总结gydF4y2Ba
严重急性呼吸综合征(SARS)是最近出现的一种由新型冠状病毒引起的传染病，但其免疫病理机制尚未完全阐明。我们调查了20例SARS确诊患者血浆T辅助性(Th)细胞因子、炎症细胞因子和趋化因子的变化。SARS患者的细胞因子谱显示Th1细胞因子干扰素(IFN)-显著升高gydF4y2BaγgydF4y2Ba在发病后至少2周内，炎症因子白细胞介素(IL)-1、IL-6和IL-12均未出现明显升高，但炎症因子肿瘤坏死因子(TNF)-未见明显升高gydF4y2BaαgydF4y2Ba，抗炎细胞因子IL-10, Th1细胞因子IL-2, Th2细胞因子IL-4。趋化因子谱显示中性粒细胞趋化因子IL-8、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)和Th1趋化因子IFN-显著升高gydF4y2BaγgydF4y2Ba诱导蛋白10 (IP-10)。在治疗后5 ~ 8天，皮质类固醇显著降低了IL-8、MCP-1和IP-10的浓度gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·001)。Th1细胞因子IFN-的升高gydF4y2BaγgydF4y2Ba炎症因子IL-1、IL-6和IL-12以及趋化因子IL-8、MCP-1和IP-10证实了通过单核/巨噬细胞和中性粒细胞的积累激活SARS Th1细胞介导的免疫和高固有性炎症反应。gydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
严重急性呼吸系统综合症(沙士)是最近出现的一种传染病，其特征是持续发热、呼吸道症状并伴有肺实变、淋巴细胞减少及危及生命的呼吸衰竭[gydF4y2Ba1 - 4gydF4y2Ba］．有些个案亦出现水样腹泻[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．我们发现，在SARS中，CD4和CD8 T淋巴细胞的减少和缺失可能与疾病活动和不良结局有关[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．与sars有关的死亡主要是由肺部并发症造成的，包括肺泡损伤引起的进行性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。SARS的病原体已被证实为一种新型冠状病毒[gydF4y2Ba6 - 8gydF4y2Ba其基因组序列与其他已知冠状病毒只有适度的相关性[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．最近开发了利用分子技术检测SARS-CoV RNA的快速诊断检测方法[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．大多数沙士病人在服用抗病毒药物利巴瑞文及全身皮质类固醇后，炎症减轻、器官功能障碍减轻及生存期改善[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]，尽管需要对照临床试验来确认该方案的真正疗效。gydF4y2Ba
已有研究表明，特定的炎症细胞因子[肿瘤坏死因子(TNF)-]的过度产生gydF4y2BaαgydF4y2Ba白细胞介素(IL)-1gydF4y2BaβgydF4y2BaIL-6, IL-10]和多形核中性粒细胞(PMN) CC趋化因子IL-8是病毒感染的标志，可能通过转录因子核因子(NF)-的激活gydF4y2BaκgydF4y2BaB，激活蛋白(AP)-1和激活因子-2 (ATF-2) [gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．例如，H5N1型“禽流感”流感病毒是促炎细胞因子如TNF-的强力诱导剂gydF4y2BaαgydF4y2Ba在巨噬细胞中[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．在猪肺炎中，TNF-的产生gydF4y2BaαgydF4y2BaIL-6被发现与疾病严重程度呈正相关[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．因此，SARS后遗症如嗜中性粒细胞经内皮迁移进入肺组织、多器官功能障碍和急性呼吸窘迫综合征被认为与细胞因子和趋化因子调节失调有关[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba］．为了研究SARS- cov可能引起的细胞因子和趋化因子失调，识别疾病严重程度的标志物，并探索设计有效的治疗策略如抗细胞因子治疗的可行性，我们前瞻性地研究了SARS患者中循环T辅助性(Th)细胞细胞因子、炎症细胞因子和趋化因子。gydF4y2Ba
材料与方法gydF4y2Ba
病人gydF4y2Ba
我们的研究包括20名连续成年患者，他们被诊断患有SARS，并于2003年3月20日至4月11日入住香港威尔斯亲王医院接受治疗。根据世界卫生组织(世卫组织)的定义，我们的病例定义是发烧(体温>38°C)、胸部x光片或胸部计算机断层扫描图像显示有新的实变迹象，并伴有或不伴有呼吸道症状(例如咳嗽和呼吸急促)，以及与SARS确诊患者有密切接触史[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．将感染冠状病毒的胎恒河猴肾细胞固定在丙酮中，以检测对SARS- cov的血清学反应，采用间接免疫荧光法证实了SARS的诊断[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba或通过积极的病毒培养。我们的方案得到了香港中文大学临床研究伦理委员会的批准，并获得了所有参与者的知情同意。gydF4y2Ba
血浆细胞因子和趋化因子的测定gydF4y2Ba
每天收集SARS患者的EDTA血液样本，最多连续19天。它们被浸泡在冰中，并立即被运送到实验室进行处理。血浆用离心分离法分离gydF4y2BaggydF4y2Ba冷藏10分钟)，4°C保存300gydF4y2BaµgydF4y2Bal在- 70°C下等分，直到分析。gydF4y2Ba
由于更常用的酶联免疫吸附试验(ELISA)可能会产生感染性飞沫和气溶胶，因此使用位于生物安全II级实验室的四色FACSCalibur流式细胞仪(Becton Dickinson, USA)，利用细胞计数珠阵列(CBA)连续测量血浆中的T辅助性(Th)1/Th2细胞因子、炎症细胞因子和趋化因子[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba］．在CBA中，5或6个具有不同荧光强度的珠群被不同细胞因子或趋化因子特异性的捕获抗体包裹。这些珠群可以在流式细胞仪的荧光通道中进行分辨。在这些珠子与50gydF4y2BaµgydF4y2BaL的血浆中，不同的细胞因子或趋化因子被其对应的小珠捕获。然后将捕获的细胞因子/趋化因子珠与藻氰菊酯偶联检测抗体混合形成夹心复合物。在孵育、洗涤和获取荧光数据后，使用BD CBA软件生成图形格式的结果。Th1/Th2细胞因子IL-2、IL-4和IFN-的浓度gydF4y2BaγgydF4y2Ba；炎症因子IL-1gydF4y2BaβgydF4y2Bail-6, il-10, tnf -gydF4y2BaαgydF4y2Ba和IL-12p70;活化正常T细胞表达和分泌(RANTES)调节的趋化因子IL-8、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、IFN-gydF4y2BaγgydF4y2Ba-诱导蛋白-10 (IP-10)和IFN-诱导的单因子gydF4y2BaγgydF4y2Ba(MIG)分别用人Th1/Th2细胞因子、炎症细胞因子和趋化因子CBA试剂盒(BD Pharmingen, CA, USA)测定。8种细胞因子和5种趋化因子的检测灵敏度分别为2·6、2·6、7·1、7·2、2·5、3·3、3·7、1·9、0·2、1·0、2·7、2·8和2·5 ng/l。所有细胞因子和趋化因子测定的变异系数均小于10%。它们各自的正常范围是通过测量≥100名健康受试者得出的。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
由于血浆细胞因子和趋化因子浓度不是高斯分布，所以采用Mann-Whitney秩和检验来评估它们的差异。结果以中位数(四分位范围)表示。所有分析均使用Windows版的社会科学统计软件包(SPSS)软件进行，版本9·0 (SPSS Inc.， IL, USA)。一个概率(gydF4y2BaPgydF4y2Ba) < 0·05为差异显著。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
“非典”病人gydF4y2Ba
20例SARS患者的特点总结在gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．巧合的是，除一人外，其余均为女性患者，而在香港爆发的1755名非典型肺炎患者，以及在我们威尔斯亲王医院治疗的290名非典型肺炎患者的男女比例均为1:0 - 0·8。本研究招募的20名SARS患者无一死亡或需要入住重症监护病房(ICU)。最初的治疗包括抗生素、头孢噻肟和克拉霉素(或左氧氟沙星)，以覆盖引起社区获得性肺炎的常见病原体。最初也使用了奥司他韦(达菲)来治疗可能的流感感染。当发热持续超过48小时，且出现白细胞减少、血小板减少或两者同时出现时，在发病(发热)后2 - 9天开始口服利巴韦林(40 - 60mg /kg/天)和口服泼尼松龙(1mg /kg/天)作为联合方案。对于临床对标准经验治疗无反应的患者，包括持续发热、呼吸短促加剧、肺混浊恶化，胸片显示包括50%的肺视野，脉搏血氧仪显示氧饱和度恶化至<90%，给予利巴韦林静脉注射(每8小时400 mg)和每日额外1 - 3次0.5 g的甲泼尼松龙琥珀酸钠(甲泼尼松龙)。gydF4y2Ba
| ．gydF4y2Ba |
“非典”病人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
| 数量gydF4y2Ba |
20.gydF4y2Ba |
| 性别(女性/男性)gydF4y2Ba |
19/1gydF4y2Ba |
| 年龄，平均值±标准差(范围)年gydF4y2Ba |
32.7±11.7 (21-58)gydF4y2Ba |
| ICU住院，%gydF4y2Ba |
0gydF4y2Ba |
| 死亡率,%gydF4y2Ba |
0gydF4y2Ba |
| 口服利巴韦林治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
20 (100)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，mg/kggydF4y2Ba |
50±10·2gydF4y2Ba |
| 口服强的松龙治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
20 (100)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，mg/kggydF4y2Ba |
1gydF4y2Ba |
| 静脉注射利巴韦林治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
5 (25)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，ggydF4y2Ba |
1·2gydF4y2Ba |
| 静脉注射甲泼尼松龙治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
13 (65)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，ggydF4y2Ba |
1·3±0·3gydF4y2Ba |
| ．gydF4y2Ba |
“非典”病人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
| 数量gydF4y2Ba |
20.gydF4y2Ba |
| 性别(女性/男性)gydF4y2Ba |
19/1gydF4y2Ba |
| 年龄，平均值±标准差(范围)年gydF4y2Ba |
32.7±11.7 (21-58)gydF4y2Ba |
| ICU住院，%gydF4y2Ba |
0gydF4y2Ba |
| 死亡率,%gydF4y2Ba |
0gydF4y2Ba |
| 口服利巴韦林治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
20 (100)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，mg/kggydF4y2Ba |
50±10·2gydF4y2Ba |
| 口服强的松龙治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
20 (100)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，mg/kggydF4y2Ba |
1gydF4y2Ba |
| 静脉注射利巴韦林治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
5 (25)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，ggydF4y2Ba |
1·2gydF4y2Ba |
| 静脉注射甲泼尼松龙治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
13 (65)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，ggydF4y2Ba |
1·3±0·3gydF4y2Ba |
| ．gydF4y2Ba |
“非典”病人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
