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背景改变肺的构成与不良临床结果相关的微生物,称为生态失调,与疾病严重程度和涉及在慢性阻塞性肺病急性加重。
客观的纵向变化特征的肺部微生物AERIS研究(在慢性阻塞性肺病急性加重和呼吸道感染)和相关的慢性阻塞性肺病的关系的结果。
方法我们调查了584 101名慢性阻塞性肺病患者的痰样本分析肺部微生物稳定和恶化时间点1年多使用16 s核糖体RNA基因的高通量测序。我们将额外的肺部微生物学、血液标记和深入临床评估COPD表型进行分类。
结果肺部微生物的稳定性随着时间的推移,更有可能是减少急性加重和恶化频率较高的人。恶化的表型分析使用马尔可夫链模型显示,细菌和嗜酸性发作更有可能在随后的重复发作在一个主题,而病毒发作并不更容易重复。我们协会也证实细菌属,包括嗜血杆菌和莫拉克斯氏菌属疾病严重程度,恶化事件和支气管扩张。
结论慢性阻塞性肺病的子类型具有不同的细菌组成和稳定性。有些恶化亚型的非随机的概率在未来重复这些亚型。这项研究提供了见解与肺癌和生物标志物的鉴定细菌的目标分类COPD亚型和确定适当的治疗病人。
试验注册号码结果,NCT01360398。
- 慢性阻塞性肺病盟机制
- 慢性阻塞性肺病急性加重
- 呼吸道感染
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关键信息
关键问题是什么?
是什么成分和稳定COPD患者肺微生物组的纵向采样时稳定和恶化事件?
底线是什么?
肺部微生物的组成显示独特的概要文件在慢性阻塞性肺病急性加重的亚型,随着时间的推移和急性加重的个体是随机的。
为什么要读吗?
这些结果描述了一个独特的考试在COPD肺微生物的稳定性和可预测性的未来发作在一个大型队列包含纵向采样和临床测量超过1年。
介绍
慢性阻塞性肺病是一种慢性炎性疾病导致不可逆的肺功能下降由于吸入烟草烟雾或其他刺激物。1慢性阻塞性肺病治疗和管理的困难之一是这个复杂的异质性疾病的严重程度、进展、锻炼宽容和症状的性质。2 3这种复杂性也明显在慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD),这显然是瞬态和随机时间的增加慢性阻塞性肺病需要额外的治疗和症状,通常,住院治疗。4已知亚型急性加重的性质进行分类的关键诱因包括细菌或病毒感染,和/或高嗜酸性粒细胞水平,和这些事件通常与抗生素和类固醇治疗非特异性的方式。5
肺部微生物是一个新兴的机会了解慢性阻塞性肺病异质性和加剧。健康人类的肺包含各种各样的整个呼吸道共生的微生物群,而这些细菌可以显示个人之间的异质性,各地区在肺癌和随着时间的推移,在一个独立的个体。6 - 8改变肺部微生物的分类组成,称为生态失调,已经与多个相关肺部疾病,特别是可能发挥功能作用,疾病严重程度和在慢性阻塞性肺病急性加重。6个9
多个研究报告不同微生物之间的健康和疾病状态,差异与慢性阻塞性肺病严重和恶化状态在一个个体,和微生物之间的相互作用和宿主免疫反应。7 9 - 12先前的研究已经观察到的变化之间的肺部微生物AECOPD事件相对于稳定的事件,9 13 - 15但肺部微生物的稳定性更长期的纵向采样框架和多个加重仍然知之甚少。
在慢性阻塞性肺病急性加重和呼吸道感染(AERIS)观察性队列研究允许独特的肺部微生物检验与一组丰富的微生物学和临床测量纵向观察到稳定的时间点和恶化事件104例慢性阻塞性肺病(完整的127名患者)的一个子集。16日17结果已经被描述为受试者在1年的主要研究目标(估计全因AECOPD的发生率和AECOPD痰含有致病菌检测到文化)和次要目标结果发现细菌和病毒病原体的发生率在AECOPD PCR和稳态COPD的文化(细菌)和PCR。17我们现在1年16 s rRNA基因测序的数据分析AERIS病人队列。使用这种表型组,我们测试是否亚型COPD肺和AECOPD有不同的微生物组的概要文件和这些成分是否稳定在多个临床拜访,特别是在急性加重。
方法
研究设计
