条文本
PDF
来自Altmetric.com的统计
肺气肿是一种慢性进行性肺病的特点是异常永久增大空域由于肺泡壁的破坏。1大多数病人患肺气肿由于吸烟但1 - 2%的肺气肿患者会因此患上这种病的遗传缺陷等离子体蛋白酶抑制剂α1抗胰蛋白酶。α的缺两个常见变异1抗胰蛋白酶,S和Z,α点突变的结果1抗胰蛋白酶基因2 - 4慢和命名的基础上他们在等电点聚焦电泳淌度分析与正常相比M等位基因。5年代α1抗胰蛋白酶(264年Glu→Val)中发现28%的南欧国家,尽管它导致等离子体α1抗胰蛋白酶水平60%的M等位基因,它不与任何肺后遗症。Z变体(342年Glu→赖氨酸)导致更严重的缺陷特征,纯合子,由等离子体α1抗胰蛋白酶的含量10%的正常M等位基因和水平的60% MZ杂合子M等位基因(50%和10%的Z等位基因)。Z突变导致α的积累1抗胰蛋白酶的粗面内质网肝脏(图1),致使纯合子少年的肝炎,肝硬化,6和肝细胞癌。7Zα1抗胰蛋白酶夹杂物与肝功能异常测试超过90%的Z比如在生命的第一年只有10 - 15%的这些发展长期淤胆型黄疸可发展为肝硬化和肝移植的要求。6,8
(A)的电子显微照片,从孩子的肝脏肝细胞Zα1抗胰蛋白酶缺乏症。箭头显示α的积累1抗胰蛋白酶在粗面内质网和肝细胞的变形可能会导致细胞死亡的架构和肝硬化(复制从裁判26与许可)。(B)高分辨率CT扫描患者用Zα1抗胰蛋白酶缺乏症显示基底小叶性肺气肿疾病而不是顶端小叶中心的特点在吸烟者有α的正常水平1抗胰蛋白酶。
α的作用1抗胰蛋白酶是保护组织对中性粒细胞弹性蛋白酶的酶消化。9低循环水平无法抑制蛋白酶,使Z纯合子早发性小叶性肺气肿,10支气管扩张,11和血管炎。12α1抗胰蛋白酶缺乏相关肺气肿主要是小叶性和基底与小叶中心的上层叶疾病的吸烟者。患者通常表现为增加呼吸困难和减肥,肺心病和polycythaemia发生在病程后期。胸片和高分辨率CT扫描通常显示两国基底肺气肿缺乏和修剪的基底肺血管(图1B)。上部叶vascularisation相对正常和通风灌注放射性同位素扫描和血管造影也显示异常区域分布较低。13肺功能测试是典型的减少FEV肺气肿1/ FVC比率,困气的证据和低气体转移因子。
α的结构和功能1抗胰蛋白酶
α1抗胰蛋白酶是典型的成员爵士快乐proteinase在hibitor或serpin总科。14,15家族成员与α序列同源性30%以上1抗胰蛋白酶和共享一个相似的分子结构14基于主导β-pleated表和九α-helices。这个结构支持一个暴露、移动、活性环肽,作为pseudosubstrate抑制目标蛋白酶。在α1抗胰蛋白酶循环提出了蛋氨酸残留在P1网站与中性粒细胞弹性蛋白酶的底物结合口袋。绑定后蛋白酶是由复杂的形成和灭活从循环中清除出去。16晶体分析serpins已经产生了一系列的反应中心的结构,说明了引人注目的流动循环,允许它的功能被比作一个捕鼠器(无花果2A)。最近我们完整的α的晶体结构1抗胰蛋白酶17,18揭示了循环的构象与中性粒细胞弹性蛋白酶适合对接(图2B)之前由捕鼠器锁在一个稳定的复杂机制。这个流动的循环对抑制功能至关重要但可能允许插入到一个β-sheet异常构象的第二个α1抗胰蛋白酶分子形成二聚体,然后延伸到形成loop-sheet聚合物链。月19 - 21日这种聚合物形成后治疗轻度变性剂22加热时,α1抗胰蛋白酶21和其他serpins23在高温下。