| 数量gydF4y2Ba |
20.gydF4y2Ba |
| 性别(女性/男性)gydF4y2Ba |
19/1gydF4y2Ba |
| 年龄，平均值±标准差(范围)年gydF4y2Ba |
32.7±11.7 (21-58)gydF4y2Ba |
| ICU住院，%gydF4y2Ba |
0gydF4y2Ba |
| 死亡率,%gydF4y2Ba |
0gydF4y2Ba |
| 口服利巴韦林治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
20 (100)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，mg/kggydF4y2Ba |
50±10·2gydF4y2Ba |
| 口服强的松龙治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
20 (100)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，mg/kggydF4y2Ba |
1gydF4y2Ba |
| 静脉注射利巴韦林治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
5 (25)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，ggydF4y2Ba |
1·2gydF4y2Ba |
| 静脉注射甲泼尼松龙治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
13 (65)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，ggydF4y2Ba |
1·3±0·3gydF4y2Ba |
| ．gydF4y2Ba |
“非典”病人gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
| 数量gydF4y2Ba |
20.gydF4y2Ba |
| 性别(女性/男性)gydF4y2Ba |
19/1gydF4y2Ba |
| 年龄，平均值±标准差(范围)年gydF4y2Ba |
32.7±11.7 (21-58)gydF4y2Ba |
| ICU住院，%gydF4y2Ba |
0gydF4y2Ba |
| 死亡率,%gydF4y2Ba |
0gydF4y2Ba |
| 口服利巴韦林治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
20 (100)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，mg/kggydF4y2Ba |
50±10·2gydF4y2Ba |
| 口服强的松龙治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
20 (100)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，mg/kggydF4y2Ba |
1gydF4y2Ba |
| 静脉注射利巴韦林治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
5 (25)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，ggydF4y2Ba |
1·2gydF4y2Ba |
| 静脉注射甲泼尼松龙治疗gydF4y2Ba |
| 患者人数(%)gydF4y2Ba |
13 (65)gydF4y2Ba |
| 每日剂量，ggydF4y2Ba |
1·3±0·3gydF4y2Ba |
SARS患者血浆细胞因子gydF4y2Ba
20例SARS患者血浆Th1/Th2细胞因子和炎症细胞因子的纵向变化趋势见gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba．Th1细胞因子IFN-gydF4y2BaγgydF4y2Ba炎症细胞因子IL-1gydF4y2BaβgydF4y2Ba发病后12、7、5天内，IL-6、IL-12浓度均显著高于正常范围gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·05)。相反，促炎细胞因子TNF-没有明显增加gydF4y2BaαgydF4y2Ba在所有SARS患者中抗炎细胞因子IL-10在部分患者中升高，但不是所有患者(无总体意义)。所有患者的Th1细胞因子IL-2和Th2细胞因子IL-4的血浆浓度均较低，且在各时间点的正常范围内(数据未显示)。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba
20例SARS患者发病后血浆细胞因子浓度变化的盒须图正常范围:(a) IL-1gydF4y2BaβgydF4y2Ba< 3·9 ng/l;(b) IL-6 < 3·1 ng/l;(c) IL-10 < 7·8 ng/l;(d) IL-12 < 7·8 ng/l;(e) TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba< 10·0 ng/l;和(f) IFN-gydF4y2BaγgydF4y2Ba< 15·6 ng/l。*与正常值相比显著升高(所有gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·05)。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba
20例SARS患者发病后血浆细胞因子浓度变化的盒须图正常范围:(a) IL-1gydF4y2BaβgydF4y2Ba< 3·9 ng/l;(b) IL-6 < 3·1 ng/l;(c) IL-10 < 7·8 ng/l;(d) IL-12 < 7·8 ng/l;(e) TNF -gydF4y2BaαgydF4y2Ba< 10·0 ng/l;和(f) IFN-gydF4y2BaγgydF4y2Ba< 15·6 ng/l。*与正常值相比显著升高(所有gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·05)。gydF4y2Ba
SARS患者血浆趋化因子研究gydF4y2Ba
如gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba发病后9天、3天和14天内，血浆PMN CC趋化因子IL-8、单核细胞CC趋化因子MCP-1和Th1 CXC趋化因子IP-10浓度分别升高gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·05)。T细胞趋化剂的血浆总浓度，即CXC趋化因子MIG和CC趋化因子RANTES，没有明显升高。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba
20例SARS患者发病后血浆趋化因子浓度变化的盒须图正常范围:(a) IL-8 < 5·0 ng/l;(b) IP-10 202-1480 ng/l;(c) MCP-1 < 10-57 ng/l;(d) MIG 48-482 ng/l;和(e) RANTES 4382-18783 ng/l。*与正常值相比显著升高(所有gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·05)。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba
20例SARS患者发病后血浆趋化因子浓度变化的盒须图正常范围:(a) IL-8 < 5·0 ng/l;(b) IP-10 202-1480 ng/l;(c) MCP-1 < 10-57 ng/l;(d) MIG 48-482 ng/l;和(e) RANTES 4382-18783 ng/l。*与正常值相比显著升高(所有gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·05)。gydF4y2Ba
脉冲甲基强的松龙治疗和未治疗的SARS患者的血浆细胞因子和趋化因子gydF4y2Ba
在我们队列研究的20名SARS患者中，13名有更严重的疾病活动，包括持续发热和肺不透明恶化;此外，他们还静脉注射脉冲甲基强的松龙。其他7例患者病情较轻，未接受脉冲类固醇治疗。gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba显示血浆IFN-gydF4y2BaγgydF4y2Ba, il - 1gydF4y2BaβgydF4y2BaIL-6、IL-8、IP-10和MCP-1的中位浓度均高于后者，发病后3 ~ 10天尤为明显。恢复后，两组患者的细胞因子和趋化因子水平在发病后约1周逐渐下降至正常值。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba
SARS患者发病后血浆细胞因子和趋化因子浓度变化的盒须图(a)gydF4y2BangydF4y2Ba= 13)和(b)未接受治疗(gydF4y2BangydF4y2Ba= 7)脉冲甲基强的松龙。(a)中的浓度中位数虽然没有达到统计学意义，但高于(b)中的相应值。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba
SARS患者发病后血浆细胞因子和趋化因子浓度变化的盒须图(a)gydF4y2BangydF4y2Ba= 13)和(b)未接受治疗(gydF4y2BangydF4y2Ba= 7)脉冲甲基强的松龙。(a)中的浓度中位数虽然没有达到统计学意义，但高于(b)中的相应值。gydF4y2Ba
皮质类固醇治疗对血浆细胞因子和趋化因子的影响gydF4y2Ba
总结于gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba血浆趋化因子IL-8、IP-10和MCP-1在皮质类固醇治疗后5 ~ 8天较前处理水平升高显著降低至各自的正常范围gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·005)。这些治疗后5 - 8天的浓度也显著低于治疗后1-2天的浓度gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0·05)。所有其他测量的细胞因子和趋化因子(IL-1)gydF4y2BaβgydF4y2BaIL-6, IL-10, IL-12p70, TNF-gydF4y2BaαgydF4y2Ba干扰素-gydF4y2BaγgydF4y2Ba、RANTES和MIG)在皮质类固醇治疗前后无显著差异。gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba
SARS患者皮质类固醇治疗前后血浆趋化因子的变化gydF4y2Ba
| 趋化因子浓度
(ng/l)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
就在
皮质类固醇治疗前gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
皮质类固醇治疗后1-2天gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
皮质类固醇治疗后5-8天gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
| 引发gydF4y2Ba |
8·7 (4 * 8 - 14 * 1)gydF4y2Ba |
5·9 (2 * 8-19 * 8)gydF4y2Ba |
2·2 (1 * 7 * 1)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| IP-10gydF4y2Ba |
5553·0(4864·0 - 7557·0)gydF4y2Ba |
4826·0(2725·0 - 6098·0)gydF4y2Ba |
894·5(574·0 - 3117·0)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| MCP-1gydF4y2Ba |
84·0(36·5 - 198)gydF4y2Ba |
68·5 (26 * 0 - 118 * 5)gydF4y2Ba |
23·0(14·0-37·0)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| 趋化因子浓度
(ng/l)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
就在
皮质类固醇治疗前gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
皮质类固醇治疗后1-2天gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
皮质类固醇治疗后5-8天gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
| 引发gydF4y2Ba |
8·7 (4 * 8 - 14 * 1)gydF4y2Ba |
5·9 (2 * 8-19 * 8)gydF4y2Ba |
2·2 (1 * 7 * 1)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| IP-10gydF4y2Ba |
5553·0(4864·0 - 7557·0)gydF4y2Ba |
4826·0(2725·0 - 6098·0)gydF4y2Ba |
894·5(574·0 - 3117·0)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| MCP-1gydF4y2Ba |
84·0(36·5 - 198)gydF4y2Ba |
68·5 (26 * 0 - 118 * 5)gydF4y2Ba |
