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摘要
我们评估了30例中东呼吸综合征(MERS)患者的临床特征、细胞因子/趋化因子浓度、病毒脱落和抗体动力学，其中包括6例在3家MERS指定医院住院的非幸存者。老年、低白蛋白、心态改变和住院时肺炎严重指数评分高是死亡的危险因素。此外，最初出现严重的炎症症状(住院第1-4天)，如高诱导蛋白-10 (p=0.0013)、单核细胞趋化蛋白-1 (p=0.0007)和白细胞介素6 (p=0.0007)浓度，以及病毒控制差(住院第5-10天病毒载量高，(P <0.001)在病程中没有足够的抗体滴度(住院第11-16天的低抗体滴度，P =0.07)与死亡率相关。
- 病毒感染
- 呼吸道感染
- 感染控制
来自Altmetric.com的统计数据
关键信息
关键问题是什么？
中东呼吸道综合征（MERS）中死亡率下面的病理生理机制是什么？
底线是什么?
在初始呈现炎症的严重迹象，如疾病的过程中，高诱导蛋白-10，单核细胞趋化蛋白-1和白介素-6的浓度，差的病毒控制没有足够的抗体滴度，强烈与死亡率相关在MERS感染耐心。
为什么要读吗?
这项研究是首次以调查的患者致命的后果与MERS，这对于理解由MERS冠状病毒引起严重的疾病/致命的后果人类的机制和发展生存的预后标记重要临床，血清学和免疫学因素病人。
介绍
中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-COV）引起人类严重疾病和致命结果的机制在很大程度上。作为可能的机制，提出了渐进式免疫相关损伤，Hyperytokinaemia和适应性免疫应答的不足。然而，MERS感染患者的免疫反应存在有限的数据。1 2结合细胞因子/趋化因子浓度、病毒载量和免疫反应对临床表现的解释有助于理解许多病毒感染的发病机制。因此，我们分析了MERS患者的临床表现以及详细的细胞因子/趋化因子浓度、病毒脱落和抗体动力学。我们还试图确定导致MERS患者死亡的临床、血清学和免疫学因素。
方法
所有在2015年5月20日至2015年7月18日期间入住三家MERS指定医院的MERS确诊患者均为前瞻性登记。韩国疾病控制和预防中心的实时RT-PCR阳性结果证实了MERS-CoV感染。我们储存了剩余的标本，包括血样和呼吸道标本。大约500 µL血浆样本储存在−70°C进行病毒载量分析，剩余血浆用6 百万拉德60.细胞因子和抗体分析的Co γ源，如前所述。3.呼吸道标本(痰或气管吸出物)同样获得，并保存在−70°C。机构审查委员会同意，根据医院应急政策，应放弃知情同意。在线技术附录中描述了MERS-CoV RT-PCR、细胞因子分析和MERS-CoV血清学的详细步骤。统计分析中，分类变量比较采用Fisher’s exact检验或χ2检验，连续变量比较采用Mann-Whitney U检验或Student t检验。细胞因子/趋化因子浓度比较采用重复测量方差分析或Mann-Whitney U检验。所有显著性检验均为双尾检验，p值≤0.05为显著性。
结果
总共有30例MERS证实MERS冠状病毒特异性的RT-PCR的呼吸道标本在本研究中招收。他们的基线临床特征和结果显示在表1。晚年，低蛋白血症，改变心态和高肺炎严重指数（PSI）评分入院时被确认为死亡风险因素。然而，初始白细胞计数，血小板计数，肝酶，和C-反应蛋白并没有与死亡率相关。
细胞因子/趋化因子的住院期间响应于MERS-CoV感染详述表达谱示于图1和补充图1。在住院期间，在住院期间，血清诱导蛋白-10（IP-10），单核细胞化学蛋白-1（MCP-1）和白细胞介素-6（IL-6）的血清浓度明显高于那些恢复的人（图1A-C），而且，更重要的是，这些细胞因子/趋化因子浓度时MERS（HD 1-4）的早期阶段在非存活者尤其升高幸存者（相比图1 d-f， p=0.0013的IP-10, p=0.0007的MCP-1和p=0.0007的IL-6)。
补充材料1
![[SP1.jpg]](https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/73/3/286/DC1/embed/inline-supplementary-material-1.jpg?download=true){kind=link}
(A-C) MERS患者血清诱导蛋白-10 (IP-10)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)和IL-6的浓度。康复患者血清中IP-10 (A)、MCP-1 (B)和白细胞介素-6 (IL-6)的浓度显著高于非幸存者。这些数据以四分位数区间的中位数表示。(D - F)幸存者HD - 4血清IP-10 (D)、MCP-1 (E)和IL-6 (F)浓度显著高于非幸存者。数据以盒须图的形式表示，其中包含中值、IQR和最小到最大值。
采用样品与MERS-COV的RT-PCR和症状发作显示阴性结果的中值时间（IQR）为19天（15-21）。幸存者呼吸标本中病毒载量的详细动力学和非幸存者在线显示补充图2a.. 入院时呼吸道病毒载量无显著差异(表1). 然而，1小时后呼吸道样本中的病毒载量较高 周被发现是死亡率的一个危险因素(表1和在线补充图2a.). 免疫荧光抗体（IFA）滴度阳性转换的中位时间（IQR）(≥MERS-CoV从症状开始的时间为18天（17-23天）。幸存者和非幸存者的IFA滴度的详细动力学如在线所示补充图2B.. 此外，与高抗体滴度相比，2周时的低抗体滴度显示出与死亡率相关的趋势（低IFA抗体滴度（<1:640）（100%（4/4，非存活者））(≥1:640）（33%（3/9，幸存者），p=0.07，表1）.总之，我们的数据显示，在晚期疾病过程中没有足够的抗体反应的病毒清除，而不是初始病毒载荷与死亡率相关（见在线补充图2C）.