(A)的构象转变丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpins)仿照抗凝血酶J Whisstock和Lesk(血液学、剑桥大学)。的机制反应循环抑制其目标酶可以比作一个捕鼠器的功能。顶部框架显示了活跃的循环中确定serpin抗凝血酶的晶体结构。60,61年绑定到目标后蛋白酶(未显示),推测循环(粉红色)所示插入主导β-pleated表(紫色)所示形式锁定构象(中间帧),不可逆地结合,使酶失去活性。如果抗凝血酶或α1抗胰蛋白酶被加热到高温稳定剂的存在,周围的循环可以通过C-sheet刺激(蓝色)成为完全纳入分子60形成了潜在的构象(下架)。这种构象可以恢复从变性剂重折叠的活动的一部分。22Z突变的位置(P17)的α1抗胰蛋白酶。(B)α1抗胰蛋白酶(黄色)陷阱酶嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(白色)形成一种不可逆转的复杂然后从循环中清除出去。如此复杂的保护肺部对不受控制的蛋白水解降解中性粒细胞弹性蛋白酶(复制从裁判17与许可)。
Loop-sheet聚合物和肝脏疾病
α的Z突变1抗胰蛋白酶位于残渣P17(17残留近端P1活性中心)的链5移动β-sheet和基地的活性中心循环(图2)。我们预测突变将打开一个β-sheet从而有利于自发反应循环到β-sheet聚合。事实上,功能研究表明,Zα1抗胰蛋白酶更不稳定24,25并能在生理条件下聚合在37°C。26加快速度通过提高温度41°C和可以被循环外源性活性肽,与β-sheet退火。这种现象在体内的作用是澄清的时候发现,聚合物与相同的显微镜图像可以从肝脏孤立的Zα1抗胰蛋白酶纯合体。尽管许多α1抗胰蛋白酶缺乏症变体已经描述,只有另外两个突变体的α1抗胰蛋白酶同样伴随着缺血浆和肝夹杂物:α1抗胰蛋白酶Siiyama (53Ser→板式换热器)27和α1抗胰蛋白酶Mmalton (52法删除)。28这两个突变体也自发loop-sheet聚合物在体内形成(无花果3一个)。29日,30.聚合反应的温度和浓度依赖性,除了遗传因素,31日,32可能占临床特征的异质性。当α1抗胰蛋白酶是一种急性相蛋白浓度会上升期间的炎症。在这些时期形成的聚合物可能淹没降解通路,从而加剧肝夹杂物和相关的肝细胞损害。
的现象loop-sheet聚合并不局限于α1抗胰蛋白酶和现在已经报道占C1抑制剂的缺陷的突变体33和抗凝血酶34,35分别angio-oedema患者和血栓形成,与α的不足1-antichymotrypsin肝病患者和肺气肿。36,37缺也构成等离子体与常见的α年代变体1抗胰蛋白酶。38聚合的速率α1抗胰蛋白酶是低于与Z兼容温和的临床表型的变异。精确的潜在联系的形成聚合物在体内已经被网站定向诱变和探测蛋白表达非洲爪蟾蜍卵母细胞系统。一个点突变在该地区的一个表(51板式换热器→αLeu)企稳1抗胰蛋白酶分子39和变弱Z体外突变的影响40和体内。41此外,这种突变完全防止α的积累1抗胰蛋白酶Siiyama在非洲爪蟾蜍卵母细胞表达系统。41重组α1抗胰蛋白酶有或没有51板式换热器→低浓缩铀突变表达大肠杆菌同质性和纯化。