23·0(14·0-37·0)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
表2gydF4y2Ba
SARS患者皮质类固醇治疗前后血浆趋化因子的变化gydF4y2Ba
| 趋化因子浓度
(ng/l)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
就在
皮质类固醇治疗前gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
皮质类固醇治疗后1-2天gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
皮质类固醇治疗后5-8天gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
| 引发gydF4y2Ba |
8·7 (4 * 8 - 14 * 1)gydF4y2Ba |
5·9 (2 * 8-19 * 8)gydF4y2Ba |
2·2 (1 * 7 * 1)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| IP-10gydF4y2Ba |
5553·0(4864·0 - 7557·0)gydF4y2Ba |
4826·0(2725·0 - 6098·0)gydF4y2Ba |
894·5(574·0 - 3117·0)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| MCP-1gydF4y2Ba |
84·0(36·5 - 198)gydF4y2Ba |
68·5 (26 * 0 - 118 * 5)gydF4y2Ba |
23·0(14·0-37·0)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| 趋化因子浓度
(ng/l)gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
就在
皮质类固醇治疗前gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
皮质类固醇治疗后1-2天gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
皮质类固醇治疗后5-8天gydF4y2Ba．gydF4y2Ba |
| 引发gydF4y2Ba |
8·7 (4 * 8 - 14 * 1)gydF4y2Ba |
5·9 (2 * 8-19 * 8)gydF4y2Ba |
2·2 (1 * 7 * 1)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| IP-10gydF4y2Ba |
5553·0(4864·0 - 7557·0)gydF4y2Ba |
4826·0(2725·0 - 6098·0)gydF4y2Ba |
894·5(574·0 - 3117·0)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
| MCP-1gydF4y2Ba |
84·0(36·5 - 198)gydF4y2Ba |
68·5 (26 * 0 - 118 * 5)gydF4y2Ba |
23·0(14·0-37·0)gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba__gydF4y2Ba |
讨论gydF4y2Ba
本研究旨在前瞻性调查成年SARS患者的血浆细胞因子和趋化因子纵向分布。这种潜在致命疾病的进展可表现为三个阶段:急性病毒增殖、高度活跃的免疫反应、恢复或肺破坏和死亡[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．因此，研究细胞因子和趋化因子的诱导可能是SARS免疫活性亢进的原因或后果是值得的。gydF4y2Ba
我们观察到，在发病后至少2周内，所有SARS患者均表现出典型的Th1抗病毒细胞因子IFN-的显著升高gydF4y2BaγgydF4y2Ba以及一系列促炎细胞因子(IL-1)gydF4y2BaβgydF4y2BaIL-6和IL-12)，以及部分患者抗炎IL-10的适度增加。il - 1gydF4y2BaβgydF4y2Ba可作为病毒感染(如人类免疫缺陷病毒引起的病毒感染)的早期反应细胞因子，介导炎症反应、急性期蛋白的合成和IL-8的释放[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba］．IL-6可能在肺部炎症中发挥促炎作用[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．Th2细胞因子IL-10是一种抑制促炎细胞因子分泌的抗炎细胞因子[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]，因此在一些患者发病1周后其水平升高，并伴随其他炎症细胞因子的升高。IL-12，又称自然杀伤(NK)细胞刺激因子或细胞毒性淋巴细胞成熟因子，是一种多效促炎细胞因子，主要由抗原提呈细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B细胞)和PMN产生[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba］．IL-12可诱导IFN-的产生gydF4y2BaγgydF4y2Ba和其他Th1细胞因子抑制Th2通路[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba］．它对T淋巴细胞和NK细胞有多种作用，包括刺激细胞毒性、增殖、细胞因子产生和Th1亚群发展的能力[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba］．因此，观察到炎症因子IL-1的早期升高gydF4y2BaβgydF4y2BaIL-6, IL-12和IFN-gydF4y2BaγgydF4y2Ba可能导致sars - cov诱导的Th1细胞和NK细胞的激活，释放IL-8等趋化因子，并导致肺部炎症[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
此前有研究表明，促炎PMN的浸润参与了急性肺损伤的发病机制[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．大多数急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的气道中存在大量PMN，其分泌产物如支气管肺泡灌洗液中的髓过氧化物酶和弹性酶等可引起急性肺损伤[gydF4y2Ba33节gydF4y2Ba］．IL-8, PMNgydF4y2BaαgydF4y2Ba-趋化因子，已被证明在血液和肺泡间隙中升高[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]，与肺炎和ARDS患者BAL液中嗜中性粒细胞数目呈正相关[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．我们的sars - cov感染患者在发病后不久也显示血浆IL-8升高，在皮质类固醇治疗后5 -8天内下降。在我们之前的临床研究中，157例SARS患者中有82%发生中性粒细胞增多，而中性粒细胞增多与ICU住院和肺炎死亡相关[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．因此，pmn诱导的急性肺炎在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和SARS患者肺破坏的发病机制中应该是至关重要的。gydF4y2Ba
除了gydF4y2BaαgydF4y2Ba-趋化因子IL-8，我们也观察到单核细胞/巨噬细胞的升高gydF4y2BaβgydF4y2Ba-趋化因子MCP-1在SARS发病后不久即下降，随后在皮质类固醇治疗后下降。持续性ARDS患者的BAL液中MCP-1浓度已被证实升高[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]，与肺泡巨噬细胞的优势正相关[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]，亦在沙士病人的死后检验中发现[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba38gydF4y2Ba］．IP-10是Th1细胞激活细胞介导免疫反应的特异性趋化剂;其表达可被Th1细胞因子IFN-上调gydF4y2BaγgydF4y2Ba急性肺部炎症[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba］．我们的结果一致表明，循环IFN-gydF4y2BaγgydF4y2BaSARS患者IP-10升高。我们观察到SARS患者中Th2细胞因子IL-4水平较低或正常，这也与以前一项病毒性肺炎研究的发现相似[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba］．这表明SARS-CoV不会增强Th2通路和随后的体液免疫反应。这种Th1/Th2细胞因子谱的失衡证实了sars - cov诱导的Th1优势。与H5N1感染相比[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]，血浆TNF-gydF4y2BaαgydF4y2Ba在我们的病人中没有升高。因此，这一发现并不支持TNF-的治疗使用gydF4y2BaαgydF4y2BaSARS单克隆抗体。然而，必须注意TNF-的浓度gydF4y2BaαgydF4y2Ba在肺部炎症部位还没有调查过。先前的研究表明炎性IL-gydF4y2BaβgydF4y2Ba和急性期细胞因子IL-6是发烧的内源性热原或诱导性因子[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．因此，IL-的升高gydF4y2BaβgydF4y2Ba和IL-6可能是发烧的原因，因为在发病的第一周，他们都被发现有较高的血浆浓度。此外，T细胞趋化因子MIG和RANTES也未出现明显升高。因此，在肺组织中活化T细胞的招募应该通过进行趋化因子试验和BAL液中差异细胞计数进行研究，尽管这应该是困难的，因为感染的高风险。gydF4y2Ba
综上所述，我们假设血浆趋化因子IL-8、MCP-1和IP-10、th1相关细胞因子IFN-的升高gydF4y2BaγgydF4y2BaIL-12和炎症因子IL-1gydF4y2BaβgydF4y2BaIL-6可诱导SARS-CoV侵袭呼吸道引起的高先天性炎症反应。这导致肺泡巨噬细胞和嗜中性粒细胞的聚集和积累[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]，以及通过刺激NK和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)激活Th1细胞介导免疫。免疫抑制皮质类固醇治疗可显著抑制SARS中升高的趋化因子IL-8、IP-10和MCP-1，进而缓解趋化因子相关的肺部炎症。事实上，IL-8、IP-10和MCP-1的降低与我们本研究的SARS患者的一般临床状况、肺功能和影像学表现的改善相关。此外，我们还观察到，疾病严重程度越高，血浆IFN-水平越高gydF4y2BaγgydF4y2Ba, il - 1gydF4y2BaβgydF4y2Ba、IL-6、IL-8、IP-10和MCP-1浓度(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)．可以推测，在重症组中，脉冲类固醇的加入不仅控制了快速恶化的临床情况，而且基本减弱了原本过度夸张的免疫反应，血浆细胞因子和趋化因子的中位数浓度可能非常高。这进一步支持上述细胞因子和趋化因子在SARS免疫病理机制中发挥重要作用。我们已经开展了一项研究，比较使用和未使用皮质类固醇治疗的SARS患者的血浆细胞因子和趋化因子。升高的血浆细胞因子和趋化因子也应该阐明使用它们作为SARS疾病严重程度预后指标的可能性。例如，BAL液中高抗IL-8: IL-8复合物的存在已被证明是ARDS的一个重要预后指标[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
虽然我们的研究已经对SARS炎症的免疫机制和皮质类固醇的治疗效果提供了一些了解，但还需要进一步的研究来探索这种具有全球影响的新出现疾病的详细病理生理学。为了将细胞因子释放与疾病严重程度联系起来，gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba利用SARS-CoV和免疫细胞培养研究细胞因子诱导的机制，并最终测量局部炎症部位的细胞因子和趋化因子浓度，应该考虑。其他趋化因子如上皮中性粒细胞激活肽(ENA)-78，一种中性粒细胞趋化剂[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba和巨噬细胞炎症肽-1 α (MIP-1gydF4y2BaαgydF4y2Ba)，一种单核细胞趋化剂[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba，应该测量。最近，转化生长因子(TGF)-gydF4y2BaβgydF4y2Ba已被证明在急性肺损伤早期活跃，并可能促进肺水肿的发展[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba］．因此，TGF-的作用gydF4y2BaβgydF4y2Ba也需要调查。鉴于细胞因子和趋化因子在SARS发病机制中的突出作用，使用抗细胞因子/趋化因子抗体(如抗il -8、抗mcp -1)或细胞因子/趋化因子拮抗剂进行抗细胞因子/趋化因子免疫治疗可能是治疗SARS中多活性炎症的一种新方法[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba，gydF4y2Ba46gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