补充材料3.
讨论
众所周知，通过活化的免疫细胞和被感染的细胞释放的促炎细胞因子和趋化因子的过度表达也参与免疫病理学和器官功能障碍的发展。4.实际上，高浓度的IP-10和MCP-1和在非存活者MERS促炎细胞因子IL-6的指示早期过度先天免疫应答是导致非存活的关键因素。期间未存活者的早期IP-10的高度让人想起在严重急性呼吸综合征（SARS）的早期阶段，其显着升高的。5.然而，一项研究报告称，MCP-1在SARS早期的浓度很低，5.虽然另一个研究发现，IP-10和MCP-1都在SARS中升高。6.值得注意的是,IP-10的血清浓度,MCP-1即是最高的和il - 6在non-survivors MERS-CoV感染的早期阶段,表明早期强化治疗需要患者的高血清浓度的这些因素,防止器官功能障碍,减少死亡。
有趣的是，晚期期间的高病毒载量而不是MERS的早期阶段与死亡率有关。此外，晚期抗体滴度不足显示出与死亡率相关的趋势。据报道，旧时代是MERS患者死亡的重要风险因素，7.与我们的数据一致(表1）.这些人口统计学特征可以被认为是适当免疫反应能力的代用指标。因此，由于适应性免疫反应不足而导致的病毒复制控制不佳，这与宿主因素有关，是致命中东呼吸综合征发病机制的重要因素。在这种情况下，迫切需要更有效的抗病毒药物来改善中东呼吸综合征的结果。
虽然基线特征和30名患者之间的结果在这项研究中，所有的186例患者在韩国MERS疫情相似（数据未显示），我们的研究结果可能并不适于推广到其他MERS疫情，因为无论是186个例，也不是30例患者在这项研究中代表的病人发生在中东地区广泛爆发MERS。最后，患者（n = 30）的数量太少，进行多因素分析，所以我们不能排除任何可能的干扰因素。此外，这项研究也许没有足够的电力来检测幸存者和非幸存者之间的特性差异，如图表1。因此，我们的研究结果应谨慎解读。
总之，在mers感染患者中，最初表现为严重炎症(表现为高IP-10、MCP-1和IL-6浓度)，以及在病程中没有足够抗体应答的病毒控制差与死亡率相关。
补充材料2
![[sp2.jpg]](https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/73/3/286/DC3/embed/inline-supplementary-material-3.jpg?download=true){kind=link}
补充附录1
致谢
我们感谢Ho-Sung Seo博士（Ko-Rea原子能研究院）60.联合γ射线照射。
脚注
K-HH、J-PC和S-HH贡献相同。
贡献者概念与设计：J-PC、HJC、E-CS、HP、S-HP、S-HK。分析和解释：K-HH、J-PC、E-CS、S-HP、S-HK。数据收集：K-HH、J-PC、S-HH、JL、J-SK、S-MK、SYP、J-YR、B-NK、S-HP、S-HK。起草重要知识内容的手稿：K-HH、E-CS、S-HP、S-HK。
资金本研究得到了韩国卫生技术研发项目的支持，通过韩国卫生行业发展研究所（Khidi）由韩国卫生和福利部资助（Hi15C2774，Hi15C2859和Hi15C2888），来自国家研究基金会，由科学，ICT和未来规划部资助，大韩民国（NRF-2015R1A4A1042416），以及ASAN生命科学研究所（授予2016-462号）。它也得到了韩国化疗协会的支持。
利益争夺没有人申报。
道德认同峨山医疗中心机构审查委员会。
出处和同行审查没有委托;外部对等体审查。
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