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背景:吸入糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂减少气道嗜酸性粒细胞和已使用第一行抗炎治疗轻度持续性哮喘。
方法:多中心、随机、安慰剂对照、平行组的抗炎作用进行比较研究丙酸和montelukast以痰嗜酸性粒细胞在50个成年人类固醇天真的哮喘症状和痰液嗜酸性粒细胞⩾3.5%。
结果:十八岁患者接受低剂量fluticasone(250μg /天),19日收到montelukast(10毫克/天),和13个安慰剂为8周。Fluticasone治疗导致更大的减少痰嗜酸性粒细胞(几何平均数(SD) 11.9(2.3) % 1.7(5.1) %)比montelukast (10.7 (2.3) % 6.9 (3.8) %;p = 0.04)或安慰剂(15.4 (2.4)% 7.8 (4.2)%;p = 0.002), FEV的改善1(平均(SD) 2.6(0.9)到3.0 (0.9)l)比montelukast (2.8 l(0.7)到2.8 (0.9)l;p = 0.02)或安慰剂(2.4 (0.8)2.4 (0.9)l l;p = 0.01)。治疗卡松压制在一周内痰嗜酸细胞增多症而montelukast只减毒。montelukast是最大的影响在保持1周,4周。fluticasone的影响保持在8周时montelukast不是。
结论:Montelukast不是那么有效低剂量fluticasone减少或维持在类固醇抗炎效果幼稚嗜酸性哮喘。
- 哮喘
- 嗜酸性的哮喘
- montelukast
- fluticasone
- 抗炎效果
来自Altmetric.com的统计
抗炎治疗在哮喘的管理是至关重要的1,2因为气道炎症被认为是哮喘症状的主要原因,加重,可逆气流限制,(AHR)气道高反应,改造。后者被认为有助于慢性气流的AHR和发展限制。3,4气道炎症很容易以诱导痰细胞计数。正常的值是有据可查的5和测量是可靠的,有效的,和响应。6
痰液细胞计数展示不同类型的炎症,由于不同的原因。这些都是嗜酸性(由于吸入过敏原或化学感光剂的病人过敏或敏感,或类固醇治疗不足),中性粒细胞(可以简单的和非特异性或更强烈,由于病毒或细菌感染),嗜酸性和中性,或没有。7区分这些类型对炼油治疗很重要。例如,嗜酸性粒细胞反应足够的类固醇治疗虽然目前的证据表明,如果没有嗜酸性粒细胞,类固醇治疗是无效的。8
吸入型皮质类固醇激素如丙酸是金本位anti-eosinophilic炎症治疗。1,2他们减少的症状,9气流限制,10日,11AHR,12日,13急性加重,14住院,15日,16和死亡率15 -17由于哮喘。白三烯受体拮抗剂如montelukast也有抗炎作用,减少18日,19或预防20.在哮喘气道嗜酸细胞增多症。与安慰剂相比,他们也改善哮喘的症状,21气道功能,22,减少哮喘发作。23日,24因此,白三烯拮抗剂承认了一些指导方针2作为可接受的第一行抗炎治疗。
然而,有有限的直接证据支持使用白三烯拮抗剂作为第一线anti-eosinophilic炎症治疗相比,吸入类固醇。两个大型随机对照试验相比montelukast的临床疗效25或扎鲁司26卡松丙酸。他们表明,受益于治疗与白三烯受体拮抗剂与低剂量的fluticasone相比是有限的。一个交叉研究,27不是安慰剂对照,吸入的影响相比fluticasone 200μg / montelukast 10毫克/天在诱导痰的炎症标记物。Fluticasone显示4周后痰液嗜酸性粒细胞明显减少。4周后Montelukast还嗜酸性粒细胞减少,但不显著。尽管作者声称fluticasone待遇优越,干预之间的差异不显著。
本研究的主要目标是因此比较抗炎作用的大小montelukast与哮喘和受试者的卡松痰嗜酸性粒细胞在四个中心,随机,双盲,安慰剂对照试验超过8周。抗炎效果衡量诱导痰嗜酸性粒细胞。
方法
参与者
成人持续哮喘症状只休过短效的支气管扩张剂至少2个月是从胸部诊所招募三个加拿大和一个巴西研究中心(表1),哮喘诊断标准标准2气道高反应性或与电脑醋甲胆碱20.如果FEV < 8毫克/毫升1/ SVC > 70% (fluticasone n = 4, montelukast n = 1,安慰剂n = 2)。所有受试者的诱导痰嗜酸细胞增多症⩾3.5%(正常< 2%)。5没有症状的感冒或流感在月前研究的开始。
参与中心的研究伦理委员会批准了这项研究,每个参与者给书面知情同意。
