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背景:火炬在慢性阻塞性肺病(走向革命健康)是一个国际多中心、随机、安慰剂对照的临床试验的吸入丙酸氟替卡松加沙美特罗组合处理和单方组件中等至严重受损的患者维持治疗的慢性阻塞性肺疾病(COPD)。主要结果是全因死亡率。慢性阻塞性肺病相关死因别死亡率和死亡是额外的结果的措施,但是系统的方法来确定这些结果没有以前被描述。
方法:临床终点委员会(CEC)分类的任务是进行死因和死亡的关系系统的慢性阻塞性肺病,公正和独立。委员会的操作的关键元素是使用预定义的操作原理和定义的死因和COPD-relatedness;独立审查的情况下通过所有成员的发展达成一致意见;和大量的基础设施来收集医疗信息。
结果:综述了911人的死亡和达成共识。死因别死亡率:心血管27%,呼吸35%,癌症21%,其他10%,未知的8%。40%的死亡是肯定或可能与慢性阻塞性肺病。判决是相同的盲目re-adjudicated病例的83%(κ= 0.80)。COPD-relatedness复制84%的时间(κ= 0.73)。CEC裁定是相当于死亡的主要原因记录现场调查员在52%的情况下。
结论:CEC可以提供标准化、可靠和便捷的慢性阻塞性肺病死亡的审判提供的信息常常不同于从评估网站调查人员收集的数据。
- CEC、临床终点委员会
- 慢性阻塞性肺病,慢性阻塞性肺疾病
- 慢性阻塞性肺病火炬,走向革命的健康
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是美国的第四大死因。1,2全球慢性阻塞性肺病预计将增长从1990年的第六大死因的第三个2020年死亡的最常见的原因。3慢性阻塞性肺病维持治疗的临床试验中也通常使用肺功能作为主要结果措施,与二次频率恶化的结果,症状和生活质量。死亡率和死因别死亡率已经很少被用来作为主要结果测量指标,因为要求长时间的随访和大量的参与者。自1970年代住处的氧试验做的,4,5火炬在慢性阻塞性肺病(走向革命健康)试验是第一个国际审判的慢性阻塞性肺病维持治疗,全因死亡率作为主要结果测量和死因别死亡率作为二次测量结果。6此外,由于慢性阻塞性肺病大大可能导致死亡率的其他主要疾病,COPD-related死亡率也作为一个结果测量。
先前的慢性阻塞性肺病的临床试验使用独立审查委员会分配的死因,但方法、操作和性能的这些委员会尚未发表。7,8归因的COPD患者的死因是特别困难的,因为他们通常有其他并发症或慢性阻塞性肺病的贡献是不考虑。火炬传递提供了一个机会来开发和评估方法以裁定导致患者死亡的原因。在火炬,死因是由一个三人临床终点委员会裁决(CEC),独立的主要指导委员会。本文描述了这个委员会的行动和经验判决911人死亡。我们目前的结果对CEC判决的可靠性和比较CEC死因别死亡率和死因由当地网站调查人员。
方法
火炬研究设计
火炬试验设计之前已经发表。6简单地说,这次审判是一个随机、双盲、平行组对照临床试验比较吸入氟替卡松加沙美特罗50μg每天两次,每天两次吸入丙酸500μg,结合μg和丙酸氟替卡松加沙美特罗500μg吸入每天两次和安慰剂。登记的参与者有中度到重度的慢性阻塞性肺病(prebronchodilator用力呼气量在1 s < 60%)。每个参与者都是3年。主要结果测量是全因死亡率。二次结果包括急性加重和生活质量。其他措施包括肺功能结果,各种原因的死亡率和慢性阻塞性肺病死亡相关。研究招收了6184名参与者,被分配到治疗在42个国家444个中心。总的来说,911人死亡,发生在随机参与者CEC的综述。其中,875年发生在3年的随机non-excluded网站和用于分析的主要试验结果。36人死亡的不包括在主要功效分析,7日发生在前行政排除在分析网站揭露数据和随机后29日发生超过1092天。 This report analyses the experience from all 911 adjudicated deaths.