我们感谢香港所有的医护人员、护理人员和辅助医护人员，特别是已故的谢育明医生、郑海英医生、刘文光先生、邓红梅女士、刘桂英女士和黄锦涛女士，感谢他们为抗击这一致命疾病所作出的勇敢、无私和无私的贡献。我们感谢大中华科技集团有限公司的程慧琳女士捐赠多荧光流式细胞仪用于SARS研究。gydF4y2Ba
参考文献gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
李gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
NgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
回族gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
DgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
吴gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
香港爆发严重急性呼吸系统综合症gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
N英语J医学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
348gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1986gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
94gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba
曾荫权gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
千瓦gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
何gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
PLgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
Ooi认为gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
GCgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
香港出现多宗严重急性呼吸系统综合症个案gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
N英语J医学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
348gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1977gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
85gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
3.gydF4y2Ba
PoutanengydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
SMgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
低gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
德gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
亨利gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
BgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
加拿大严重急性呼吸系统综合征的鉴定gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
N英语J医学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
348gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1995gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
2005gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba
黄gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RSMgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
吴gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
阿克勒说道gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
来gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KFgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
严重急性呼吸综合征患者的血液学变化gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
Br医学JgydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
326gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1358gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
62gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
5gydF4y2Ba
裴伟士gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JSgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
楚gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
厘米gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
程gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
风投gydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
冠状病毒相关性SARS肺炎社区暴发的临床进展和病毒载量:一项前瞻性研究gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
《柳叶刀》gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
361gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1767gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
72gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
6gydF4y2Ba
裴伟士gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JSgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
赖gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
圣gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
胡桐gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
噢gydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
冠状病毒可能导致严重急性呼吸系统综合征gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
《柳叶刀》gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
361gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1319gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
25gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
7gydF4y2Ba
DrostengydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
冈瑟gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
年代gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
价格gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
WgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
严重急性呼吸综合征患者中新型冠状病毒的鉴定gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
N英语J医学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
348gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1967gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
76gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
8gydF4y2Ba
KsiazekgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
TGgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
ErdmangydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
DgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
戈德史密斯gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CSgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
一种与严重急性呼吸综合征相关的新型冠状病毒gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
N英语J医学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
348gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1953gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
66gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
9gydF4y2Ba
马拉gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
妈gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
琼斯gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
SJgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
阿斯苔来说gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CRgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
sars相关冠状病毒的基因组序列gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
科学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
300gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1399gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
404gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
10gydF4y2Ba
轮值表gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
巴勒斯坦权力机构gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
OberstegydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
女士gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
梦露gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
党卫军gydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
一种与严重急性呼吸综合征相关的新型冠状病毒的特征gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
科学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
300gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1394gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
9gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
11gydF4y2Ba
胡桐gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
噢gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
黄gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
好吧gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
陈gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KHgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
与严重急性呼吸综合征(SARS)相关的冠状病毒的快速诊断gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
中国化学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
49gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
953gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
5gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba
NggydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
埃克gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
回族gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
DSgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
陈gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KCgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
严重急性呼吸综合征患者血浆和血清中SARS冠状病毒RNA的定量分析及其预后意义gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
中国化学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
49gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1976gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
80gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
13gydF4y2Ba
亲爱的gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
吉隆坡gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
梁gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
连续波gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
程gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
WTgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
儿童严重急性呼吸综合征的临床表现和转归gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
《柳叶刀》gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
361gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1701gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
3.gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
14gydF4y2Ba
MogensengydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
THgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
PaludangydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
老gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
病毒诱导细胞因子产生的分子途径gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
微生物摩尔生物学RevgydF4y2Ba
2001gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
65gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
131gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
50gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
15gydF4y2Ba
张gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CYgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
胡桐gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
噢gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
刘gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
作为gydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
甲型H5N1流感病毒诱导巨噬细胞中促炎细胞因子:人类疾病异常严重程度的机制?gydF4y2Ba
《柳叶刀》gydF4y2Ba
2002gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
360gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1831gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
7gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
16gydF4y2Ba
范ReethgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
范·古特gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
年代gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
PensaertgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
猪急性病毒性呼吸道疾病中细胞因子参与的体内研究:麻烦但有益gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
兽医免疫学免疫病理学gydF4y2Ba
2002gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
87gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
161gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
8gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
17gydF4y2Ba
MedurigydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
顾gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
ARDS的宿主防御反应和转归gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
胸部gydF4y2Ba
1997gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
112gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1154gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
8gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
18gydF4y2Ba
KunkelgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
SLgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
卢卡奇gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
西北gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
StrietergydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RMgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
ChensuegydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
西南gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
趋化因子在肺部疾病免疫病理中的作用gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
论坛(热那亚)gydF4y2Ba
1999gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
9gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
339gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
55gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
19gydF4y2Ba
世界卫生组织gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
严重急性呼吸综合征（非典）gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
Wkly流行病娱乐中心gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
78gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
81gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
3.gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
20.gydF4y2Ba
黄gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CKgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
林gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CWKgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
细胞因子测定的临床应用gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
