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介绍维生素D缺乏与许多慢性疾病有关,但对其与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的关系。
目标血清测定的25 -羟基维生素D (25-OHD)浓度在414年(特异)吸烟者年龄超过50年,维生素D状况之间的联系和存在的慢性阻塞性肺病评估。维生素的rs7041和rs4588变体D-binding基因(GC)基因分型及其影响25-OHD水平测试。
结果在COPD患者,25-OHD水平显著相关,用力呼气量在1 s (FEV1)(r = 0.28, p < 0.0001)。相比之下,31%的吸烟者肺功能正常,多达60%和77%的患者黄金(阻塞性肺疾病的全球倡议)阶段3和4显示出缺乏25-OHD水平< 20 ng / ml (p < 0.0001)。此外,25-OHD水平降低25%的纯合子运营商rs7041高危T等位基因(p < 0.0001)。这种相关性被发现独立的慢性阻塞性肺病的严重性,吸烟史、年龄、性别、体重指数、皮质类固醇的摄入量,季节性变化和rs4588 (p < 0.0001)。值得注意的是,76%的患者和100%的黄金阶段3和4 rs7041 T等位基因的纯合子展出25-OHD水平< 20 ng / ml。逻辑回归校正了年龄,性别,吸烟史进一步透露,纯合子rs7041 T等位基因携带者的表现出慢性阻塞性肺病的风险增加(或2.11;95%可信区间1.20到3.71;p = 0.009)。
结论维生素D缺乏经常发生在慢性阻塞性肺病和与慢性阻塞性肺病的严重性。数据需要补充维生素D在严重慢性阻塞性肺病患者,尤其是在那些携带危险rs7041变体。
- 慢性阻塞性肺病
- 慢性阻塞性肺病流行病学
- 慢性阻塞性肺病的机制
- 基因变异
- rs7041
- 维生素D
- 维生素D-binding蛋白质
来自Altmetric.com的统计
介绍
维生素D的缺乏是普遍的,代表一个主要卫生问题。在生命的早期,维生素D缺乏会导致生长迟缓和佝偻病,成人而众所周知加速骨量减少及骨质疏松症。越来越多的证据也链接低维生素D营养状况高度流行的慢性疾病,包括常见的癌症、自身免疫性疾病、传染病和心血管疾病。1 - 3类似于其他慢性疾病,最近我们推测,缺乏维生素D也可能与慢性阻塞性肺疾病(COPD),4,到2030年有望跻身全球五大慢性疾病的死亡率和发病率。5
令人惊讶的是,很少有研究评估的相关性通过测量血清维生素D缺乏在慢性阻塞性肺病的人体内25 -羟维生素D水平(25-OHD),这是循环维生素D的主要代谢物和公认最好的短期总接触维生素D的生物标志物。6Forli等报道说,在一个小样本的晚期慢性阻塞性肺病患者等待肺移植,大多数患有维生素D缺乏(25-OHD < 20 ng / ml)。7同样,> 50%的250社区慢性阻塞性肺病的患者表现出25-OHD水平不足。8不幸的是,这两项研究未能在COPD患者比较维生素D状况与年龄,性别,smoking-matched控制人口。然而,这种匹配控制人口是至关重要的因为不足或缺乏维生素D水平也可能出现在40 - 70%的老年人在美国和欧洲。9 - 11
作为COPD患者大多表现出增加吸烟引起的皮肤老化和减少日晒由于户外活动少,减少血清维生素D水平通常被认为是结果,而非诱因,慢性阻塞性肺病。4然而,有趣的是,流行病学研究在健康受试者报告强烈25-OHD血清水平和肺功能之间的关系,所评估的用力呼气量在1 s (FEV1)、用力肺活量(FVC)。12这表明,维生素D水平不仅是减少由于慢性阻塞性肺病,但也可能对肺功能在健康和疾病非常重要。13有趣的是,在维生素D-binding基因(遗传变异GC)也与慢性阻塞性肺病的风险。14日至17日然而,这些研究仍有些争议,主要是因为只有小COPD人群组成的< 100例慢性阻塞性肺病患者检查和协会并不总是复制。14日至17日最近,rs7041和rs4588变种被发现确定循环25-OHD水平在741年健康的绝经前妇女,与降低浓度少rs7041和rs4588变异的等位基因。18而季节性变化是最重要的解释变量25-OHD浓度在这项研究中,rs7041和rs4588解释25-OHD变化食物摄入维生素D,钙摄入量和身体质量指数(BMI)、19因此表明他们的影响是相当大的和重要的。
