低于那些与其他感染,表明PspA抗体可能在预防肺炎球菌病中发挥作用。其他可能的候选疫苗的蛋白质是肺炎球菌表面adhesin (psaA) choline-binding蛋白质(cbpA),肺炎链球菌分泌免疫球蛋白a (IgA)结合蛋白(SpsA),蛋白可能参与细菌粘附的过程90年- - - - - -92年进一步,两种蛋白质的细菌毒力的重要性,pneumolysin93年和neuramidase85年。然而,没有大型试验已经完成了人类与这些候选疫苗,及其潜在的有用性在临床实践中仍然是未知的。
肺炎球菌疫苗的成本效益
先前的研究在接种肺炎球菌多糖疫苗的成本效益一直受到不正确的假设疫苗在预防肺炎的疗效在老年人中是相同的大小,侵入性疾病94年,95年。然而,来自美国的一项研究中,疫苗被证明是非常有效的,在大多数情况下,节约成本的预防肺炎球菌菌血症的人≥65岁的年龄96年。因为美国和西欧国家之间的差异对于组织和医疗成本,类似欧洲多中心研究是在比利时、法国、苏格兰、西班牙和瑞典97年。这项研究还表明,该疫苗具有成本效益的,虽然只是一个可接受的温和度,防止侵入性疾病在老年人中。更有利的结果的主要原因在美国学习,是他们认为更高的侵入性疾病的发病率,降低疫苗成本,和更高的住院费用,比在欧洲学习。肺炎球菌结合疫苗的成本效益的研究也一直在进行,从加州的研究基于有效性数据6,81年。这项研究的结果表明,新许可heptavalent结合疫苗可能入侵的潜在成本效益的预防疾病、肺炎、中耳炎,可能导致净储蓄社会如果每剂疫苗成本< 46美元98年。
结论
肺炎球菌疾病的全球卫生负担创建迫切需要一种有效的疫苗。23-valent多糖疫苗的有效性在预防肺炎尚不清楚,但它绝对是有效和具有成本效益的侵入性肺炎球菌病的预防免疫活性的人,包括老人,也可以有效的免疫功能低下的患者在某些群体。多糖疫苗,因此,强烈建议在人≥2年的时代,肺炎球菌病的风险很高,在所有年长的成年人(年龄≥55 - 65岁)。一复种,5年运行后第一次剂量后,可以安全地执行,建议在所有人实现主要疫苗接种的迹象。Polysaccharide-protein-conjugate疫苗有效预防侵袭性疾病,严重的肺炎和serotype-specific(和与疫苗相关的类型)儿童中耳炎< 2岁的年龄,可能是一个有效的工具在限制抗生素耐药肺炎双球菌的传播。共轭疫苗可以推荐的国家主要包括血清型的覆盖率高,或者有大量的临床问题抗肺炎双球菌。低血清型保险,需要重复剂量,和高价格,可能会降低新的共轭疫苗的有效性在许多国家。23-valent多糖疫苗的功效在幼小的孩子应该侵入性疾病的预防,因此,被重新评估。最优共轭疫苗的使用在很大程度上仍然是未知的,希望关于保护的时间问题,需要辅助剂,群体免疫,和更换nonvaccine面临的风险类型,将回答正在进行的研究。此外,使用其他病人群体的配合,例如免疫功能不全的老年病人,需要进一步研究。 Finally, the “ideal” pneumococcal vaccine, probably based on a protein antigen common to all serotypes, that is safe and highly immunogenic in all age groups and also in immucompromised persons is still awaited. However, don't forget to use the current vaccines while waiting!
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:Hammerschlag先生。衣原体肺炎和肺。欧元和J2000;16:1001 - 1007。2号:Ewig年代,谢弗H,托雷斯在社区获得性肺炎严重程度评估。欧元和J2000;16:1193 - 1201。3号:霍沃斯Nicod LP Pache j, n .移植受者的真菌感染。欧元和J2001;17:133 - 140。4号:琼斯,多德我,韦伯正义与发展党。伯克不过:当前临床问题,环境争议和伦理困境。欧元和J2001;17:295 - 301。5号:车衣服上的破处,Seah G, Ustianowski。结核分枝杆菌:免疫学和免疫接种。欧元和J2001;17:537 - 557。6号:ioana M,费雷尔R, Angrill J,费雷尔,托雷斯与机械通气相关肺炎微生物调查。欧元和J2001;17:791 - 801。7号:威尔逊r .细菌,抗生素和慢性阻塞性肺病。欧元和J2001;17:995 - 1007。8号:斯蒂芬森,尼科尔森公斤。流感:接种疫苗和治疗。欧元和J2001;17:1282 - 1293。
- 收到了2000年8月9日。
- 接受2000年10月3日。
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