AERIS研究(ClinicalTrials.gov:NCT01360398)是一个前瞻性观察性队列研究在南安普顿大学医院(呃)。研究评估COPD气道微生物变化的贡献的发病率AECOPD患者年龄在40 - 85年确诊的慢性阻塞性肺病,归类为中度,严重或非常严重,1 16招募从超高频和引用实践从2011年6月到2012年6月。研究协议已经被详细描述。16AERIS进行符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践。所有参与者提供书面知情同意。协议总结是可用的www.gsk-clinicalstudyregister.com(研究标识符,114378)。
痰标本的处理
所有研究痰抽样程序,加重和病原体检测的检测是前面描述的。16日17简单,患者每月在稳定状态和审查的72小时内出现AECOPD症状。吐痰样本获得的自发或诱发,并根据标准处理方法(和之前收集额外的抗生素治疗恶化)。细菌性呼吸道病原体被确定使用网上所描述的技术补充的方法。
补充文件5
16 s rRNA基因扩增和测序
V4的高变区16 s rRNA基因放大与特定的引物(515 f / 806 r),包括适配器和sample-specific条形码Illumina公司测序,测序Illumina公司MiSeq编曲(见在线补充的方法)。序列数据存入国家生物技术信息中心的序列读取存档(SRA) (BioProject PRJNA377739, SRA加入SRP102629)。
16 s rRNA基因序列分析
Paired-end序列读取过滤质量,装配使用梨(Paired-end读取合并)18然后使用QIIME管道加工19(见在线补充的方法)。FASTQ序列的分析文件的流程图所示补充图S1。因为这些样本来自低生物质材料,我们进行了实验和生物信息学控制和得出结论,污染的概率DNA扩增子很低(在线补充图S2)。
样本稀薄的固定深度(30419)读取相应的最少数量的读入一个示例充分放大并测序。香农多样性(均匀度内的细菌样本),相对丰度和UniFrac距离(遗传距离的分数相比,是独一无二的的样品)使用QIIME计算。纵向组之间比较香农多样性和相对丰度进行Mann-Whitney或克鲁斯卡尔-沃利斯测试(平均重复措施后在一个主题,条件一个值),和比较UniFrac距离内和组间进行随机后与单向方差分析将人分成子集为每一个对照组和从每个人只使用一个距离测量,以确保独立的测试。纵向比较的相对丰度之间的稳定和恶化事件是由一个线性mixed-effects和治疗主题作为随机效应模型。我们假设多个发作在一个个体是独立的。附加信息网上的描述统计分析补充的方法。
马尔可夫链模型
为了描述每个恶化重复相同的表型的概率在其随后的恶化,纵向发作在人作为一个马尔可夫链模型。只包含主题与多个发作和每个恶化类型被描述为一个状态分类使用相同的标准5或修改上市。过渡概率计算通过计算的相对频率观察之间的转换暂时相邻发作在一个独立的个体。马尔可夫链的差异之间的过渡频率观测频率和预期独立频率从每个发病率χ表型进行了测试2节点之间的频率测试和比较确切概率法进行了测试。
结果
肺部微生物组成显示差异有COPD的严重性
细菌类群的相对丰度的分析确定了584年的微生物样品通过质量控制显示肺部细菌通常观察到微生物,厚壁菌门,变形菌门和拟杆菌门代表三个最丰富的类群,和韦永氏球菌属,嗜血杆菌,链球菌,普氏菌和莫拉克斯氏菌属代表五个最丰富的属(在线补充图S4和补充文件4)。成功测序的微生物组痰液样本平均5.7,2.1收集在恶化。
补充文件4
相比我们第一次观察到细菌的组成和多样性(由香农多样性指数来衡量)肺部微生物与先前的研究中观察到的趋势。描述描述COPD的肺微生物在其他的研究中,我们观察到一个转向增加变形菌门与疾病严重程度增加。20 21更具体地说这种转变包括显著增加嗜血杆菌(变形菌门)和减少普氏菌(拟杆菌)和韦永氏球菌属(壁厚菌门),以及香农多样性降低(P邻接的< 0.05每个,Mann-Whitney)与疾病严重度增加(图2一个)。吸烟者没有显示显著差异在多样性或组合(在线补充图S5)。