的新兴维生素D缺乏在慢性病和小说视角的功能效应rs7041 rs4588,我们测量25-OHD血清水平的动态人口414人不服用维生素D补充剂,组成的COPD患者和健康对照组相似的年龄、性别分布和吸烟史。我们首先分析是否25-OHD水平与慢性阻塞性肺病和严重程度,然后进行联合分析rs7041 rs4588基因型,25-OHD血清水平和慢性阻塞性肺病的风险。
材料和方法
患者人群
414人都是前瞻性招募鲁汶大学医院(比利时)。入选标准是以下:一个至少15包年吸烟史的人,50年的最小年龄和没有口服补充维生素d有症状的慢性阻塞性肺病患者招募在常规随访门诊诊所的临床状况稳定,这意味着他们稳定接受了治疗,没有恶化前6周加入了这项研究。吸烟与正常肺量测定法(postbronchodilator FEV控制1/ FVC比≥0.7)以及早期non-diagnosed COPD患者(postbronchodilator FEV1/ FVC比< 0.7)在荷兰-比利时参与者随机肺癌筛查试验(尼尔森)。20.在这个试验中,参与者通过人口注册被邀请参与招募邮件。只有尼尔森招募的个人鲁汶大学医院,因此来自相同的地域和人种的COPD患者,被纳入本研究。怀疑或哮喘的诊断被排除在外,和其他呼吸道疾病患者影响肺功能。从所有的病人一个广泛的人口统计学变量的列表(包括年龄、性别、体重指数在公斤/米2),一个完整的肺功能评估和收集问卷调查确定吸烟史。这项研究是由当地伦理委员会批准,报(比利时鲁汶)www.clinicaltrials.gov。
肺功能
所有肺功能测量进行标准化的设备(全身体积描记器、Acertys、比利时)据美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS /人)的指导方针。188bet官网地址肺活量的价值观postbronchodilator测量,百分比和绝对值表示为预测的参考价值。21慢性阻塞性肺病的postbronchodilator FEV定义1/ FVC比< 0.7和疾病严重程度被FEV上演1表示为预测根据最新的黄金比例(阻塞性肺疾病的全球倡议)分类。22肺是由单一的扩散能力呼吸一氧化碳气体传输方法(DL有限公司肺泡通气(K),纠正有限公司)和百分数表示预测的参考价值。23
25-OHD测定血清水平
在多个批次的血清总25-OHD测量等(美国明尼苏达州斯蒂尔沃特市DiaSorin,)在所有研究参与者,如前所述。24所有25-OHD样品测量在一个实验室,参加,符合维生素D的业绩目标外部质量评估方案(DEQAS)。25总平均值25-OHD措施重复的适当措施被称为积极的控制。水平表达ng / ml(转换因子2.5 nmol / l)和反映了维生素D状况,据统计有代表的维生素D2和椎维生素D3的地位。
DNA分析
外周血样本在K2EDTA塑料真空采血管管和离心后,生殖系从沉淀白细胞中提取DNA细胞分数根据标准程序。生殖系DNA得到从404年的414名患者(97%)。所有患者的高加索起源和自我报告Belgian-Flemish起源三代。rs7041和pcr rs4588单核苷酸多态性(SNP)的遗传变异进行了Vesalius研究所使用Sequenom iPLEX平台,所述由制造商(Sequenom,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)。基因型rs7041和rs4588 snp的成功率99.8%。没有观察到显著偏离哈迪温伯格平衡。
统计分析
统计分析都是由SAS 9.1版(美国北卡罗来纳州卡里SAS研究所)。对于所有的测试,两面p < 0.05水平被视为具有统计学意义。吸烟人口、肺功能和特点在COPD患者和健康对照组第一次被评估为正态分布(Shapiro-Wilk正常测试),根据其分布,通过标准化学生t测试或培生χ相比2测试。非参数数据,如久年戒烟和年龄被Wilcoxon统计分析。COPD患者之间的差异意味着25-OHD水平和控制不同的黄金阶段之间GC基因型是由方差分析评估(方差分析)校正后测试多个的子组Tukey-Kramer posthoc测试。血清25-OHD评估因素在慢性阻塞性肺病和健康的子组,FEV进行逐步多元分析1和K有限公司%预测、年龄(对数转换)和BMI作为连续变量,和季节性变化,性别,以往和当前使用的口服糖皮质激素,目前的吸烟状况,rs7041和rs4588作为分类变量。