设计的研究
这是一个四个中心随机,双盲、双模拟,平行组安慰剂和主动控制试验在8周启动,计划,执行,分析和报告从行业没有影响。主要结果是治疗痰嗜酸性粒细胞的作用。二次结果改善临床变量(症状,使用支气管扩张剂和pre-bronchodilator FEV1)。
有六个去诊所,每天在同一时间的±2小时。综述了在初始访问纳入和排除标准,前后舒喘灵肺活量的测试和痰液进行了归纳,为肝功能测试,收集外周血。受试者见到第二天返回的进入标准访问2临床特点记录时,过敏皮肤针刺试验,如有必要吸入乙酰甲胆碱测试执行。受试者还指示如何完成日记卡上的症状,最大呼气流量(PEF)为安全起见,药物的使用和不良事件。然后他们被随机分配接受每日fluticasone 50μg两个泡芙在早上和晚上三个泡芙(250μg /天)和安慰剂的平板电脑在晚上,晚上montelukast 10毫克和安慰剂吸入器,或安慰剂吸入器和安慰剂平板电脑。随后的访问在7天,14日,28日,56(访问3、4、5和6)。在这些程序包括症状问卷和不良事件,回顾日记卡,肺量测定法、诱导痰、合规检查。血肝功能测试也在56天。
发作被恶化的症状需要治疗定义四个或更多额外的泡芙短效的β/的一天2受体激动剂在48小时内从基线,或夜间或清晨醒来两个或更多倍基线,或者通过pre-bronchodilator FEV下降1⩾15%从最初的肺量测定法。如果发生了恶化,125年fluticasoneμg两泡芙每天两次被加入到治疗;如果病人继续加剧他们退出了审判和适当的治疗。
测量
问卷用于文档主题特点。症状严重程度(胸闷、气短、气喘、咳嗽和夜间或清晨觉醒)评分在7点李克特量表进行验证。28症状评分范围从5(最严重的不适)35(无症状)。日常使用的短效β2受体激动剂也被记录下来。过敏皮肤针刺试验,肺活量的测试,吸入乙酰甲胆碱测试是由标准化的方法。29 -32检查符合药物吸入器罐和计数平板电脑。PEF mini-Wright高峰时期进行流量计测量醒来和睡觉前。痰诱导33和处理6道达尔和微分细胞计数被Pizzichini描述执行的方法等。肝功能测试(胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转氨酶,伽马谷酰基转移酶和碱性磷酸酶)是由常规实验室方法。
样本大小
研究样本量估计计算基本的措施——在痰液嗜酸性粒细胞计数结果和montelukast。在之前的研究中34与安慰剂比较倍氯米松(BDP)温和不受控制的哮喘,和平民主党1000年μg每天减少基线痰嗜酸性粒细胞计数从平均(SD) 22.5 (17.9) % 5.7 (6.8) %。Montelukast已经被证明可以减少轻度哮喘患者的痰液嗜酸性粒细胞计数从7.5%到3.9% (95% CI−16.6到0.4)。18基于这些数据,样本容量16在每个活动臂80%功率检测绝对差异的13%相比减少嗜酸性粒细胞计数fluticasone montelukast处于α为0.05(正反)和β0.2。
统计分析
描述性统计是用来总结参与者的临床特点。变量具有非正态分布(痰细胞总数和嗜酸性粒细胞)之前日志转换分析。方差分析与事后调整的多重比较分析是用来确定组在基线之间的可比性。治疗的影响主要和次要结果比较用两因素重复测量方差分析调整基线差异。在主体因素是重复(或时间)之前和之后的治疗措施。主题因素之间的中心和治疗组。变化和变化百分比从基线检查每一个结果。显著的组间差异被图基测试和p值调整的多重比较。所有统计测试是两个站和意义被接受在95%的水平。终点被定义为获得的最后一个值之前添加标签fluticasone开放。 The least clinically important difference in sputum eosinophils after intervention was regarded as a 50% reduction35和FEV1改变> 12%。
结果
随机,取款,加重和遵从性
五十合资格参与者随机治疗组:19接收montelukast, 18到接收fluticasone和13接受安慰剂(图1)。在临床或生理参数没有明显差异治疗组之间在基线(表1)。一个病人安慰剂组后被排除在研究早期随机因为违反协议,不包括在分析中。剩余的49例,每组被撤回在年底前研究:一个在montelukast后2周和4周后一个安慰剂失去跟进,2周后,一个在fluticasone起疹子了,腹部不适,排尿困难。撤军之前所有可用的结果对这些病人进行分析。4名患者加剧了在研究过程中,要求开放标签fluticasone:安慰剂,fluticasone两个montelukast,和一个。一个主题加剧了第七天(安慰剂)和三个14天;这些访问他们的结果进行了分析。然后他们收到开放标签fluticasone并被添加改善治疗。合规是令人满意的(> 96%)。