Adv clinin ChemgydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
37gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
46gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
21gydF4y2Ba
TarnokgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
HambschgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
程ydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
VarrogydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
细胞仪珠阵列测量25微升血清中的6种细胞因子gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
中国化学gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
49gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1000gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
2gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
22gydF4y2Ba
埃文斯gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
西南gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
威彻尔gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JTgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
细胞因子:生理和病理生理方面gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
Adv clinin ChemgydF4y2Ba
1993gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
30.gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
88gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
23gydF4y2Ba
LeemansgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JCgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
VervoordeldonkgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
乔丹gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
FlorquingydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
年代gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
范·凯塞尔gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KPgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
范德波尔gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
TgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
白细胞介素-6在金黄色葡萄球菌脂磷枞酸和肽聚糖诱导的肺炎症中的差异作用gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J呼吸危重症护理医院gydF4y2Ba
2002gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
165gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1445gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
50gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
24gydF4y2Ba
德瓦尔·玛莱菲特gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
HaanengydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
吐gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
HgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RoncarologydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
毫克gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
白细胞介素-10和病毒IL-10通过下调II类主要组织相容性复合体的表达，降低单核细胞的抗原提呈能力，从而强烈降低抗原特异性人T细胞的增殖gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J临床医学gydF4y2Ba
1991gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
174gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
915gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
24gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
25gydF4y2Ba
拉蒙特gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
AG)gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
AdorinigydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
lgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
IL-12:免疫调节的关键细胞因子gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
Immunol今天gydF4y2Ba
1996gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
17gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
214gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
7gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
26gydF4y2Ba
肯尼迪gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
可gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
巴士gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KSgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
ShanebeckgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KDgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
安德森gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
DMgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
GrabsteingydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KHgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
白细胞介素-12调节Th1克隆体的增殖，但不调节Th2或Th0克隆体的增殖gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
免疫lgydF4y2Ba
1994gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
24gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
2271gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
8gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
27gydF4y2Ba
ManettigydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
GerosagydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
FgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
GiudizigydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
毫克gydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
白细胞介素12诱导稳定的启动，在人T辅助细胞(Th)分化过程中产生干扰素(ifn - γ)，并在建立的Th2细胞克隆中瞬时产生ifn - γgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J临床医学gydF4y2Ba
1994gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
179gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1273gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
83gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
28gydF4y2Ba
狼gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
科幻小说gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
SieburthgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
DgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
SypekgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
白介素12:免疫功能的关键调节剂gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
干细胞gydF4y2Ba
1994gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
154gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
68gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
29gydF4y2Ba
HendrzakgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
晶澳gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
BrundagydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
乔丹gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
Interleukin-12。生物活性、治疗用途和在疾病中的作用gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
实验室投资gydF4y2Ba
1995gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
72gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
619gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
37gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
30.gydF4y2Ba
马丁gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
TRgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
家长gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RBgydF4y2Ba
．急性肺损伤中的趋化因子。:gydF4y2Ba
LenfantgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CgydF4y2Ba
艾德。gydF4y2Ba
肺中的趋化因子gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
纽约gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
Marcel Dekker, Inc.gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
189gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
220gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
31gydF4y2Ba
斯坦伯格gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KPgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
MilberggydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
晶澳gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
马丁gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
TRgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
徘徊gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RJgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CockrillgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
英航gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
哈德逊gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
LDgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
成人呼吸窘迫综合征支气管肺泡细胞群的演化gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J呼吸危重症护理医院gydF4y2Ba
1994gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
150gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
113gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
22gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
32gydF4y2Ba
WeilandgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
我gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
戴维斯gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
白平衡gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
霍尔特gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
摩根富林明gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
默罕默德gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
小gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
DorinskygydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
点gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
GadekgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
我gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
成人呼吸窘迫综合征中的肺中性粒细胞。临床和病理生理意义gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
Am Rev呼吸DisgydF4y2Ba
1986gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
133gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
218gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
25gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
33gydF4y2Ba
川端康成gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
HagiogydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
TgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
松岗gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
年代gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
中性粒细胞弹性蛋白酶在急性肺损伤中的作用gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
欧洲药典gydF4y2Ba
2002gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
451gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
10gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
34gydF4y2Ba
Chollet-MartingydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
年代gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
若丹gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
BgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
吉波特gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
ElbimgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
ChastregydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
Gougerot-PocidalogydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
妈gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
急性呼吸窘迫综合征中血液和肺泡间隙中中性粒细胞和细胞因子的相互作用gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J呼吸危重症护理医院gydF4y2Ba
1996gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
154gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
594gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
601gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
35gydF4y2Ba
维拉德gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
Dayer-PastoregydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
FgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
HamachergydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
《gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JDgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
Schlegel-HauetergydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
年代gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
NicodgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
LPgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
卡氏肺孢子虫或细菌性肺炎和成人呼吸窘迫综合征中的GRO - α和白细胞介素-8gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J呼吸危重症护理医院gydF4y2Ba
1995gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
152gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1549gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
54gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
36gydF4y2Ba
家长gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RBgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
StrietergydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RMgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
马丁gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
DPgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
急性呼吸窘迫综合征持续患者的炎症细胞因子gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J呼吸危重症护理医院gydF4y2Ba
1996gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
154gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
602gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
11gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
37gydF4y2Ba
罗索gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
年代gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
安东尼gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
PgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
地磁gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
UgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