久的计算作为病人的年数每天吸烟20支。Quit-years被年病人停止吸烟的数量。以前使用口服糖皮质激素3个月前加入,以及当前使用口服糖皮质激素维持治疗。赛季的血液抽样分为三四个月时间中维生素D的负载由阳光照射范围从低(December-March),到中级(4月、5月、10月和11月)高(6)。皮尔森的χ2测试(1自由度(1 df))也用于测试偏离哈迪温伯格平衡。连锁不平衡力量是评估与Lewontin r和D '统计rs7041和rs4588之间。测试rs7041之间的关系和rs4588等位变异和慢性阻塞性肺病,标准的χ2测试(1 df)使用。逻辑回归分析慢性阻塞性肺病作为响应变量使用,同时考虑rs7041作为因变量和校正了年龄,性别,久,quit-years 25-OHD浓度。
结果
人口特征
总共414个人被包括在内。归纳了这些人的所有基线特征表1。二百六十二慢性阻塞性肺病患者根据黄金标准;152人正常postbronchodilator肺功能和被认为是控制。两组表现出类似的性别分布和同等比例的吸烟者。然而,COPD患者略旧,以久的数量增加(p < 0.001;表1)。
慢性阻塞性肺病的25-OHD水平与慢性阻塞性肺病和严重程度
循环25-OHD血清水平被发现与FEV显著相关1皮尔森在COPD组(r = 0.28, p < 0.0001;图1一个)。与FEV没有相关性1子群的健康的吸烟者。也意味着25-OHD水平COPD患者和健康的吸烟者之间的差距显著(19.9±8.2 ng / ml COPD患者与健康吸烟者24.6±8.7 ng / ml;p < 0.0001)。尽管黄金的平均25-OHD水平在1 (22.4 ng / ml)没有显著不同于控制人口,平均25-OHD水平进一步降低增加黄金阶段。确实,从黄金2起,25-OHD水平明显不同于健康的吸烟者(20.35、18.8和16.0 ng / ml黄金2、3和4分别;p < 0.0001;图1 b)。意味着25-OHD水平低近33%在COPD患者与黄金4与健康的吸烟者相比,(图1 b)。
(一)策划的25 -羟基维生素D (25-OHD)血清浓度的函数1 s (FEV的用力呼气量1FEV预测(%)水平1使用)。皮尔森系数计算的决心表示。(b)情节展示25-OHD水平根据各种黄金(阻塞性肺疾病全球倡议)阶段。方差分析(方差分析)单变量测试之后Tukey-Kramer posthoc测试用于测试多个组是用来计算意义。星号表示p < 0.0001。(c)的患者比例有25-OHD水平> 30 ng / ml(白色),血清水平30至20 ng / ml(灰色),和缺乏血清水平< 20 ng / ml(黑)。
分层的414名参与者到三的子组,参与者缺乏维生素D (< 20 ng / ml),参与者与25-OHD水平20至30 ng / ml和参与者25-OHD水平> 30 ng / ml-revealed,只有31%的健康吸烟者表现出缺乏维生素D,而39岁,47个和60%,分别的黄金阶段患者1,2,3,4,多达77%的黄金阶段患者缺乏维生素D (图1 c)。此外,只有2.0%的健康对照组相比,4.3,8.1,8.0和13.3%,分别的一个黄金阶段患者从1到4严重缺乏维生素D (< 10 ng / ml)。总的来说,这些数据清楚地表明,减少25-OHD水平与慢性阻塞性肺病的严重性。
变异的GC确定25-OHD水平
因为两个基因变异GC即,rs7041 rs4588-have伴随着25-OHD水平在绝经前妇女,我们所有研究对象的基因变异和慢性阻塞性肺病的分层。在COPD患者,TT运营商rs7041和AA航空公司为rs4588 25-OHD明显降低血清浓度与纯合子的野生型等位基因携带者的(p < 0.0001和p = 0.01,分别;表2)。中间减少25-OHD指出rs7041等位基因的杂合的运营商和rs4588等位基因,但这些并没有达到水平的意义。控制人口,也见过类似的趋势,显著减少25-OHD rs7041 TT运营商可检测水平与野生型相比GG载体(p = 0.03;表2)。
