曾经每日白酮体受体拮抗剂，治疗慢性哮喘：多中心，随机，双盲试验

目标为了确定口服蒙特洛斯特钠，白三烯受体拮抗剂，在15岁以上哮喘患者中的临床疗效。

设计随机、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究。2周，单盲，安慰剂磨合期之后，12周，双盲治疗期(孟鲁司特钠，10mg，或匹配安慰剂，每天一次，在睡前)和3周，双盲，洗脱期。

设置/患者五十个临床中心随机分配681例慢性哮喘接受安慰剂或montelukast稳定后展示在1秒用力呼气量50%到85%的预测价值,至少提高了15%在1秒用力呼气量(绝对值)吸入β受体激动剂,日间哮喘症状的最低预定义水平和吸入β-激动剂的使用23%的患者同时使用吸入性皮质激素。

主要终点强迫呼气量1秒和日间哮喘症状。

结果孟鲁司特改善，患者报告的结束点的气道阻塞（在1秒，早晚高峰呼气流速用力呼气量）（白天哮喘症状，“按需”β激动剂使用，夜间觉醒）（P.<。001)。孟鲁司特在治疗的第一天在这些终点提供了接近最大的效果。耐受性和反弹恶化的哮喘没有发生。孟鲁司特改善了结局终点，包括哮喘加重、哮喘控制天数(P.<。001)，外周血嗜酸性粒细胞计数减少(P.<。001)。孟鲁司特组和安慰剂组的不良事件发生率和停止治疗的发生率相似。

结论与安慰剂相比，蒙特洛斯特在12周治疗期间显着改善了哮喘控制。蒙特利亚斯特通常具有良好的耐受性，具有与安慰剂的不良事件配置文件相当。

哮喘是一项重要的全球健康问题，1995年占美国的42亿美元的医疗费用。¹尽管发展和治疗指南，²哮喘仍然是一个昂贵的临床问题，不断需要新的、创新的治疗方法。目前的治疗有局限性，包括依从性差(吸入器、剂量频率)和副作用。^3.新的，有效的，耐受性好的口服疗法可能对哮喘的管理有实质性的影响。

Cysteinyl白硫化的作用（白三烯C._4.D_4.和E_4.)已被明确证实。这些白三烯由促炎细胞(包括嗜酸性粒细胞和肥大细胞)产生和释放，在正常和哮喘患者中，其效力至少是组胺或甲基胆碱的1000倍。^4.白三烯介导了许多与哮喘相关的病理生理过程，包括微血管渗漏、支气管收缩和嗜酸性粒细胞聚集到气道。^5.阻断白三烯作用的药物(5-脂氧合酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂)已在临床试验中证明可以改善慢性哮喘，从而为其在哮喘中的作用提供证据。^6.-9.

Montelukast钠是一种有效的和特异性白酮酰基受体拮抗剂¹⁰口服给药24小时后，被证明对气道白三烯受体有实质性的阻断作用。¹¹这种长效作用使它有别于其他白三烯受体拮抗剂。在成人中进行的剂量发现研究已经确定，每天一次的睡前10毫克是达到最大反应且没有剂量限制毒性作用的最小剂量。^9.

这项为期12周的临床试验的目的是确定口服孟鲁司特对哮喘控制终点(气道阻塞、患者报告终点和哮喘结局)的影响，并评估其安全性和耐受性。

该多中心，随机，双盲，安慰剂控制，3期，并联群试验比较了口腔孟鲁斯特钠，10毫克每日一次的临床疗效，安慰剂。该研究包括一个2周，单盲，安慰剂，期间（第1期）;为期12周，双盲，主动治疗期（第2期）;和3周，双盲，安慰剂冲洗期（第3期）。临床访问每2周次发生一次，此后每3周都能每2周发生。

这项研究在1994年10月21日至1995年8月13日期间在美国50个研究中心进行;根据计算机生成的分配计划，681名患者被随机分配，接受10 mg孟鲁司特钠薄膜包衣片剂或匹配的安慰剂。在第三阶段，根据计算机生成的分配计划，一部分患者被盲目地从孟鲁司特转换为安慰剂。

