描述慢性阻塞性肺病的异质性在ECLIPSE队列

背景

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个复杂的条件与肺结核和肺外表现。这项研究描述了COPD在一个好大的异质性特征和控制COPD组(ECLIPSE)。

方法

我们研究了2164名临床稳定的慢性阻塞性肺病患者,337吸烟者与正常肺功能和245年从未吸烟者。在这些个人,我们测量的临床参数、营养状况、肺量测定法,运动耐量,计算机断层扫描的肺气肿。

结果

慢性阻塞性肺病患者稍微比控制和有更多的包年的吸烟比吸烟者肺功能正常。慢性阻塞性肺病患者的并发症更普遍比控制,和发生在相同的程度上无论黄金阶段。气流限制在COPD患者的严重程度不佳相关程度的呼吸困难,健康状况,伴随疾病,运动能力和急性加重的数量在前一年的研究。这些变量的分布在每一个黄金阶段。即使在严重气流阻塞,大部分没有症状,报告加重或运动限制。肺气肿的数量增加与黄金严重性。支气管扩张的患病率较低(4%),但也增加了与黄金阶段。一些性别差异也确定了。

结论

慢性阻塞性肺病的临床表现是高度可变和气流限制的程度不捕获的异质性疾病。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)被定义为不可逆的气流的存在限制(1]。然而,COPD是一个复杂的、多组分的异质性疾病,其临床、功能和辐射表现千差万别的病人病人尽管类似程度的气流限制(1- - - - - -3]。不幸的是,流行,分布和相互关系的主要临床、功能和疾病的放射学表现在一个大的特征明显,控制人口的病人缺乏。

评价慢性阻塞性肺病纵向识别预测替代终点(ECLIPSE)是一个大型的COPD患者的观察性研究和控制在12个国家的46个中心进行的旨在定义慢性阻塞性肺病表型和生物学标志物和/或遗传参数,帮助预测疾病进展4]。因此,ECLIPSE提供了一个独特的机会来描述慢性阻塞性肺病的异质性。为此,我们现在这里的横断面分析收集到的数据在招聘在ECLIPSE中。具体来说,我们希望:(1)慢性阻塞性肺病的异质性特征作为一个整体(或控制);(2)探索的关系(或缺乏)的主要临床、功能和辐射特征的疾病;(3)调查的异质性在每个阶段的疾病严重程度,使用全球倡议提出的分类对慢性阻塞性肺疾病(黄金),这是基于气流限制的程度(1),或预示指数,一个多维评分系统,已被证明比FEV₁死于任何原因的风险预测和呼吸道引起慢性阻塞性肺病患者5];最后,(4)因为女性COPD的患病率增加(6),我们也分析了潜在的性别差异在临床、功能和辐射变量进行了研究。

研究设计

ECLIPSE的研究设计(NCT00292552 Clinicaltrials.gov标识符;葛兰素史克研究代码SCO104960)已经发表之前4]。短暂,ECLIPSE是一个观察,纵向和控制研究,基线访问后,受试者评估在3个月,6个月,然后每6个月为3年。这里给出的结果代表的横断面分析获得的数据在基线。ECLIPSE符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南,并参与中心的伦理委员会批准。所有参与者提供书面知情同意。