收购医疗信息
研究参与者之一死后,网站完成了严重不良事件报告转发给区域研究协调中心在24 h。现场协调员和调查员提供任何信息了解死亡的原因。每个站点然后死亡的原因进行了一次调查使用死亡证明,医疗记录包括紧急部门和医院的记录,x射线报告,实验报告,手术和手术报告,组织学活检标本和报告验尸报告。在死亡发生在非医疗设施,网站试图获得目击者的采访来描述死亡的情况下,当已知的参与者最后活着和症状是否之前死亡。在某些情况下这些网站提供额外的信息,如新闻报道,紧急服务报告或法医决定。综述了这些记录的完整性在地方、区域和中央研究机构,寻求并获得的额外信息,如果可能的话。现场调查人员被要求提供一个主要死因以及次要原因。如果需要,医疗记录翻译成英文。医疗信息整理成文件信息报表包括人口统计学和人体测量数据,串行肺功能测试和药物列表。
手术的临床终点委员会(CEC)
CEC是由三个医生在内科医学临床和研究经验,肺和危重病医学(LMcG,乔丹,RW)。委员会成员代表参与的三个国家(英国、德国和美国),但没有网站调查人员。委员会成员和主席是由发起人和任命委员会的组成被火炬指导委员会批准。发起人起草了一份宪章的委员会批准的CEC和火炬指导委员会。
CEC的初始组织会议研究赞助商代表审查,修改和批准宪章,并设计相关数据收集形式。CEC开发出一系列假设的临床场景代表复杂或有问题的情况下,如可能被该委员会审查。这些案例研究进行了综述和讨论为了发展达成共识这种情况下如何可以对死因和COPD-relatedness分类。从这些讨论,CEC开发出一系列操作原理可以应用到归类的死因(见附录a提供在线数据补充http://thorax.bmj.com/supplemental)。在随后的会议CEC、原则被添加或扩张病例,否则似乎并没有解决。
CEC有一个面对面的会议每年三至四倍。持续2 - 3天,每次会议期间,大约75 - 150例。研究发起人(英国葛兰素史克、Greenford和研究三角公园,北卡罗莱纳,美国)组织会议和提供人员支持但没有讨论者或在会议上投票成员。三个CEC医生,盲目的治疗任务和临时的研究结果,独立了每种情况下分配的死因和填写和签署一个端点判决形式。在会议上三个独立的意见一致,最终形式填写及签署。如果死亡的原因是不一致的,此案进一步审查和讨论,目的是开发一个共识。提供的委员会章程,在发生non-unanimous决定,死因是研究建立的椅子上。然而在实践中,在所有情况下达成一致共识。
如果CEC得出结论,还会获得额外的医疗信息,协助分配更准确的死因,此案被称为回研究网站获得额外的信息。如果提供了额外的信息,这个案子re-reviewed在随后的会议。如果这项研究的网站肯定不能获得额外的请求信息,此案被称为回CEC第二次审查。在这种情况下,死亡的CEC试图分配一个原因基于现有的最佳证据;如果这是不可能的,死因是归类为未知。
慢性阻塞性肺病死因分类和归因
死因别死亡率首先归因于特定的死因,然后按一般病理生理学类别分组(心血管、呼吸道、癌症或其他)。如果不能确定死因的现有证据归类为未知。
在每种情况下一个决定是是否相关的死亡被认为是慢性阻塞性肺病使用等级量表(不,不可能,可能,可能,是的)。如果证据不足以让这个决心,COPD是归类为未知的关系。
用于慢性阻塞性肺病的死亡原因归因于原则