由各自的机构审查委员会批准的书面知情同意书是从每位患者获得的。如果患者年龄在18岁以上，也从患者的父母或监护人获得同意。

健康、不吸烟的患者(男性和女性)，年龄在15岁以上，至少有1年的间歇性或持续性哮喘症状。女性患者在研究前来访时血清β-人绒毛膜促性腺激素试验呈阴性。所有患者根据需要使用短效吸入β-激动剂治疗哮喘，部分患者(不超过25%)至少在预研究来访前4周开始，允许同时吸入固定剂量的糖皮质激素。非危及生命、临床稳定、伴随疾病的患者可纳入研究。

如果在第1期的3次访问中的至少2个访问中，患者有资格进行随机化，在1秒内迫使呼气流量（FEV₁）预测值的50％和85％（预抑制β-激动剂至少6小时后）和FEV的绝对增加₁吸入β-激动剂后20 - 30分钟，至少达到15%。此外，患者至少需要在2周的日间哮喘症状评分为64分(最高评分可能为336分)，并且在第1阶段每天平均使用至少1次β-激动剂。

患者接受了峰值流量计（迷你衣服; Clement Clark，Columbus，Ohio）和实践日记卡在验证访问。在每次诊所访问中使用这些仪器和在每个诊所访问中进行可重复肺活量测定的能力持有能力和在每个诊所访问的能力有资格参加2期。

排除研究访问前3周内上呼吸道感染、1周内需要抗生素治疗的急性鼻窦疾病、1个月内急诊治疗哮喘或3个月内因哮喘住院治疗。排除的药物包括口服、吸入(允许部分患者同时使用吸入药物)和1个月内使用肠外皮质激素;2周内服铬钼酸钠、奈多克龙钠、特非那定、氯雷他定;1周内服用茶碱(口服和静脉注射)、β-激动剂(口服或长效吸入)、抗胆碱能药物;3个月内服用阿司咪唑;免疫治疗在预研究来访前6个月内开始。根据一项标准化方案，口服糖皮质激素被允许用于治疗第2和第3期恶化的哮喘。在第1阶段需要抢救的患者，在第2阶段和第3阶段超过2次抢救的患者，或免疫治疗改变的患者停止研究。

FEV₁以日间哮喘症状评分为主要终点。其他预先设定的终点为早晚呼气流速峰值(PEFR)、每日按需吸入短效β-激动剂、每周夜间觉醒的夜晚、哮喘特异性生活质量、医生和患者的全面评估、外周血嗜酸性粒细胞计数的变化、哮喘结局终点包括哮喘恶化的发作(哮喘恶化天数百分比)、紧急口服糖皮质激素的使用(患者百分比)、因哮喘恶化而停止用药(取决于是否需要额外的哮喘药物)和哮喘控制天数。

每次门诊检查均在上午6 - 9时进行肺活量测定，前一次研究用药后约10 - 12小时，β-激动剂和短效抗组胺药物分别被扣留至少6小时和48小时后进行。使用吸入性皮质激素的患者被指示在就诊前或就诊后一小时服用晨剂量。使用标准肺活量计(Nellcor/Puritan-Bennett PB 100/PB110, Lendena, Kan)收集肺活量测量数据，并通过调制解调器传输到中央肺活量测量质量控制中心，在该中心对数据进行审查，以确保数据的可接受性和重现性一致符合美国胸科协会标准。¹²持续的绩效反馈给临床中心，以维持和提高肺活量测量的质量。最大的FEV₁从一套至少3个演习是访问价值。在期间1期间的每次访问和期间在2和3期间的预定义访问时评估气道可逆性。