蛋白质正常中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂17用于晶体分析。重组蛋白质的晶体是α的种植和两种结构1抗胰蛋白酶解决2.9。这些结构,17,18和Ryu等,42提供一个解释可以形成loop-sheet聚合物反应循环链配置适合容易进一张β-pleated的α1抗胰蛋白酶形成二聚体,可以扩展为三,四聚体,等等,多达20个分子长度(图3B)。正是这些细丝然后纠缠的内质网内肝细胞形成的不溶性杂质Zα的特征1抗胰蛋白酶缺乏症。
Loop-sheet聚合物和肺气肿
α1抗胰蛋白酶缺乏相关的肺气肿是认为造成的水平循环蛋白酶抑制剂无法防止肺部蛋白水解的攻击。10,43Zα1抗胰蛋白酶,逃离肝脏进入循环效率低保护酶的组织损伤21,44,45,就像Mα1抗胰蛋白酶,46,47可能被氧化灭活的P1甲硫氨酸残基。Zα的示范1抗胰蛋白酶能经历一次自发的构象转变与肝脏疾病也提出了这样的可能性,这可能发生在肺内。事实上,我们发现聚合物在broncholaveolar灌洗液在两个患者5 Zα1抗胰蛋白酶缺乏症而不是从13 MZ灌洗液,女士或Mα1抗胰蛋白酶的控制。48这可能对疾病的发病机制有重要启示聚合掩盖了α的反应循环1抗胰蛋白酶,使蛋白质活性的蛋白水解酶的抑制剂。21因此,α的自发聚合1肺内的抗胰蛋白酶将加剧已经减少antiproteinase屏幕,从而增加组织蛋白水解攻击的易感性。α的关系1抗胰蛋白酶聚合物吸烟、感染和肺功能下降的速度还有待建立和其他研究需要确定他们的影响中性粒细胞产于增加α患者的数量在肺部1抗胰蛋白酶缺乏症。49
治疗
这个新的α的结构基础的理解1抗胰蛋白酶缺乏症为理性药物设计提供了一个平台来阻止聚合体内,因此减弱相关的肝脏疾病。18任何治疗改善肝脏分泌物会提高α的循环水平1抗胰蛋白酶,因此提高肺内的antiproteinase保护。直到那个时候肺气肿的预防胜于治疗,有充分的证据表明,许多Zα1抗胰蛋白酶比如只能开发轻度肺部疾病如果他们放弃吸烟。百分比较anti-elastase屏幕中的基因缺陷可能纠正α静脉输液的生化反应1抗胰蛋白酶53但这种治疗在预防肺气肿的作用是未经证实的。理论方法是静脉管理转基因α1抗胰蛋白酶与P1蛋氨酸缬氨酸残基的突变。54这对蛋白质的功能没有影响但使其抗氧化,从而提高其anti-elastase活动。其他治疗在早期发展阶段包括基因疗法和视黄酸。向量携带α1抗胰蛋白酶基因已经针对肝脏55,56和肺57但目前基因表达不足,这是一种有用的治疗方法。同样,虽然视黄酸的影响在大鼠肺泡再生看起来很有希望,58它在人尚未测试。
与此同时α患者1抗胰蛋白酶缺乏相关肺气肿应该接受常规治疗支气管扩张药试验,吸入型皮质类固醇激素,在适当情况下,评估长期氧治疗和单肺移植。肺减容手术的作用在这个组相关比吸烟更有争议的小叶中心的肺气肿疾病的基础而不是顶端,通常缺乏最适合的目标区域切除。
结论
Zα1抗胰蛋白酶缺乏症的积累结果loop-sheet聚合物在肝细胞的内质网。这些聚合物也形成肺内灭活α1抗胰蛋白酶,从而进一步减少antiproteinase屏幕保护组织对蛋白水解的攻击。最新进展的理解从单体的过渡到高分子蛋白质的前景提出了理性药物设计治疗缺乏和其他构象等疾病提供了一个有用的范例的朊病毒疾病,淀粉样变和阿尔茨海默氏症。59