CEC的主要目的是确定死亡是由于慢性阻塞性肺病或,如果不是特别引起的慢性阻塞性肺病,都与它有关。没有以前公布的因果关系的定义,慢性阻塞性肺病的死亡是否死于另一个主要原因可能与慢性阻塞性肺病。因此CEC系统的使用定义前准备的一系列假设的场景案例的裁决。使用的一般原则是,死亡是由于慢性阻塞性肺病疾病如果最终促成了COPD恶化,无论后续致命事件,如肺炎、败血症或multiorgan系统失败。9在实践中,这意味着病人增加咳嗽、痰或呼吸困难他们接受治疗的晚期疾病的爆发。如果肺炎在场,就是明证渗透胸片表现的时候,死亡的原因是由于肺炎。如果终端COPD的发病后肺炎发生恶化,该案件归类为慢性阻塞性肺病死亡。在某些情况下,医疗记录表明,晚期慢性阻塞性肺病患者(就是虚弱、营养不良和低氧血)被放置在姑息治疗前死亡。这些病例也归类为慢性阻塞性肺病的死亡。
CEC视为死亡与慢性阻塞性肺病如果他们认为晚期疾病可能会非致命的如果没有慢性阻塞性肺病。例如,大多数病人死于肺炎和呼吸衰竭被认为有COPD-related死亡。相比之下,患者死于心肌梗塞或无法治愈的癌症并不认为COPD-related即使这些疾病的发病率增加慢性阻塞性肺病患者。
程序的可靠性
为了确定死亡归因的CEC的可靠性,分析是在一个样本的100例进行裁决委员会成员意识到情况下的两倍被提交第二次审查,但不知道哪个情况下被提交一次。
与其他方法的可比性确定死因
为了确定CEC裁定过程提供不同的信息从其他方法确定死因,CEC的裁决与网站的归因调查员在所有911例。
统计方法
采样情况下蒙面第二个审查的过程是整个课程的审判。随机样本的25例来自第一个252人死亡,一个随机样本的额外的50例从540年死亡裁决的截至2005年3月,和最后的25例样本总数911人死亡。Re-sampled例混合到每个后续会议的情况下在一个蒙面的时尚。
评估的程度的一个给定的裁定是可靠的,卡帕(κ)统计计算。10这是一个协议的测量超过的协议,我们希望的机会。它的最大1.00协议时是完美的和值为0表示没有协议比机会。所有分析使用SAS软件包的版本8.02(美国北卡罗来纳州凯莉)。
结果
综述了总共911人死亡10会议期间每个持续2 - 3天。独立审查和讨论后,达成了共识的死因和亲缘COPD在所有情况下。综述了百分之二十的情况下,发回了额外的信息。在裁定的情况下,死亡的原因被认为是未知的只有8%,与COPD的关系无法确定在9%。
CEC通常确定死因,不同于自由文本输入的网站调查的病例报告形式。在911例中,该委员会裁定相当于网站列出的主要死因的调查员在52%的情况下。委员会裁定的死因被列入主要或次要死因网站提供的调查员在67%的情况下。
的100例病例中,提交第二个瞎了评论,一个完全相同的裁定的死因别死亡率达到83% (95% CI 76%到90%)。κ的死因统计数据为0.80 (95% CI 0.71 - 0.89)。不符的判决在第一次和第二次评论中列出附录B和C在可用的在线数据补充http://thorax.bmj.com/supplemental。死亡是否与慢性阻塞性肺病也裁决在同样的情况下两次。在这些情况下,COPD-relatedness是一致的在84% (95% CI 77%到91%)。COPD-relatednessκ统计值为0.73 (95% CI 0.62 - 0.84)。列出了矛盾的判决的附录B和C的在线数据补充。