每日日记卡包含日间哮喘症状和夜间觉醒量表，以前被证明具有可接受的评估测量特性。¹³4个针对哮喘症状严重性和烦人性的日间哮喘症状问题(使用7分量表，0表示最好，6表示最坏)被合并为平均每日得分。夜间醒来的情况是通过对一个问题的回答来评估的，采用4分制(“没有醒来”到“整夜没睡”)。¹³对预先指定的一组患者，在磨合期间每周有2次或2次以上夜间醒来，确定夜间醒来的变化。

在服用研究药物之前，早上，早上，在早上，在睡前，患者衡量了PEFR。在日记卡上记录了最大的3次测量，并确定了在β-激动剂使用的4小时内进行的测量。患者还记录了当天和晚上和晚上的β-激动剂使用，以及口服皮质类固醇救援，参观医生的办公室，因为哮喘恶化而入院。在第2期（第12周），医生和患者通过通过7分尺度选择最合适的响应（“非常好转”，“医生和患者独立评估患者哮喘（全球评估）的变化（”非常好“），“”一点好，“”不变，“一点差，”“中度差”“非常糟糕”）。在随机化访问（在患者接受学习药物之前）和在2周末（第12周），患者还完成了经过验证的哮喘质量问卷。¹⁴调查问卷包含32个问题，分为4个生活质量域 - 活动，症状，情绪和环境 - 有7分的响应，其中0表示最差，最佳。

当发生以下任何1个时，哮喘发热日被定义为每天的一天：从早上的PEFR，PEFR小于180升/分钟，从基线增加超过20％，从β-中增加超过70％激动作用者使用（最低增加2次泡芙），从症状评分的基线增加了50％以上，“整个夜晚唤醒”，或令人厌恶的哮喘需要口服皮质类固醇救援，参观医生办公室或住院。哮喘控制日定义为任何日子发生以下情况：需要口服皮质类固醇的哮喘恶化，参观医生办公室或住院，夜间唤醒或使用超过2次β-激动剂。

在随机化后3,6,12和15周获得血液样品。临床劳动力测试（即血液学，血清化学和尿液分析）和血嗜酸性粒细胞计数（由自动细胞计数器确定中央实验室）进行。女性患者患有血清β-人绒毛膜促性腺激素，在初步访问中测量，每次访问时都会测量血清或尿液妊娠试验。在随机化之前和之后进行完整的物理检查和12-铅心电图;每次访问都记录了生命体征。

初步分析是一种意图治疗方法，包括所有随机化患者的基线值和至少1个治疗时间测量。在治疗期间分析数据作为平均值，并且数据点未转发。对于分析为基线的变更或变化百分比的终点，平均时间为1测量是基线值。通过对处理组（ANOVA）模型的分析来比较平均时期2响应，其包括治疗术语，吸入皮质类固醇使用（Stratum）和学习中心。基于ANOVA模型计算组内部变化和95％置信区间（CI）的组内差异。ANOVA模型分析了生活质量和全球评估。此外，7类别的全局评估折叠成3类（更好，没有变化，更差），并用Cochran-Mantel-Haenszel测试分析以证实ANOVA结果。

人口学亚组之间存在的数量交互作用和研究终点的变化通过方差分析模型进行了检验。如果一个人口统计学特征与4个终点中至少2个有显著的交互作用，则认为交互作用具有临床意义。基线与终点值(FEV)变化的相关分析₁以及日间哮喘症状)。

评估了正态性和同方差的假设。所有的统计检验都有2尾P.≤。05被认为有统计学意义。

安全性评估包括所有随机患者。总结治疗组报告临床不良经历和实验室异常的病例数和百分比。

该研究的样本量分别为300例和200例孟鲁司特组和安慰剂组，95%的检测能力(α=。两组间FEV的平均差异为5.4个百分点₁(与基线相比变化百分比)和9.1%的日间症状评分(与基线相比变化)。

六百八十一名患者进入2期，双盲治疗期;408分配给Montelukast和273到安慰剂治疗（图1）.入选的患者为白人(89%)、非洲裔美国人(4.1%)和西班牙裔(4.7%)，治疗组之间的分布相似。孟鲁司特组和安慰剂组的其他基线人口学特征具有可比性(表1）.六百七名患者（89％）完成期2和3;停药率显着（P.<.05)，安慰剂组(14.3%)高于孟鲁司特组(8.6%)(表2）.