人口

动力计算是基于精确的效果估计FEV在COPD组率下降₁3年以上(置信区间宽度最多15毫升/年FEV率₁下降)。对照组的大小都是基于探测能力的差异至少16.5毫升/年FEV率下降₁慢性阻塞性肺病患者之间和控制,检测暴露增加50% (COPD患者需要5 - 7 /控制)任何诊断测试。根据这些计算,我们对2164名慢性阻塞性肺病患者(黄金阶段2 - 4)、控制(图337控制吸烟和245非吸烟区1)。入选标准如下(4]。慢性阻塞性肺病患者:(1)男性/女性40 - 75岁的受试者;(2)基线post-bronchodilator FEV₁<参考价值和FEV的80%₁/ FVC≤0.7;而且,(3)当前或≥10包年人有吸烟史的人。吸烟者的控制:(1)男性/女性40 - 75岁的受试者,他们是免费的从重大疾病由历史、体格检查和筛选调查;(2)基线post-bronchodilator FEV₁> 85%的参考价值,FEV₁/ FVC > 0.7;而且,(3)当前或过度吸烟者有吸烟史≥10久。非吸烟控制:(1)男性/女性40 - 75岁的受试者,他们是免费的从重大疾病由历史、体格检查和筛选调查;(2)基线post-bronchodilator FEV₁> 85%的参考价值,FEV₁/ FVC > 0.7;而且,(3)< 1 pack-year吸烟史。此外,所有的参与者:(4)签署和日期之前他们的书面知情同意参与(这是所有参与机构的伦理委员会批准);而且,(5)必须有能力符合要求的协议和可用于研究3年以上。关键排除标准非COPD呼吸障碍的存在,其他重要炎性疾病或慢性阻塞性肺病恶化报道在4周内招生的4]。慢性阻塞性肺病患者的门诊参与中心(图1)。是通过网站招募的吸烟和不吸烟的人控制数据库和其他方法(在当地报纸广告和电视/广播电台)在适当的地方。图2年龄的可变性(面板)、性别(面板B)、吸烟状态(C)和FEV₁(D)三组个人招募到ECLIPSE (COPD患者中,吸烟者和不吸烟者与正常肺功能)的每个46参与中心。

测量

美国胸科学会(ATS)呼吸问卷,修改后的医学研究问卷(湄公河委员会)和COPD-specific版本的圣乔治呼吸问卷(SGRQ-C) [7)被用来记录临床资料。发作需要抗生素治疗,口服皮质类固醇和/或住院前一年的研究也被记录下来。往往是自我报告使用at - dld - 78问卷。营养状况评估的身体质量指数(BMI)和无脂质量指数(FFMI),后者以生物电阻抗(4]。肺量测定法,6分钟步行距离(6随钻测量)进行根据国际准则(8,9]。肺量测定的参考价值的欧洲煤钢共同体(ECCS) [10]。根据切利波德指数计算等(5]。

所有的受试者都接受低剂量胸部计算机断层扫描(CT)扫描获得使用multi-detector-row CT扫描仪(通用电气医疗集团或西门子医疗)用最少的4行,获得在仰卧位暂停全部灵感没有静脉对比。曝光设置120千伏峰值和40 mAs和图像重建使用1.0毫米(西门子)或1.25毫米(GE)连续切片和低空间频率重建算法(通用电气:标准;西门子:b35f)。CT扫描仪定期校准使用行业和机构的标准。所有的CT扫描进行评估在中央成像单元英属哥伦比亚大学、加拿大温哥华。定量评估肺容积和肺CT体素的比例低于一个阈值-950 Hounsfield单位代表的肺气肿,肺工作站使用软件执行2.0 (IA维达诊断,爱荷华市,美国)(11]。两个放射科医生也决定了支气管扩张的存在与否。

统计分析

结果显示为±SD,频率分布或比例合适。因为没有一个连续变量正态分布(Kolmogorov-Smirnov测试),克鲁斯卡尔-沃利斯测试是用于分析组间差异的统计学意义。使用Cochran-Mantel-Haenszel测试分类变量的差异进行评估。感兴趣的变量之间的相关性进行了探讨使用枪兵的ρ;p值小于0.05(双面)被认为是重要的。

资金来源的角色

这项研究是由葛兰素史克公司赞助。组成的指导委员会和科学委员会总共十学者和六个赞助商的代表最初的研究设计和开发的概念,当前的计划分析,统计计划批准,有完整的访问数据,负责决定出版。研究发起人不作任何限制关于期末论文的陈述。

慢性阻塞性肺病患者与控制

慢性阻塞性肺病患者年龄比控制和有更多的包年的吸烟比吸烟者与正常肺功能(表1)。在COPD患者BMI较低但在绝对值差异可以忽略不计,和FFMI不是不同的团体之间。慢性阻塞性肺病患者更多的症状(根据湄公河委员会和SGRQ-C)与正常肺功能或从不吸烟者比吸烟者(表1)。在慢性阻塞性肺病并发症更普遍;38%的COPD患者有一个以上的伴随疾病(23%的吸烟者与正常肺功能和16%不吸烟者;p < 0.001)。根据定义,COPD患者有气流限制,而两个对照组肺量测定法是正常的。平均而言,COPD患者显示更多的可逆性气流限制吸入支气管扩张剂后比控制(表1)。慢性阻塞性肺病的6随钻测量是369±122米和波德指数3.2±2.1单位。肺气肿的数量也显著大于在慢性阻塞性肺病比在控制。支气管扩张在COPD患者的4%,但在没有控制。