的审判。
对痰嗜伊红血球过多的影响
嗜酸性粒细胞的百分比在三组之间没有显著差异在预处理访问fluticasone治疗后(表1)。一个重要的测量为减少痰嗜酸细胞增多症早在7天从几何平均数(SD)的11.9(2.3)% 2.5(5.1)%(图2)。4和8周后fluticasone完全抑制痰嗜酸性粒细胞1.7(4.5)%和1.7(5.1)%(表2,图2)。治疗montelukast只有4周减毒痰嗜酸细胞增多症。7天后,4周和8周montelukast痰嗜酸性粒细胞从10.7(2.3)%减少到3.8(3.8)%,4.5(3.5)%和6.9 (3.8)% (p = 0.9与安慰剂相比在研究结束时)。安慰剂治疗没有明显影响痰嗜酸性粒细胞7天后,4周和8周。的几何平均数差异影响fluticasone和安慰剂在痰嗜酸性粒细胞−4.0% (95% CI 10.2−−1.6), p = 0.002和montelukast−2.3% (95% CI 5.2−−1.0), p = 0.04。
影响治疗痰嗜酸性粒细胞表示为几何平均和错误。Fluticasone(恒星)4和8周后完全抑制痰嗜酸细胞增多症的治疗(p在8周= 0.04和0.002,分别v安慰剂(圆圈)和montelukast(封闭的圆圈))。治疗montelukast稀释痰液嗜酸性粒细胞最多只有4周8周后(p = 0.9)。
我们也检查的影响研究治疗痰嗜酸性粒细胞比例减少。中位数减少痰嗜酸性粒细胞fluticasone后7天montelukast后72.7%与56.2%和34.9%和安慰剂。嗜酸性粒细胞在8周与基线相比,降低了84.1% fluticasone之后,montelukast后17.5%,31.4%,安慰剂。
对临床变量的影响
在临床治疗的影响变量如表2所示。治疗卡松pre-bronchodilator FEV产生显著增加1第七天(图3)是维护(图4)。FEV均值变化17天是425毫升(95% CI 151.7 - 698.3)后,33毫升(95% CI−108年至174年)montelukast之后,和−142毫升(95% CI−355年至70年)后安慰剂。通过8周FEV1增加了475毫升(95% CI 131年至820年)后,156毫升(95% CI−77.7到383)montelukast之后,和125毫升(95% CI−64年至250年)后安慰剂。之间的差异的影响在FEV fluticasone和安慰剂1是458毫升(95% CI 73年至842年)之间,montelukast 373毫升(95% CI 26 - 720);p = 0.02和0.03的比较。
个体块痰嗜酸性粒细胞比例在第0天最后的治疗与安慰剂(56天)时期,fluticasone (FTC)和montelukast (MTK)。在研究结束的fluticasone治疗显著降低痰液嗜酸性粒细胞在治疗与安慰剂或montelukast没有。
影响治疗的卡松(明星),montelukast(封闭的圆圈),和安慰剂在pre-bronchodilator FEV(圆圈)1。Fluticasone FEV的治疗产生了显著增加1早在第七天是维护整个研究。对FEV Montelukast治疗没有效果1。
副作用
一个主题是谁之前除了哮喘,并没有饮酒和正常基线血清肝功能测试,开发药物诱导的证据与montelukast肝炎治疗2个月后。胆红素和天冬氨酸转氨酶,以前正常,升至30更易/ l和62 U / l,分别在最后的访问和药物降至正常水平3周后停止。
讨论
在这项研究中我们反复检查了在不同时间点的抗炎效应fluticasone和montelukast气道嗜酸性粒细胞的炎症反应的主题与类固醇天真的哮喘。结果表明,治疗卡松抑制痰嗜酸性粒细胞和显著提高FEV1。这些影响的fluticasone观察7天,期间维持8周的研究。montelukast减毒和治疗有其最大影响气道嗜酸性粒细胞的第七天。然而,在fluticasone相比,效果只持续了4周。此外,对FEV montelukast没有影响1。安慰剂治疗或改善FEV并不影响痰嗜酸细胞增多症1。这些结果有关的治疗哮喘的患者痰嗜酸细胞增多症并不接受吸入类固醇,但不要无痰嗜伊红血球过多的病人。