由于FEV的基线或治疗期数据缺少基线或治疗期数据，将五名患者（分别在孟鲁司司斯特和安慰剂组中的孟鲁斯特和安慰剂组中）和8名患者（每次治疗组4例中的患者（4个患者）排除在外₁日间症状评分。

孟鲁司特显著改善(P.<。001)气道阻塞，表现为FEV增加₁13.1％（安慰剂，4.2％），在早上的PEFR中为24.0L / min（安慰剂，4.6升/分钟），晚上的PEFR为15.9 L / min（安慰剂，4.2升/分钟）。与安慰剂基于Anova的平均差异为8.9％（95％CI，6.8％至11.0％），适用于FEV₁早晨PEFR，19.4 L / min（95％CI，14.2至24.5升/分钟），11.6升/分钟（95％CI，6.9至16.3至16.3升/分钟）。晚间PEFR中观察到的改进表明，Montelukast在整个24小时给药间隔内提供了保护。此外，患者报告的终点，例如白天哮喘症状和不需要的β-激动剂，显着是显着的（P.<。001与安慰剂相比)图2）.此外，患者报告夜间觉醒明显减少(孟鲁司特组和安慰剂组每周分别有- 1.66和- 0.80个夜晚);基于方差分析，平均差异为−0.87 (95% CI，−1.22至−0.53)。

在12周的治疗期间，观察到的气道阻塞改善和患者报告的终点保持一致2 (图2）.被盲目的患者亚组从蒙特鲁斯特转换为安慰剂在第3期间表现出归因于，但没有过去，安慰剂组恢复，确认蒙特洛斯特的有益作用，蒙特洛斯特撤离不会导致哮喘的反弹恶化（图2）.

在给药后的1天内，Montelukast在第2期的前21天的响应中实现了近乎最大效果。图3说明了对β-激动剂使用，白天哮喘症状和早上PEFR的快速，有益的响应。在夜间唤醒和晚期PEFR中看到了类似的改进。此外，每个哮喘特异性寿命域对于用蒙特鲁克斯特治疗的患者具有显着提高的分数（P.≤。在12周的治疗期间(图4）.此外，患者和医生的全球评估证明，与接受安慰剂的患者相比，接受蒙特洛斯特的患者显着提高了哮喘控制（图5）.与接受安慰剂的患者相比，孟鲁司特治疗的患者哮喘发作天数更少(减少31%)，哮喘控制天数更多(增加37%)(P.<措施)(图6）.孟鲁司特组较少的患者(下降28%)需要口服皮质类固醇抢救(6.9%，安慰剂组为9.6%;P.= .20），较少的患者（减少59.5％）由于哮喘恶化而停止治疗（1.5％，安慰剂为3.7％;P.= . 07)。

孟鲁斯塔斯特的外周血嗜酸性粒细胞计数显着降低（P.<。001与安慰剂相比)(图7）.

FEV的改善之间没有相关性₁或日间哮喘症状评分和患者基线值。此外，在年龄、性别、种族、变应性鼻炎史、运动性哮喘史、研究中心、同时使用吸入性皮质类固醇与这些研究终点之间没有临床显著的交互作用。例如，同时吸入糖皮质激素的患者FEV增加₁孟鲁司特组为10.3%(安慰剂组为1.6%)，而未使用糖皮质激素的患者FEV增加₁孟鲁司特组为13.9%(安慰剂组为5.0%)。