异质性的严重慢性阻塞性肺病的气流限制(黄金)

吸烟的年龄和过去相似(表在不同的黄金阶段2),也与气流限制(图的严重程度有关3)。症状(湄公河委员会和SGRQ-C)和报道在前一年发作与疾病严重程度增加,而吸烟者的比例,BMI, FFMI, 6随钻测量(表下降2)。这些变量的频率分布在每个黄金类别是广泛和单峰,所以没有离散子组可以发现除了这一事实,在每一个黄金阶段,大部分病人没有症状的抱怨,报告加重和/或展示运动限制,即使有严重的疾病(图4)。事实上,虽然气流限制明显呼吸困难、健康状况、6随钻测量和恶化,黄金阶段(图之间有相当大的重叠5)。FEV₁可逆性减少更严重的疾病。相比之下,往往似乎是独立的(表程度的气流限制2)。肺气肿的程度(和支气管扩张)的患病率增加的比例(表黄金阶段2)。

慢性阻塞性肺病的异质性预示指数

如表所示3根据预示,当结果分层索引时所观察到的我们发现了非常相似的结果根据FEV疾病严重程度分级₁(表2)。值得注意的是,年龄和吸烟久又相似的不同预示分数。症状(湄公河委员会和SGRQ-C),气流限制,发生的急性加重和肺气肿的程度成比例增加预示分数。相比之下,BMI、FFMI和运动耐量下降比例预示(表3)。

慢性阻塞性肺病的异质性性别

在每个黄金类别、年龄是男性和女性之间的相似,但后者减少了吸烟暴露,降低BMI和FFMI,报道发作多于男性(表2)。心血管伴随疾病和糖尿病出现普遍的女性更少,而骨质疏松症、炎症性肠病,回流和抑郁症需要治疗被女性更频繁地报道。没有明显差异的患病率和/或严重肺气肿的性别在每个黄金阶段。

性别差异分析预示成绩时我们发现类似的结果。年龄是男性和女性之间的相似,但后者减少了吸烟暴露,降低BMI, FFMI和报道发作多于男性(表3)。性别之间的症状和健康状况是类似的报道。有趣的是,在每个预示肺量测定的指标得分在女性明显高于男性,但运动耐量较低(表3)。没有明显的性别差异,预示的放射变量分析。

慢性阻塞性肺病的异质性存在慢性支气管炎

表4礼物的主要临床、功能和成像变量由黄金阶段根据存在的慢性支气管炎,也被定义为/ ATS问卷(“痰大多数日子里连续3或更多个月期间,麻烦与痰2年或以上)。我们观察到为每个黄金阶段有显著优势的现时吸烟者男性在那些患有慢性支气管炎,这些患者有一个贫穷的健康状况比没有它(表4)。没有其他明确和一致的信号,包括肺功能和成像变量,可以确定。有趣的是,在前一年招聘报告发作的频率并不是不同的,在每一个黄金阶段,患者和无慢性支气管炎(表之间的关系4)。

这项研究的结果证实,慢性阻塞性肺病是一种高度异质性疾病(2,3),并提供一个数量的观察,帮助更好地描绘的复杂性疾病。特定的临床相关性的观察,在每一个黄金阶段(或预示分数)疾病的严重性,症状,运动耐量,加重报道的数量和病人之间的流行往往差异很大,甚至在严重的气流梗阻患者有很大比例的患者没有抱怨的症状,报告加重或显示运动耐量受损。这些观察突出FEV的事实₁不捕获的复杂性疾病,慢性阻塞性肺病患者的临床管理需要考虑这种复杂性而不是独自呼吸量测定法。下面讨论其他的观察兴趣。