的裁决原因死亡如表1所示。最常见的死亡原因是呼吸道(35%),约有75%发生在慢性阻塞性肺病恶化。心血管死亡发生在26%的情况下,最常见的原因是突然死亡。癌症引起的死亡人数的21%,大约有三分之二是由于肺癌。总体来看,40%的死亡被认为是肯定或可能与慢性阻塞性肺病;也就是说,它是判断,病人可能会在终端疾病如果没有慢性阻塞性肺病(表2)。
讨论
在本文中,我们描述了操作的CEC的任务将在COPD患者的死因,裁决是否死亡是COPD有关大型跨国临床试验。
临床终点委员会通常用于心血管临床试验,和几个报告得出结论,他们可以提供独立的、系统的、标准化的裁定结果事件。11 -16临床试验的结果可能不同大大当事件是独立和系统裁决而不是依靠本地网站调查人员或死亡证明。17 -21慢性阻塞性肺病与端点在冠状动脉疾病,提供了一个特殊的挑战,因为没有接受的定义当死亡是由于慢性阻塞性肺病或与之相关的。许多慢性阻塞性肺病患者死于其他原因,尤其是心血管疾病、肺炎和肺癌。22日-24这是因为COPD患者患有其他与吸烟有关的并发症,如冠状动脉疾病,他们很容易受到致命的结果与其他疾病,例如肺炎,也因为在慢性阻塞性肺病的死亡原因可能不准确或不一致认为。25 -28
全因死亡率是客观、公正的结果测量临床试验。死因别死亡率,虽然受限于减少电力和潜在的偏见的确定,可以提供信息的有利或不利的治疗效果没有足够的大小来改变全因死亡率。此外,系统回顾和归因的死因特征群COPD患者参加临床试验可以扩展我们对健康影响的理解,流行病学和自然历史的慢性阻塞性肺病。因为没有公认的定义,什么是死于慢性阻塞性肺病或死亡与慢性阻塞性肺病、CEC不得不开发一系列的定义和工作原理来指导他们的讨论。我们强调,这些定义的环境中开发的临床试验评估维持治疗的慢性阻塞性肺病和不一定适合调查针对其他疾病或治疗方法。
我们也评估是否CEC可以提供可再生的判决就盲目地评估样本的情况下在两个单独的场合。我们发现CEC判决的可靠性相当不错,在85%的情况下相同的判决。我们不知道类似措施的再现性审查委员会裁定的死亡率在临床试验中,但我们的研究结果与围产期死亡率的再现性判决的原因。29日两个问题通常是有问题的委员会。首先,它往往是很难区分肺炎和慢性阻塞性肺病恶化的绝症。第二,很难决定当一个无人死亡应该叫猝死vs原因不明。
我们也评估是否CEC,使用一个独立的审查和共识方法,可以提供信息,不同于使用网站调查死因的规范。CEC确定不同死因的死亡的网站调查的主要或次要原因大约三分之一的病例。虽然一些网站的调查人员也为试验参与者担任治疗医生,死因的归因是可能不是一样持续应用CEC判决。在许多情况下指定的网站调查人员死亡的原因的基础上,主要原因的死亡证明或上市终端事件,例如,“心脏骤停和心肺衰竭”。的许多情况下,CEC列为猝死是由心肌梗塞。因此,不同的结论关于死因别死亡率和治疗各种原因的死亡率的影响将会达到使用CEC裁定与网站调查员裁定。一般来说,依赖网站调查员诊断会增加心血管死亡的归因原因和减少呼吸引起的归因。
火炬试验是第一个大型国际临床试验关注慢性阻塞性肺病死亡。除了缺乏完善的优先级操作的CEC COPD试验,独立研究的大量网站和国家的多样性增加了挑战归因慢性阻塞性肺病的死亡原因。语言、文化和法律障碍可能影响的方式死亡报告和记录。在某些司法辖区,死亡证书没有合法调查人员或来自公众的死因是保留记录。这样的研究计划需要考虑到实质性的努力和获得所需的基础设施,审查的完整性、整理、翻译和分配所需的医疗信息中心审核。