孟鲁司特组和安慰剂组患者报告的临床不良事件的总体发生率相似。上呼吸道感染和头痛是最常见的临床不良事件，治疗之间的发生率相似(表3）.在安慰剂组中的12名患者（4.4％）和9（2.2％）在Montelukast组出来，因经验不良而停止治疗。12名患者中的六个患者在安慰剂组中停止由于哮喘，2因为支气管炎，而另一个4个因为抑郁症，面部水肿，子宫内膜异位症和头痛。由于哮喘，9例孟鲁艇伞治疗的患者中有三名患者;另外6名患者因焦虑，抑郁症，呼吸困难，胃炎，背部疼痛和呼吸衰竭而停产。

孟鲁司特组(7.1%)和安慰剂组(5.5%)的实验室不良事件发生率没有差异。最常报道的事件是丙氨酸转氨酶水平升高:孟鲁司特组为2.5%，安慰剂组为1.5%。孟鲁司特组和安慰剂组血清丙氨酸和天门冬氨酸转氨酶高于正常值上限2倍以上的病例均不常见(分别为≤0.9%和≤1.5%)。同样罕见(≤0.7%)，治疗组之间碱性磷酸酶和血清胆红素水平升高的发生率相似。实验室异常要么在继续学习治疗时恢复正常，要么与学习药物无关，如举重和轻微钝挫伤。无实验室不良事件导致停药。

该临床试验表明，与安慰剂相比，孟鲁司特在12周治疗期间通过所有哮喘控制变量的一致和显著改善提供了临床益处。孟鲁司特改善了气道阻塞、患者报告的终点和哮喘结局(防止哮喘发作恶化)，与全球哮喘行动中概述的哮喘治疗目标一致。²

对于每个终点，孟鲁司特的效果在整个双盲治疗期间(第2期)是一致的，表明耐受性没有发展。耐受可能是一些治疗的临床问题，包括受体拮抗剂。^15那16经过12周的治疗，孟鲁司特的移除在任何终点都没有引起哮喘的反弹恶化。受体拮抗剂在停止治疗后出现反弹恶化，¹⁷可能是靶细胞受体上调所致。¹⁸由于受体上调被认为发生在接触的第一周，¹⁹孟鲁司特较长时间的治疗不太可能导致哮喘复发恶化。

对另一种白三烯受体拮抗剂zafirlukast和5-脂加氧酶抑制剂zileuton的研究表明，这些化合物对慢性哮喘也有好处。在一项为期6周的研究中，Zafirlukast改善了气道阻塞，^6.在一项为期12周的研究中，zileuton改善了气道阻塞和患者报告的终点。^20.这些试验表明跨终点的治疗效果的巨大可变性，^{6.那7.那20.}与孟鲁司特在本试验中显示的一致效果相反。

在这项研究中，所有终点都以高精度测量，导致准确且一致的治疗效果估算。通过调制解调器传输的肺活量测量数据集中，并在中央进行评估，并及时反馈给学习中心。我们认为，在本研究中制定的标准化，集中化肺活量质量控制是不仅是血液测量仪测量的准确性的原因，而且间接地用于所有研究终点的精确度。与较小剂量范围的研究相比，在该大型临床试验中的数据的降低（ANOVA模型来自ANOVA模型的均方根误差）的进一步证据表明了集中质量控制的益处。^9.据我们所知，这是第一个在治疗性哮喘临床试验中使用电子、集中肺活量测量控制系统的报告。

日记卡措施（白天哮喘症状评分，夜间觉卡，β-激动剂使用和PEFR）在治疗的第一天蒙特利亚斯特展示了蒙特利亚斯特的近似最大效果，表明迅速的治疗益处。除了用于治疗哮喘的其他白三烯受体拮抗剂或5-脂氧基酶抑制剂，尚未见到这种快速发作。^7.那21那22其他控制哮喘的药物，包括cromolyn、nedocromil和吸入性皮质激素，也需要较长的治疗时间才能显现其效果。^23那24

孟鲁司特治疗在所有生活质量领域(症状、活动、环境和情绪)均有显著改善。之前在这一领域的工作²⁵提示本研究中观察到的治疗相关改善的程度具有临床意义。生活质量的评估是重要的，因为它决定了治疗对患者日常生活的影响，而其他终点没有捕捉到。¹⁴