慢性阻塞性肺病的特点是FEV的加速下滑₁随着年龄的增长(1,12]。根据这一模型,有人可能认为严重慢性阻塞性肺病患者年龄更大。这是在ECLIPSE中不是这样的。事实上,我们并没有发现任何年龄和FEV之间的关系₁。可以设想几种解释,显然很奇怪,观察。一方面,它应该明确承认,ECLIPSE是没有以人群为基础的研究。因此,这个观察可以由于抽样偏差,而流行病学研究的相互矛盾的数据来自[12]。因此,因素有关学科招聘到ECLIPSE可能导致同样的年龄对象无论严重性被录取。另一方面,缺乏气流限制年龄和严重程度之间的关系也可能表明,ECLIPSE之前有一个广泛的肺功能下降,有可能是完全符合公认的慢性阻塞性肺病的病理生理模型(1,12),因为这将表明,同样被描述在特发性肺纤维化13),建议在慢性阻塞性肺病(14,15),会有快速和慢速跌在慢性阻塞性肺病患者的人口。直接将测试这一假说的三年纵向部分ECLIPSE。

吸烟是慢性阻塞性肺病的主要危险因素1),但已是不争的,并非所有的吸烟者患上该疾病的易感和non-susceptible吸烟者的识别12]。我们观察到,即使在受到吸烟者(即那些已经开发了慢性阻塞性肺病)的吸烟者,吸烟暴露之间的关系,以自我报告测量烟草使用和气流限制很穷,虽然显著(图3面板B)。这表明,“易感性”不是一个是非现象。事实上,一系列的易感性水平已经提出了在1977年弗莱彻和皮托(12),最近在弗雷明汉的后代群体(确认16),可能反映遗传差异或与其他风险因素之间的互动,如营养或感染。然而,类似于我们上面所讨论的关于年龄,因为ECLIPSE不是以人群为基础的研究中,一个潜在的抽样偏差不能被排除在外。同样,吸烟暴露被自我久的评估,这是一个非常粗糙的估计累积暴露于吸烟。

缓解症状和预防急性加重慢性阻塞性肺病的两个主要目标管理(1]。实现这些目标,治疗慢性阻塞性肺病是引导广泛的严重性气流限制(1]。我们确认17),气流限制有关呼吸困难的程度差,健康状况,6随钻测量和前一年的急性加重报道数量(图研究4)。此外,正如上面所讨论的,在每个类别的气流限制,湄公河委员会,SGRQ-C 6随钻测量和报告加重的数量差异很大。事实上,很大比例的严重的气流梗阻患者没有抱怨的症状,报告加重或显示运动耐量受损(图4)。这些观察结果支持策略建议由英国国家临床优化研究所(NICE)的症状,急性加重,并发症也必须包含在任何病人的严重程度的评估,而不是仅肺量测定法,因为这可能会提供一个更合适的方式直接治疗(18,19]。

我们发现发作增加报道的频率与气流限制,但有趣的是,发作没有报告的大部分的病人,包括那些患有严重疾病(图4面板C)。因为这个观察是基于病人的回忆,也许是选择和回忆偏倚。观察与急性加重,因此,需要在ECLIPSE前瞻性随访确诊。如果得到证实,更深的理解为什么有些COPD患者急性加重发展,这可能是慢性阻塞性肺病的表型,而有些则没有(可能代表另一个)尽管相似程度的气流限制可能会出现。我们无法确认以前的观测20.)慢性阻塞性肺病加重病人的慢性支气管炎患者中更普遍,在每一个黄金阶段(表4)。然而,这些都是自我报告的急性加重在过去的一年,这可能是受回忆偏倚,所以这一发现将会证实或驳斥了前瞻性随访这些病人。

按照以前的结果(21),我们发现BMI和FFMI逐渐减少,并增加气流限制,尤其是在女性(表2)。同样,我们的研究结果也证实,往往更频繁地发生在COPD患者比在控制(22]。然而,往往在很大程度上独立于气流限制的程度和发生同样在中度和严重的疾病。ECLIPSE,因为不是以人群为基础的研究中,我们不能排除某种类型的选择性偏差。然而,并发症的可能性可能发生在病程早期对他们潜在的致病机制提出了重要的问题(22),强调了临床的重要性确定(和治疗)如果出现在病程早期。我们还发现,肺气肿的程度增加黄金阶段,慢性阻塞性肺病支气管扩张患者的比例,尽管这一比例很小,低于此前报道23]。

我们确定了几个,可能相关,性别差异。有趣的是,女性少吸烟暴露了同等程度的气流限制(表2(表)或预示分数3),这表明,女性更容易受到烟草烟雾。这个观察支持先前的研究[24]。也符合先前的报道(25),我们发现,女性比男性更恶化(表相同的黄金阶段2)。最后,女性患有慢性阻塞性肺病的患者特别容易出现骨质疏松症,炎症性肠病,回流和抑郁需要治疗相对于男性,但少所以对心血管伴随疾病和糖尿病(表2)。