微生物疾病严重程度的差异和稳定或恶化。(一)细菌的香农多样性指数和相对丰度在门贴上标签,属慢性阻塞性肺病疾病严重程度分组级别的样品。酒吧图表显示平均相对丰富主题后平均水平的多个主题的措施。组间显著差异相对丰度与箭头指示标记的相对丰度的变化;* P < 0.05 (Mann-Whitney)。(B)相同的α多样性和相对含量,按稳定或恶化状态分组显示更少的差异总体除外莫拉克斯氏菌属;* P < 0.05(线性mixed-effects模型)。(C)配对分析匹配之间的相对丰度的变化主要属稳定和随后的恶化事件;* P < 0.05(配对学生t)。
肺部微生物的变化在恶化的状态
测试稳定和恶化的国家之间的差异可以从患者样本中包含纵向数据在访问类型线性mixed-effects模型。这些状态之间的差异不太明显比疾病严重程度之间的差异。没有显著变化,香农多样性或核心类群的相对含量,观察,除了属莫拉克斯氏菌属(变形菌门)显示,相对丰度显著增加急性加重(P = 0.0012) (图2 b)。来证实这些结果我们还用配对t检验比较匹配的稳定和恶化的事件在一个独立的个体。再一次,莫拉克斯氏菌属显示,恶化显著增加(P = 0.0227) (图2 c)。样本的概率被观察到在一个恶化的事件而稳定的相对丰度高出2.6倍莫拉克斯氏菌属大于10% (95% CI 2.1 - 38.1)。
临床和微生物学数据被用作生物标记物分层子类型的慢性阻塞性肺病和AECOPD,5和一些显示不同的肺部微生物组的概要文件。9我们比较之前定义的恶化亚型的构成特点是痰潜在的致病细菌培养,病毒PCR或嗜酸性粒细胞百分比。细菌性急性加重的构成是不同的病毒和嗜酸性,更高比例的变形菌门细菌发作(在线补充图S6)。慢性阻塞性肺病与一个独特的微生物概要文件的另一个分类是支气管扩张,我们观察到的大幅提高嗜血杆菌(P = 1.2 e-5),在稳定和明显恶化事件(在线补充图S7)。
纵向稳定性的肺部微生物
纵向采样在AERIS研究允许我们评估肺内微生物的相对稳定。分析颞微生物稳定性,我们计算UniFrac之间距离(加权和无关紧要的)对微生物概要文件在一个主题,并分层结果基于对比stable-stable, stable-exacerbation和exacerbation-exacerbation比较。这个指标措施之间的细菌组成相似样品,和更高的距离显示更多不同的社区。在所有组中,我们发现UniFrac距离内显著降低个体与个体之间的距离(图3 a, B)。这个结果表明,个人有所不同的肺部微生物。此外,加权UniFrac距离都明显高于exacerbation-exacerbation比较相对于stable-stable比较(P < 0.05)(比较使用未加权的UniFrac距离不重要)(图3 b)。这测量特定的结果通常表明肺失调事件可能带来的变化的相对丰度存在的细菌(被加权UniFrac),而不是完全删除或外观的新颖的物种(检测到未加权的UniFrac)。
肺部微生物的稳定性。(A)加权UniFrac距离测量内部和之间的对象和比较稳定和恶化事件后随机将人划分为大小相等的子集,以确保独立;* * * P < 0.05, P < 0.01(单向方差分析(方差分析)。(B)未加权的UniFrac距离测量内部和之间的对象和比较稳定和恶化事件在同一子集;* * P < 0.01(单向方差分析)。(C)加权UniFrac距离对所有受试样本的函数恶化频率由恶化事件的数量和样品在一个个人的分数在恶化。(D)配对加权UniFrac恶化样本之间的距离和先前稳定样本这个话题。恶化亚型贴上B(细菌),V(病毒),E(嗜酸性),其他或混合。没有显著区别UniFrac这些分组stable-to-exacerbation转换之间的距离(单向方差分析,P = 0.38)。穰,恶化。