这是第一个研究比较反复在几个时间点的抗炎作用与montelukast fluticasone症状的低剂量类固醇天真的哮喘患者气道嗜酸性粒细胞在安慰剂对照研究。与其他发表的观察结果是一致的,表明白三烯修饰符,包括montelukast气道嗜酸性降低炎症反应18日,19吸入类固醇,包括fluticasone,抑制它。34岁,36岁,37fluticasone未能完全抑制痰嗜酸性粒细胞在8周六18个受试者的研究表明,一些患者可能需要更高的类固醇的剂量。这部小说和意想不到的发现是一个non-sustained montelukast在8周的抗炎作用。这是有趣的和问题的使用montelukast作为替代对轻度持续性哮喘吸入类固醇抗炎治疗,建议由一个哮喘指南。2montelukast无力维持临床重要的衰减气道嗜酸性粒细胞在8周的治疗在目前的研究似乎并不是由于合规,也似乎是由于安慰剂反应或样本大小,因为这是基于早先研究的结果当montelukast有痰嗜酸性粒细胞降低效果。18的解释是不确定的。可能性是抗炎效应过于挑剔或弱或剂量使用,虽然认为给最大的影响,是不足以防止进一步增加气道嗜酸性粒细胞由于各种刺激。
这项研究也是第一个表明低剂量fluticasone比montelukast更有效控制在类固醇天真痰嗜酸细胞增多症哮喘。唯一的对比研究的影响没有选择对象或痰嗜酸细胞增多症包括安慰剂控制。27它未能显示不同的效果fluticasone和montelukast痰嗜酸性粒细胞,未能显示抗炎效应montelukast嗜酸性粒细胞治疗4周后。可能的解释不同的结果在后者的研究包括缺乏选择的哮喘患者气道嗜酸性粒细胞,因此没有足够的信号来演示一个抗炎效果,34或变量冲刷段3 - 6周治疗阶段之间的交叉设计。
本研究的设计有几个优势。其中之一是安慰剂的手臂不包括向均数回归的气道炎症变化的原因。38另一个优点是选择的同质人口的嗜酸性粒细胞的炎症反应,使患者抗炎作用的药物的一个明确信号显示在痰液嗜酸性粒细胞。然而,通过选择我们的病人减少结果的generalisability症状哮喘患者没有嗜酸性粒细胞。non-eosinophilic哮喘症状的患病率(痰嗜酸性粒细胞< 2%)在一个大的人口类固醇天真的哮喘是不确定的。据报道发生在大约35 - 40%的患者在三级诊所。39岁,40另一方面,缺乏选择同质组受试者患有哮喘可能有助于解释缺乏类固醇的反应在临床试验中已经高达40%。41
虽然一直在最近的一些争议嗜酸性粒细胞的作用在哮喘的发病机制,42岁的43痰液嗜酸性粒细胞是一个重要的临床标记类固醇治疗的反应44岁的45和目前的结果支持这个。抑制气道嗜伊红血球过多的重要性已经被两个纵向研究进一步证实了哮喘治疗的监测相比,使用与症状,FEV痰嗜酸性粒细胞1。46岁,47两项研究表明,使用痰细胞计数恶化率降低了至少50%,而不需要增加吸入类固醇治疗。
本研究还显示改善哮喘的临床指标卡松,症状的改善,救援舒喘灵,FEV1。相同的组中没有观察到montelukast科目。虽然这些结果不同于以前的出版物表明montelukast支气管扩张剂48和bronchoprotective49属性,尽管样本量,没有估计结果,目前的结果是符合我们之前出版。18FEV的更大的进步1由于吸入类固醇在antileukotriene受体拮抗剂已在其他研究。25日,26日,31日在其中一个,会先等2588年发现的低剂量fluticasoneμg每天两次在533年24周独自沙丁胺醇FEV病人症状改善1早晚PEF,症状免费天,沙丁胺醇montelukast多使用。然而,montelukast是一个活跃的药物和在一些病人似乎有效。挑战是确定如何预测哪些病人接受治疗的好处。
我们得出这样的结论:fluticasone治疗更有效比montelukast类固醇幼稚的成人哮喘症状有痰嗜酸性粒细胞和谁将改善与类固醇治疗。这个应该问题的明智使用montelukast作为第一线治疗这些患者。然而,montelukast在类固醇non-eosinophilic哮喘症状的影响并不是研究仍然需要调查。
确认
作者感谢受试者参与研究;Efthimiadis,卡拉瑟斯,年代韦斯顿,M Prodaniuk和S费雷拉进行痰液细胞计数;和P Hussack,古德温,年代Chaboillez,米朗之万和朱莉克里斯蒂娜Nunes执行的临床过程。
引用
脚注
本研究部分由医学院从葛兰素公司授予;L Jayaram由奖学金支持从勃林格殷格翰集团(加拿大)公司;支持F E Hargreave父亲Sean O ' sullivan研究中心。
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