我们研究的主要优势是大样本量的患者(包括和控制),以及他们认真的临床和功能描述从而使临床之间的关系的研究,功能,和放射性变量。ECLIPSE允许更精确的大小的估计方差中观察到的一些关键参数用来评估慢性阻塞性肺病患者。虽然ECLIPSE不是以人群为基础的样本,招聘非常类似于其他临床试验和中心之间的差异是次要的(图2)。因此,在ECLIPSE中生成的数据将有助于估计在未来的临床研究样本量。然而,我们的研究有一些局限性。首先,慢性阻塞性肺病患者年龄比控制和有更强烈的吸烟暴露组与肺功能正常的吸烟者。这可能会限制一些比较患者和控制,但它不是相关的分析,包括慢性阻塞性肺病患者。第二,许多患者人群参与的医院接受治疗。因此,这里的人口研究的可能不是真实反映慢性阻塞性肺病患者经常出现在初级保健。

总之,我们的研究结果有助于更好地描绘的异质性和复杂性慢性阻塞性肺病通过描述之间的关系(或缺乏)许多重要的临床、功能和辐射域的疾病。潜在的特殊的意义是我们发现当前黄金疾病严重程度的分类,基于气流限制的程度,是一个可怜的预测慢性阻塞性肺病的其他特性。这个观察由Burgel符合最近的观察等利用主成分分析和聚类分析在一群COPD受试者招募在法国多中心研究26]。在任何标识的子组的临床效用横断面分析,然而,需要验证纵向与临床相关的结果(27]。的纵向分析病人的随访数据包含在ECLIPSE研究应该希望允许这些目标要实现,,更好的理解疾病的复杂性和潜在临床鉴定表型的相关性。

主要调查人员和中心参与ECLIPSE (NCT00292552 SC0104960)

保加利亚:Y伊万诺夫,普列文;K Kostov,索非亚。加拿大:J Bourbeau,蒙特利尔;菲茨杰拉德,温哥华;P赫尔南德斯,哈利法克斯;K基利安,汉密尔顿;R征税,温哥华;F Maltais,蒙特利尔;D O ' donnell,金斯顿。捷克共和国:J Krepelka,行星齿轮。 Denmark: J Vestbo, Hvidovre. The Netherlands: E Wouters, Horn. New Zealand: D Quinn, Wellington. Norway: P Bakke, Bergen, Slovenia: M Kosnik, Golnik. Spain: A Agusti, Jaume Sauleda, Palma de Mallorca. Ukraine: Y Feschenko, Kiev; V Gavrisyuk, Kiev; L Yashina, W MacNee, Edinburgh; D Singh, Manchester; J Wedzicha, London. USA: A Anzueto, San Antonio, TX; S Braman, Providence. RI; R Casaburi, Torrance CA; B Celli, Boston, MA; G Giessel, Richmond, VA; M Gotfried, Phoenix, AZ; G Greenwald, Rancho Mirage, CA; N Hanania, Houston, TX; D Mahler, Lebanon, NH; B Make, Denver, CO; S Rennard, Omaha, NE; C Rochester, New Haven, CT; P Scanlon, Rochester, MN; D Schuller, Omaha, NE; F Sciurba, Pittsburg, PA; A Sharafkhaneh, Houston, TX; T Siler, St Charles, MO; E Silverman, Boston, MA; A Wanner, Miami, FL; R Wise, Baltimore, MD; R ZuWallack, Hartford, CT.

指导委员会:H Coxson(加拿大),C罪犯(美国葛兰素史克),L爱德华兹(美国葛兰素史克),维洛玛斯(英国)、W马克尼(英国),E西尔弗曼(美国),R Tal-Singer(美国葛兰素史克公司主席),J Vestbo(主席、丹麦),J耶茨(美国葛兰素史克)。

科学委员会:Agusti(西班牙),P公司(英国),B切利(美国),C罪犯(美国葛兰素史克),B米勒(美国葛兰素史克),W马克尼(椅子,英国),雷纳德(美国),R Tal-Singer(美国葛兰素史克),E伍特斯(荷兰),J耶茨(美国葛兰素史克)。