此外,考虑到加权UniFrac距离涉及加重高于stable-stable,似乎恶化事件最有可能在个体与失调有关。虽然肺微生物可能一定程度的受试稳定,纵向样本之间仍存在很大程度上的差异,特别是当比较个人的恶化事件(见在线补充图S4B)。一个可能的解释是,恶化事件的频率有经验的个体可能导致不稳定的肺部微生物,这样频繁exacerbators比罕见exacerbators可能与更大的失调有关。评估这一假设,我们分析了个人的UniFrac距离恶化频率的函数。因为不完整的抽样的恶化事件,我们保守估计恶化频率在两个方面,通过计算总报道恶化事件和微生物样本来自一个恶化事件的比例相对于个体的微生物样品获得总数。我们发现肺部微生物组更明显更恶化频率使用的定义,影响细菌丰度在稳定和恶化的州(r = 0.14, P < 0.001,培生)(图3 c)(在线补充文件5)。识别特定类群与恶化的频率,我们计算每一个分类单元的平均丰度之间的相关性与恶化学科之间频率。属最高的正相关莫拉克斯氏菌属皮尔森(r = 0.23, P = 0.016)(在线补充图S8),符合我们的观察其丰度增加相对稳定状态恶化。相比之下,属乳酸菌与恶化频率显示最负相关(r =−0.37, P = 0.02,皮尔森)。
测试是否AECOPD表型更有可能体验的生态失调,或大型变化之间的稳定和恶化事件,我们进行了配对分析比较每个恶化及其之间的加权距离UniFrac之前稳定事件的主题(图3 d)。而18%的所有匹配stable-exacerbation转换UniFrac距离超过0.5,最大的一些发生在陈化恶化,恶化的分类没有明显高于UniFrac距离的变化而加重表型的缺乏。46%的转换UniFrac距离小于0.25,很多加重显示小失调的证据。
随机建模的COPD恶化表型
有观察到一些慢性阻塞性肺病恶化表型肺部微生物有不同的配置文件,我们使用了纵向AERIS研究模型的属性发作经验的个人随着时间的随机过程。我们雇了一个马尔可夫链分析和每个恶化事件定义为一个离散状态的积极或消极的细菌,病毒或嗜酸性状态独立为每种类型(包括混合型发作)。估计每个马尔可夫状态转移概率模型,我们计算的数量给定表型的加重,按时间顺序紧随其后的另一个恶化相同的表型(图4一)。我们发现显著的非随机转移概率为P值的细菌和嗜酸性马尔科夫模型e - 3(χe-11 9.25和1.422分别测试,df = 3)。相反,病毒马尔可夫模型不显著(P = 0.141)。这些结果表明,细菌和嗜酸性发作经历下一个恶化的表型个体更有可能重复之前恶化比预期表型。有趣的是,我们没有发现显著差异之间的次发作的马尔可夫转换(在线补充文件2)。
补充文件2
马尔可夫链分析恶化状态之间的转换。(A)马尔可夫链分析纵向内恶化抽样个体识别随机转移概率为细菌和嗜酸性发作,但不是病毒。每个节点的大小正比于丰富的恶化类型,和边缘的宽度成正比的过渡概率。(B)的马尔可夫链分析细菌恶化显著标识不同的跃迁概率细菌性急性加重,正面或负面的存在嗜血杆菌流感嗜血杆菌(嗨)。
接下来,一个马尔可夫模型的细菌恶化表型建于检查的潜在作用流感嗜血杆菌(嗨)。大部分的嗜血杆菌从痰可能non-typeable观察流感嗜血杆菌一般e (NTHI) non-capsulated细菌感染的航空和运输通常与慢性阻塞性肺病和炎症有关。12在我们分析微生物概要文件在不同的慢性阻塞性肺病表型,嗜血杆菌支气管扩张患者主要属中观察到,在稳定和恶化的事件。我们提出,患者积极嗨文化以一种积极的细菌恶化可能更容易在他们的下一个重复HI-positive文化恶化。细菌性急性加重的马尔可夫链是修改除以bacterial-positive恶化在两个单独的正面和负面的嗨。计算新的过渡概率后,马尔可夫链是随机(P = 1.42 e-12,χ2测试、df = 5)和HI-positive细菌发作最可能重复随后HI-positive恶化和不太可能指出过渡无菌恶化而HI-negative细菌性急性加重(P = 2.62的军医,确切概率法)(图4 b)。的重复HI-positive发作的持久性嗜血杆菌随着时间的推移在某些亚型的慢性阻塞性肺病,观察通过多个加剧。我们还扩大了马尔可夫链分析嗜酸性加重eosinophilic-positive状态划分成高嗜酸性痰(> 6%),中度嗜酸性(> 3%,< 6%)积极的发作。22修改后的模型表明,恶化的嗜酸性粒细胞水平越高越有可能是重复相同的高嗜酸性粒细胞表型(P = 0.02,确切概率法)(在线补充图S9)。
讨论