急性呼吸窘迫综合征肺泡单核细胞募集的表型特征gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
m J Physiol肺细胞gydF4y2Ba
2000gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
279gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
L25gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
35gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
38gydF4y2Ba
尼科尔斯gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JMgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
胡桐gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
噢gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
李gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KCgydF4y2Ba
et al。gydF4y2Ba
致死性严重急性呼吸综合征的肺病理gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
《柳叶刀》gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
361gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1773gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
8gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
39gydF4y2Ba
诺伊曼gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
BgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
EmmanuilidisgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
施gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
HolzmanngydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
BgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
干扰素- γ在急性肺炎症模型中趋化因子表达的独特功能gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
免疫学gydF4y2Ba
1998gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
95gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
512gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
21gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
40gydF4y2Ba
莫gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
XYgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
SarawargydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
老gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
多尔蒂gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
个人电脑gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
副流感肺炎小鼠细胞因子的诱导gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J性研究gydF4y2Ba
1995gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
69gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
1288gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
91gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
41gydF4y2Ba
利昂gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
LRgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
请审查。发烧的细胞因子调节:使用基因敲除小鼠的研究gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J应用物理学gydF4y2Ba
2002gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
92gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
2648gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
55gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
42gydF4y2Ba
StandifordgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
TJgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
蔡gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
WCgydF4y2Ba
．肺部传染病中的趋化因子。:gydF4y2Ba
LenfantgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CgydF4y2Ba
艾德。gydF4y2Ba
肺中的趋化因子gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
纽约gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
Marcel Dekker, Inc.gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
145gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
69gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
43gydF4y2Ba
KurdowskagydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
高贵的gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JMgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
斯坦伯格gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
KPgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
RuzinskigydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JTgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
哈德逊gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
LDgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
马丁gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
TRgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
抗白介素8自身抗体:急性呼吸窘迫综合征中的白介素8复合物。复合物与临床疾病活动性的关系gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
J呼吸危重症护理医院gydF4y2Ba
2001gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
163gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
463gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
8gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
44gydF4y2Ba
DhainautgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
摩根富林明gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
贝纳gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
ChichegydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
JDgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
转化生长因子- β:急性呼吸窘迫综合征细胞调节的中介因子gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
急救医疗gydF4y2Ba
2003gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
31gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
S258gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
64gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
45gydF4y2Ba
ProudfootgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
AEgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
权力gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
CAgydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
井gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
TNgydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
阻断趋化因子系统对抗疾病的策略gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
Immunol牧师gydF4y2Ba
2000gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
177gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
246gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
56gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
46gydF4y2Ba
光泽gydF4y2Ba
，gydF4y2Ba
广告gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
过敏性疾病的抗趋化因子免疫治疗gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
过敏临床免疫科gydF4y2Ba
2001gydF4y2Ba
；gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
：gydF4y2Ba
561gydF4y2Ba
- - - - - -gydF4y2Ba
7gydF4y2Ba
．gydF4y2Ba
作者指出gydF4y2Ba
©2004布莱克威尔出版有限公司gydF4y2Ba
本文根据牛津大学出版社标准期刊出版模式(https://academic.oup.com/journals/pages/open_access/funder_policies/chorus/standard_publication_model)发布和分发。gydF4y2Ba