作者感谢所有参与者的意愿为推进医学领域的慢性阻塞性肺病。作者要感谢Drs内斯托尔·穆勒和Paola Nasute Fauerbach阅读CT扫描以及塔拉坎,塞巴斯蒂安Cogswell,希瑟·戴维斯,尼玛Farzaneh,卢卡斯圣洁,娜塔莎Krowchuk,海伦娜李,埃文·菲利普斯,尼莉莎Tai, Anh-Toan Tran, Nghia Tran,尤金·王,Tomonori横河的技术援助CT分析和数据管理。我们承认周全的技术援助和杰夫·韦勒在Gardiner-Caldwell装配表和数据通信;这种援助是由葛兰素史克公司支持。手稿政府指控是由葛兰素史克公司支付。

从属关系

1. 胸腔研究所、医院诊所,IDIBAPS,巴塞罗那大学;cib心血管Respiratorias和Fundacio Caubet-Cimera,马略卡岛,西班牙

   乙烯树脂Agusti

2. 呼吸医学系,安特里大学医院,英国利物浦

   彼得·马公司

3. 呼吸医学系,布莱根妇女医院,波士顿,MA,美国

   Bartolome切利

4. 美国放射学、英属哥伦比亚大学、温哥华总医院,加拿大温哥华,公元前

   哈维O Coxson

5. 葛兰素史克、数控、美国三角研究园

   丽莎耶茨D爱德华兹和朱莉·C

6. 剑桥大学医学系的剑桥医学研究所,英国剑桥

   大卫洛玛斯

7. 英国爱丁堡爱丁堡大学&皇家医院

   威廉·马克尼

8. 葛兰素史克的普鲁士国王,PA,美国

   布鲁斯·E·米勒和露丝Tal-Singer

9. 奥马哈,内布拉斯加州大学医学中心的东北,美国

   史蒂夫·雷纳德

10. 布莱根妇女医院的医学部门,波士顿,MA,美国

    埃德温·K西尔弗曼

11. 呼吸医学系,马斯特里赫特,荷兰马斯特里赫特大学医学中心

    Emiel武泰

12. 心脏病和呼吸医学系,Hvidovre医院/哥本哈根大学,丹麦、曼彻斯特大学、英国曼彻斯特学术健康科学中心

    Jørgen Vestbo

财团

相应的作者

阿尔瓦·Agusti对应。

相互竞争的利益

AA受到补偿,费用,或资金从葛兰素史克,Almirall,阿斯利康,Boheringer-Ingelheim,罗氏,奈科明,诺华公司和宝洁(Procter & Gamble);PMAC卡已收到咨询费从阿斯利康、葛兰素史克奈科明和辉瑞、葛兰素史克和奈科明演讲费;从勃林格殷格翰集团和葛兰素史克和给予支持;公元前肺部门已经收到资助他在完成研究工作。从葛兰素史克,勃林格殷格翰的发言,福勒斯特医疗、阿斯特拉捷利康Aeris;曾对葛兰素史克公司顾问委员会、勃林格殷格翰集团Almirall,阿斯特拉捷利康,Aeris和深的微风;有收到葛兰素史克公司发言人费,勃林格殷格翰的发言,阿斯特拉捷利康,Almirall和埃;没有股票或任何公司的兴趣。也没有家庭;没有收到烟草资金也没有股票在任何烟草相关的公司; HOC has received an honorarium for serving on the steering committee for the ECLIPSE project for GlaxoSmithKline. In addition HC was the co-investigator on two multi-centre studies sponsored by GlaxoSmithKline and has received travel expenses to attend meetings related to the project. HC has three contract service agreements with GlaxoSmithKline to quantify the CT scans in subjects with COPD and a service agreement with Spiration Inc to measure changes in lung volume in subjects with severe emphysema HC is the co-investigator (D Sin PI) on a Canadian Institutes of Health - Industry (Wyeth) partnership grant. HC has received a fee for speaking at a conference and related travel expenses from AstraZeneca (Australia); LDE is an employee of GlaxoSmithKline and hold stocks and stock options in GlaxoSmithKline; DAL has received grant funding, honoraria and travel expenses from GlaxoSmithKline and serves on the Respiratory CEDD Board of GlaxoSmithKline; WM has been reimbursed for travel by GlaxoSmithKline, Zambon, Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer and Micromet for attending conferences; has received honoraria from GlaxoSmithKline and AstraZeneca for participating as a speaker in scientific meetings; serves on advisory boards for GlaxoSmithKline, Pfizer, Almirall, Amgen, Bayer and Micromet; serves as a consultant for Pfizer and SMB Pharmaceuticals; BEM is an employee and shareholder of GlaxoSmithKline, the sponsor of ECLIPSE; SR has consulted or participated in advisory boards for: Able Associates, Adelphia Research, Almirall/Prescott, APT Pharma/Britnall, Aradigm, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, CommonHealth, Consult Complete, COP Forum, DataMonitor, Decision Resources, Defined Health, Dey, Dunn Group, Eaton Associates, Equinox, Gerson, GlaxoSmithKline, Infomed, KOL Connection, M. Pankove, MedaCorp, MDRx Financial, Mpex, Novartis, Nycomed, Oriel Therapeutics, Otsuka, Pennside Partners, Pfizer (Varenicline), PharmaVentures, Pharmaxis, Price Waterhouse, Propagate, Pulmatrix, Reckner Associates, Recruiting Resources, Roche, Schlesinger Medical, Scimed, Sudler and Hennessey, TargeGen, Theravance, UBC, Uptake Medical, VantagePoint Management. SR has given lectures for: American Thoracic Society, Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, California Allergy Society, Creative Educational Concept, France Foundation, Information TV, Network for Continuing Ed, Novartis, Pfizer, SOMA. SR has received industry-sponsored grants from: Astra Zeneca, Biomarck, Centocor, Mpex, Nabi, Novartis, Otsuka; EKS has received grant support and consulting fees from GlaxoSmithKline for studies of COPD genetics and honoraria and consulting fees from Astra Zeneca; RT-S is an employee and shareholder of GlaxoSmithKline, the sponsor of ECLIPSE; EW serves on an advisory board for Nycomed; has received lecture fees from GlaxoSmithKline, Astra Zeneca and Novartis; has received research grants from GlaxoSmithKline and Astra Zeneca; JCY is an employee and shareholder of GlaxoSmithKline, the sponsor of ECLIPSE; JV has received fees for advising and/or presenting from GlaxoSmithKline, Astra Zeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Nycomed, Hofmann - la Roche, Talecris, Kamada and Sounds Biotech; has received research support from GlaxoSmithKline.

作者的贡献

作者开发的设计和概念研究,通过统计计划,有完全访问和解释数据,写了这篇文章,阅读和批准最终的手稿和负责的决定关于出版。

AA是研究员的一项研究中,研究开发协议,服务科学委员会,解释研究数据,开发了初稿的手稿,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿;PMAC卡开发研究协议,服务科学委员会,解释研究数据,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿;公元前是研究员的一项研究中,研究开发协议,服务科学委员会,解释研究数据,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿;特别开发了研究方案,指导委员会,解释研究数据,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿;LDE开发研究协议,指导委员会,进行统计分析和解释数据,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿;木豆开发研究协议,指导委员会,解释研究数据,导致了草稿的手稿,批准了最终版本的手稿。WM是研究员的一项研究中,研究开发协议,在指导和科学委员会(主席),解释研究数据,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿;本解释数据,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿;SR是研究员的一项研究中,研究开发协议,服务科学委员会,解释研究数据,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿;的研究人员,研究开发协议,服务指导委员会,解释研究数据,导致和审阅草稿的手稿,并批准了最终版本的手稿; RTS developed the study protocol, served on the steering and scientific committees, interpreted study data, contributed to and reviewed drafts of the manuscript, and approved the final version of the manuscript; EW served on the scientific committee, developed the study protocol interpreted study data, contributed to and reviewed drafts of the manuscript, and approved the final version of the manuscript; JCY developed the study protocol, served on the steering and scientific committees, interpreted study data, contributed to and reviewed drafts of the manuscript, and approved the final version of the manuscript. JV was a study investigator, developed the study protocol, served on the steering committee, interpreted study data, contributed to and reviewed drafts of the manuscript, and approved the final version of the manuscript.

研究发起人(葛兰素史克)没有任何限制对陈述本文的最终版本。

这篇文章发表在生物医学中心有限公司的许可证。这是一个开放获取知识共享归属条款条许可证(188滚球软件http://creativecommons.org/licenses/by/2.0),允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

再版和权限