慢性哮喘治疗的另一个重要目标是防止哮喘恶化的发作。²⁶已经显示出这样的发作有助于发病率并消耗大量哮喘相关的健康资源。我们发现蒙特洛斯特显着抗抑郁哮喘恶化。哮喘加剧日减少31％，观察到哮喘控制天升高37％。此外，Montelukast提供了对恶化哮喘发作的影响（需要口服皮质类固醇救援治疗或从研究疗法中停药）。这些结果证实了前一个蒙特利库斯特审判的结果^9.与本研究主要终点的改善情况一致。

孟鲁司特的效果在患者随机化前的特征中普遍一致，包括人口统计学变量和终点的基线值(FEV)₁和日间症状评分)，表明孟鲁司特在哮喘研究人群的亚组中有相似的临床反应。孟鲁司特在同时使用吸入性糖皮质激素的患者中提供了临床益处，从而证实了先前孟鲁司特的临床试验。^8.那27那28研究表明，口服皮质类固醇不会抑制哮喘患者气道中白三烯的生成;这为白三烯受体拮抗剂和皮质类固醇的加性作用提供了生物学基础。²⁹

目前认为，哮喘是一种气道炎症综合征，其部分特征是血液嗜酸性粒细胞增多，嗜酸性粒细胞与其他炎症细胞一起浸润气道。^30.白三烯已被证明能增强骨髓嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞前体的增殖，³¹为了吸引嗜酸性粒细胞进入肺^5.并引起微血管泄漏。^5.随着时间的推移，血液嗜酸性粒细胞计数下降，与孟鲁司特先前的研究一致^9.那28与吸入的皮质类固醇相似，表明蒙特洛斯特对哮喘炎症的措施可能具有重要影响。用5-脂氧合酶抑制剂的研究表明了类似的结果。^7.这些观察结果表明，抗白三烯化合物的治疗效果可能部分是由于对炎症测量的影响。

在本研究中，孟鲁司特总体耐受性良好。孟鲁司特和安慰剂治疗的临床不良事件发生率相似。发生的不良事件一般是短暂的和自限性的，不需要停止研究治疗。在孟鲁司特和安慰剂治疗组中，实验室不良经历是罕见的、轻微的、短暂的，并且频率相似。孟鲁司特组和安慰剂组之间的血清转氨酶升高没有差异，正如5-脂加氧酶抑制剂zileuton所报道的那样。^7.

总之，孟鲁斯特钠，在12周的治疗期间每天每天一次口服10毫克，为慢性哮喘患者提供了显着的临床益处。它通常具有很好的耐受性，具有与安慰剂的不良事件简档。

公开公布1997年11月4日。

这项研究得到了新泽西州拉威默克研究实验室的资助。

我们感谢Kerstin Malmstrom，博士，寻求准备稿件;Barbara Knorr，MD，用于对稿件的批判性审查;Elizabeth V. Hillyer，DVM和Judy Evans为编辑辅助;和Jacquelyn Mcburney和Gertrude Noonan为他们对研究的良好协调。