这项研究证实了以前的发现肺微生物的异质性与不同模式的细菌丰度在慢性阻塞性肺病亚型,9 20 21第一次,描述在COPD肺微生物的稳定性和急性加重的随机性质个人造型恶化随着时间的推移,马尔可夫链。我们的分析表明,分组样本由特定表型可能产生不同的微生物种群或重复这种恶化的可能性。这些亚型强调样本大小和分层的重要性产生可重复的结果在研究异构疾病的微生物。
使用独特的重复纵向采样AERIS研究设计,我们发现肺部微生物个体内变异显示显著低于个人之间,表明某种程度的时间一个人的肺部微生物的稳定性。然而,我们也观察到明显的失调在个人事件。发作在个人显示微生物多样性高于稳定的时间点,和频繁的exacerbators更有可能体验到肺部微生物模式将发生重大变革。这些发现将需要进一步检查,以确定肺失调的原因和后果,可能变量包括细菌组成、宿主免疫系统和抗生素的使用。一个有吸引力的模型是肺部微生物成分可以功能驱动宿主炎症信号通过细菌蛋白质或代谢物;具体的例子已经被确认和模型来调查他们的机制被创建和测试。9 11日23日24
个人的肺部微生物的升值可能会影响未来的临床医师的选择适当的治疗,特别是对急性加重,通常用抗生素治疗。日益流行的复发艰难梭状芽胞杆菌感染后抗生素使用了中断的风险当治疗原发性感染健康的微生物。25因此走向selective-spectrum抗菌素,这可能是不太可能扰乱共生的物种,因此减少治疗相关的未来的感染或急性加重的风险,需要作进一步的探讨。NTHI的关系与支气管扩张及其与重复细菌发作可能代表一个独特的治疗的挑战。嗜血杆菌众所周知,生产生物膜26保护它免受免疫系统和抗生素,这或许可以解释它的持久性在这些慢性阻塞性肺病亚型,可能提供另一个途径治疗目标。生物膜的形成是一个组件的抗生素耐药性莫拉克斯氏菌属复活和铜绿假单胞菌同时,27指示可能消除病原菌在肺中常见的困难。等主要致病菌的反复出现的主题莫拉克斯氏菌属和NTHI确定COPD肺和其他微生物研究支持疫苗的潜在的或有针对性的抗菌药物对这些病原体以减少肺部微生物的广泛破坏。
能力模型恶化表型随机过程有重要影响的诊断和治疗AECOPD如果未来临床表型的事件可以被准确地预测。恶化事件通常是作为独立的现象,诊断和治疗,慢性阻塞性肺病患者时。28如果从先前的恶化的临床数据可以通知可能表型的下一个事件,它可以使一个更快速管理适当的治疗。29日而细菌和嗜酸性加重最有可能重复相同的表型在我们的马尔可夫链模型,也有来自其他研究的证据,病毒感染可能引起呼吸道后续继发性细菌感染,30.显示额外的纵向关系病毒和细菌的感染和殖民。
本研究的主要力量是纵向信息在个人随着时间的推移,在稳定和恶化的时间点,使得我们研究肺部微生物的动态及其与临床表型的关系,不可能。虽然我们有微生物数据采样1年多在这项研究中,他们代表着典型的短时间内COPD恶化的时间表。分析如何恶化表型的稳定概率或微生物多样性变化随着时间的流逝慢慢将需要长期的研究。
这项研究的一个限制是独家使用痰为16 s rRNA剖析材料。微生物的多样性组成呼吸通道内的不同位置上并不完全代表。足够的唾液微生物分析并不总是可以在每一个恶化或稳定的访问,盲法分析这些时间点。研究样本包括诱导和自发的痰,这可能会干扰效果的测量微生物组成。31日使用痰样本(可能含有细菌的DNA的丰度相对较低)的风险增加样本污染和认股权证包括额外的消极的控制。32而大规模并行16 s rRNA基因测序是一种强大的工具在测量细菌种类,使用一个高变区PCR属细菌的分辨率分析有限的水平。这项决议阻止了更微妙的考试有意义的致病性和非致病性的物种或品种的差异在同一个属,可以有非常不同的影响肺部健康和慢性阻塞性肺病(例如,嗨相比嗜血杆菌haemolyticus)。33然而,嗨- - - - - -具体定量PCR证实了这种病原体的高患病率的肺AERIS科目。17