正如所料,这个慢性阻塞性肺病的死亡原因人口总数由呼吸道疾病比例比一般人群中工业化国家的心血管和肿瘤死亡原因远远超过呼吸道疾病。几项研究已经检查了在慢性阻塞性肺病具体死因,发现死于呼吸疾病的比例较低。肺健康研究死亡率审查小组裁决149年死因轻度至中度慢性阻塞性肺病患者。7肺癌是最常见的死因,发生在33%的病人。心血管疾病,包括冠心病和脑血管意外发生在25%的死者。在这组呼吸死因是罕见。在肺部健康研究2,34人死亡裁决死亡率审查小组,报告的最常见的死因是肺癌。30.既温和的肺病患者肺部健康的研究比火炬,这将减少病人会死于呼吸道疾病。Hansell和同事研究了死亡证明死者死亡的原因在英格兰和威尔士人慢性阻塞性肺病或相关条件列为小学或特约条件证书。他们发现心血管疾病占死亡人数的25%,肿瘤7%的死亡和呼吸道条件仅占4%的死亡。31日他们建议慢性阻塞性肺病造成的死亡是大大低报死亡证书。接受研究的215名患者使用慢性缺氧,Zielinski等25发现,38%死于呼吸衰竭,肺心病的13%,11%的肺炎、肺栓塞10%,8%的心律失常,7%死于肺癌。因此,在这组患者更严重的慢性阻塞性肺病,死于呼吸原因比火炬研究中更为常见。
本研究的一个有趣的发现是大比例的患者突然死亡(16%)和低比例的急性心肌梗死患者(3%)。突然死亡通常分为心血管死亡和归因于心律失常在冠状动脉疾病的设置。因此奇怪,很少有患者记录心肌梗死。这一发现引起了猜测,许多这样的死亡可能是由于急性呼吸衰竭诱发因素,这一现象已经被描述在哮喘而不是在慢性阻塞性肺病。32之前就有发现,有47%的病人死亡康复后急性呼吸衰竭的一集最终死于猝死,暗示这可能占了这一发现。33因此我们建议未来的研究慢性阻塞性肺病的死亡应该考虑猝死作为一个单独的实体,而不是一个必然与心血管有关的事业。
最艰难的决定之一,由该委员会,和几个不同的原因分类的机构,是慢性阻塞性肺病急性加重和肺炎之间的区别。虽然我们有清楚定义分离的两个基于渗透是否出现在最初的胸部,有一些情况下,最初的临床和官方阅读胸片是不同的或一个渗透指出非常后不久出现症状,但不会在最初的x光照片。此外,在一个案例中,死于肺炎的症状被认为是COPD-related和咳嗽、痰、呼吸困难几乎总是出现在肺炎的设置。因此,死于慢性阻塞性肺病恶化并发肺炎的区别和肺炎导致慢性阻塞性肺病恶化有时不清楚。因此我们建议未来的研究评估COPD死亡率subclassify等事件“慢性阻塞性肺病急性加重伴有肺炎”和“慢性阻塞性肺病急性加重没有肺炎”。
总之,CEC可以提供系统和可靠的慢性阻塞性肺病死亡归因在临床试验中。操作的一个委员会的关键要素包括操作和工作原理的初步发展定义,面对面会议讨论病例和重大基础设施的医疗信息的采集。根据我们的经验,我们建议修改为未来慢性阻塞性肺病的临床试验,特别是发生的慢性阻塞性肺病急性加重的分类设置的肺炎、突然死亡为心血管事件的分类,和关注培训调查人员和现场人员的操作需求这样的委员会和获得所需的大量工作,审查,翻译和整理相关的医疗记录。
引用
补充材料
-
在线补充
在这个数据补充文件:
脚注
网上发布的第一个2007年2月20日
LMcG和乔丹都是平等的贡献者本研究认为是共同第一作者。
资助研究本文中描述是由葛兰素史克公司提供。
利益冲突:LMcG,乔丹和原始是葛兰素史克公司支付顾问。JAA和MZ是葛兰素史克公司的员工。原始的安排是由约翰霍普金斯大学管理符合其利益冲突的政策。
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