Leonard C. Altman，医学博士，过敏诊所，太平洋医疗中心，西雅图，华盛顿州;乔治·本施，医学博士，加州斯托克顿;威廉·e·伯杰，医学博士，南加州研究中心，米慎维埃霍，加利福尼亚州;Jonathan A. Bernstein，医学博士，Bernstein Allergy Group, Inc，辛辛那提，俄亥俄州;凯瑟琳·布莱克(Kathryn Blake)，佛罗里达州杰克逊维尔内莫尔儿童诊所(The Nemours Children’s Clinic)药剂师;米兰L.布兰登，医学博士，加州研究基金会，圣地亚哥，加利福尼亚州;埃德温·布朗斯基医学博士，AAAA医学研究集团，犹他州盐湖城;克里斯托弗·布朗，医学博士，加州太平洋医疗中心，旧金山，加州;William Busse，医学博士，威斯康星大学麦迪逊分校;Paul Chervinsky, MD, New England Research Center, Inc, Allergy & Asthma Center, North Dartmouth, Mass; John J. Condemi, MD, Allergy, Asthma, Immunology of Rochester, PC, Rochester, NY; David L. Daniel, MD, Wenatchee Valley Clinic, Wenatchee, Wash; Robert J. Dockhorn, MD, International Med Tech Consultants, Inc, Prairie Village, Kan; Thomas B. Edwards, MD, Allergy and Asthma Center, Albany Medical Center, Albany, NY; Albert F. Finn, MD, Allergy and Asthma Center of Charleston, Pa, N Charleston, SC; Stanley J. Galant, MD, Orange, Calif; Marc F. Goldstein, MD, The Asthma Center, Philadelphia, Pa; Jay Grossman, MD, Allergy Care Consultants, Ltd, Tucson, Ariz; William G. Harris, MD, Magan Medical Clinic, Inc, Covina, Calif; Leslie Hendeles, PharmD, University of Florida, Health Science Center, Gainesville, Fla; Mani Kavuru, MD, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; James P. Kemp, MD, Allergy and Asthma Medical Group and Research Center, San Diego; Philip E. Korenblat, MD, Barnes West County Hospital, The Asthma Center, St Louis, Mo; Michael Kramer, MD, Spokane Allergy and Asthma Clinic, Spokane, Wash; Craig LaForce, MD, North Carolina Clinical Research, Raleigh, NC; Thomas Littlejohn, MD, Piedmont Research Assoc, Winston-Salem, NC; Richard Lockey, MD, University of South Florida, Asthma, Allergy and Immunology, Clinical Research Unit, Tampa; Zev Munk, MD, Breco Research, Houston, Tex; Anjuli Seth Nayak, MD, Asthma and Allergy Associates, SC, Normal, Ill; Harold Nelson, MD, National Jewish Center for Immunology and Respiratory Medicine, Denver, Colo; Michael J. Noonan, MD, Allergy Assoc, PC Research Center, Portland, Ore; Gregory Owens, MD, University of Pittsburgh Medical Center, Presbyterian University Hospital, Pittsburgh, Pa; Stephen Park, MD, Daly City, Calif; David S. Pearlman, MD, Colorado Allergy and Asthma Clinic, PC, Aurora, Colo; Andrew Pedinoff, MD, Princeton Allergy & Associates, Princeton, NJ; Bruce Prenner, MD, Allergy Associates Medical Group, Inc, San Diego; Joan Reibman, MD, Bellevue Hospital/General Clinical Research Center, New York, NY; Alan Segal, MD, Allergy Associates Research, Dallas, Tex; James M. Seltzer, MD, Clinical Research Institute, San Diego; Frank F. Snyder, MD, Lovelace Scientific Resources, Albuquerque, NM; William Storms, MD, Asthma and Allergy Associates, PC, Colorado Springs, Colo; Mary Strek, MD, University of Chicago, Chicago, Ill; William Stricker, MD, Clinical Research of the Ozarks, Inc, Columbia, Mo; Richard J. Sveum, MD, Park Nicollet Clinic, Health System Minnesota, Minneapolis; David G. Tinkelman, MD, Atlanta Allergy and Immunology, Research Foundation, Riverdale, Ga; Alan A. Wanderer, MD, Clinical Research Group of Colorado, Englewood; James R. Taylor, MD, Pulmonary Consultants, Tacoma, Wash; Stephan Weisberg, MD, Allergy and Asthma Specialists, Minneapolis; Richard White, MD, University of California–Davis Medical Center, General Internal Medicine Investigative Clinic, Sacramento, Calif; and James D. Wolfe, MD, Allergy and Asthma Associates, San Jose, Calif.

转载:Theodore F. Reiss, MD，默克研究实验室，RY 33-648, PO Box 2000, Rahway, NJ 07065。