最后一点是,我们的研究是在一个地点,进行有限的地理范围寻找,但避免潜在的额外的不同站点之间的混杂变量。这个特定的人口有限能力探索肺微生物的关系与不同的维护COPD的药物被观察到在其他的研究中,13 34采样的绝大多数参与者(94 101)当时接受吸入皮质类固醇治疗的研究。值得注意的是,恶化事件的痰样本收集在抗生素治疗之前,这可能简化了另一个治疗混杂变量。有趣的是,尽管单的一项研究中,我们的许多微生物的观察镜子趋势在其他研究中观察到。的变化莫拉克斯氏菌属丰度在急性加重和不同成分的急性加重镜子发现小王和他的同事。9当然,莫拉克斯氏菌属失调只能解释肺部微生物丰度差异的一部分,在这两项研究只有少数恶化事件显示大幅增加莫拉克斯氏菌属,表示其他因素。嗜血杆菌,而一般更稳定(特别是支气管扩张),可以改变在少数相对丰富的主题,也可以解释一些陈化的失调加重。我们和其他人观察到同桌的肺部细菌与积极成果,包括乳酸菌。乳酸菌常常被忽视的肺部微生物由于其温和的丰度与前面提到的类群,但据报道在慢性阻塞性肺病有抗炎作用吗35和传达预防病毒感染。36因此本研究提出了有趣的问题在操纵的肺部微生物的作用超越根除关键病原体更广泛的考虑纠正失调与不良临床结果相关联。
观察微生物的研究受到的弱点识别微生物和临床特征之间的相关性,因此随身携带的诱惑迷惑相关性和因果关系。微生物的变化并不一定只是一个疾病进展的函数,而且环境,药物和生活方式的因素,从而混淆了分析。37管理的慢性阻塞性肺病介绍这些协变量相同,重要的是反复使用抗生素治疗急性加重可能通过促进物种多样性流失的负面后果,这可能导致更大的未来发作的风险甚至疾病进展。附加功能的研究肺部微生物与宿主的免疫系统如何相互作用和代谢环境的肺将必要的模型转化为强大的生物标记物更好的治疗目标和确定新的治疗策略针对微生物。
补充文件1
确认
我们感谢王张和尼古拉斯Locantore他们意见的分析研究中,朱迪斯·杜邦和西尔维Vanderschrick技术援助,并为他的贡献尤瑟夫El Aalamat统计分析的研究。作者也想感谢杰拉尔丁Drevon和瑞吉斯Azizieh (XPE医药与科学代表GSK疫苗)协调和编辑支持。
引用
脚注
糖尿病和ND同样起到了推波助澜的作用。
贡献者构思和设计实验:ND JRB, GS, J-MD TMW。招聘和样品处理:SC、VK KO, kj,行动,西北。进行实验:ND, RP, SVH。数据分析:DM, ND、CL MM-S, DFS,大众,J-MD。数据解释和写作:DM, ND, CL, JRB, MM-S,本,DFS, kj, RT-S,大众,J-MD TMW。研究人员获得数据和照顾的研究参与者。作者完全访问所有数据在这项研究中,导致报告的写作,并最终负责决定提交出版。AERIS研究小组的所有成员参与了规划、行为和/或报告中描述的工作。
资金研究资助者,葛兰素史克生物制品公司,设计研究与调查人员合作,和协调的收集、分析和解释数据。
相互竞争的利益TMW已收到报销旅行和会议出席勃林格殷格翰集团和阿斯利康以外的提交工作。SC接到辉瑞的格兰特,外面的提交工作。kj收到英国哮喘(08/026)和赠款BMA HC罗斯科奖,提交之外的工作,他有一个PCT专利/ GB2010/050821治疗干预的体外模拟悬而未决。本,CL, DFS, DM, GS, J-MD, JRB, ND, MM-S, RS, RT-S, SVH和大众是葛兰素史克集团公司的员工。RP是葛兰素史克集团公司的员工进行了研究。本、JRB J-MD、ND RT-S和大众自己的股票/在葛兰素史克公司限制性股票。kj, VK、KO, SC和TMW收到葛兰素史克的机构授予集团公司进行本研究。
伦理批准南安普顿和南西汉普郡研究伦理委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
合作者AERIS研究小组:J Alnajar R安德森,E阿里斯,WR Ballou巴顿,伯恩,M Caubet, SC克拉克,维佳,C Cohet N库姆斯,K考克斯J-M Devaster, V迪瓦恩,N狄维士,E Dineen,艾略特,R格拉德斯通,年代变硬,J Jefferies V金,年代Mesia船帆座,P mori, K Ostridge, TG帕斯卡,M。彼得斯,年代Schoonbroodt KJ斯台普斯,塔克,L·韦尔奇,V Weynants, TMA威尔金森、美联社威廉姆斯,N威廉姆斯,C Woelk M Wojtas,伍。
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