因为许多环境和疾病相关因素可能决定维生素D状况健康吸烟者或COPD患者,我们利用逐步多元分析评估rs7041和rs4588变体是否独立与25-OHD水平相关。我们第一次评估的影响rs7041和rs4588在单独的多变量分析。健康的吸烟者子群,rs7041和rs4588都与25-OHD改稿时年龄、性别、吸烟现状,BMI和季节性变化(p = 0.02, p = 0.03;数据未显示)。类似的分析小组的COPD患者显示rs7041和rs4588也与25-OHD浓度(p = 0.0001, p = 0.05;数据未显示)后校正年龄、性别、吸烟状态、BMI,季节性变化,以往和当前口服皮质类固醇的使用,和疾病严重程度(FEV1和K有限公司表示为%预测)。然后结合rs7041和rs4588在一个多元模型和评估其影响是否独立于彼此。慢性阻塞性肺病的子群,rs7041还是25-OHD水平显著相关(p < 0.0001;表3),但是rs4588和25-OHD之间的联系已经消失了。这很可能是因为rs7041之间的连锁不平衡和s4588几乎是完整的(D = 1.00, r2= 0.74)。rs4588变异从而相同的信息有助于多元模型作为rs7041变体。因此,后者可以预测25-OHD水平被视为主要的变体。
FEV以来1和rs7041变体都是独立预测25-OHD水平降低COPD患者,我们也25-OHD水平rs7041变体相关的分层后对黄金的严重性。TT rs7041运营商与慢性阻塞性肺病风险更高的维生素D缺乏与GG和GT运营商(41/60和94/193;p = 0.008)。意味着rs7041 TT运营商25-OHD水平显著降低,增加黄金阶段:19.5±7.2,17.9±7.9,15.3±6.4,10.9±2.7 ng / ml的黄金阶段1、2、3和4分别(p = 0.03)。引人注目的是,在黄金阶段3 - 4,多达73%和100%的纯合子的航空公司被发现缺乏维生素D(数据没有显示)。
rs7041变体的GC慢性阻塞性肺病的风险增加
自25-OHD水平降低COPD患者和自rs7041变体25-OHD水平独立于慢性阻塞性肺病严重程度决定的,我们评估是否rs7041也可能构成遗传慢性阻塞性肺病的风险。rs7041 T等位基因的纯合性在χ慢性阻塞性肺病的风险大大增加2分析(23/150和60/253;p = 0.04)。逻辑回归分析校正了年龄,性别和吸烟史还透露,纯合子rs7041 T等位基因携带者的表现出显著增加患慢性阻塞性肺病(或2.11;95%可信区间1.20到3.71;p = 0.009;表4)。杂合的一个高危rs7041 T等位基因携带者没有表现出风险增加,这是符合弱得多的杂合的协会rs7041运营商25-OHD水平降低。一致的观察rs4588不是一个独立的行列式25-OHD水平,也没有协会rs4588变体和慢性阻塞性肺病的风险(数据没有显示)。有趣的是,当纠正25-OHD水平,逻辑回归模型的纯合性rs7041风险变异也不再是慢性阻塞性肺病的重要预测因子。此外,逻辑回归允许rs7041之间的交互和久,多年的吸烟,quit-years, BMI和季节性变化未能揭示任何显著的交互(没有显示)。总的来说,这表明rs7041变种,通过其与25-OHD水平降低,与慢性阻塞性肺病的存在。
讨论
本研究表明,缺乏维生素D,因为评估25-OHD水平血清,在COPD患者中很常见,与疾病的严重程度来衡量FEV1。在一个大群体,我们表明,COPD患者更有可能遭受缺乏维生素D比匹配健康的吸烟者。实际上,25-OHD水平降低趋势已经明显在黄金1中,和25-OHD水平进一步从黄金2开始显著下降,导致缺乏维生素D在大多数严重的慢性阻塞性肺病患者。类似的研究结果发现在以人群为基础的研究——第三次全国健康和营养调查(NHANES;横断面调查091名健康的美国平民14日> 20岁)。12潜在的混杂因素调整之后,一个强大的血清水平的25-OHD和肺功能之间的关系,FEV的评估1和FVC,在这项研究中被发现。虽然作者没有报告与慢性阻塞性肺病显著相关,FEV之间的关系1和25-OHD水平往往是在吸烟组略强。我们目前的数据因此延长人群为基础的FEV之间的联系1和25-OHD水平从NHANES的COPD患者,最重要的是,建立COPD患者的一个重要子群是维生素D的缺乏。
虽然没有共识关于最优25-OHD血清水平,缺乏维生素D被大多数专家定义为25-OHD水平< 20 ng / ml。低于这个阈值升高是有经验的不足。26由于缺乏维生素D会增加骨质疏松的风险和骨质疏松性骨折,维生素D补充剂,至少水平> 20 ng / ml,应该为所有的病人遭受强烈认为缺乏维生素D,以防止骨质疏松症。27病人在黄金阶段3和4是缺乏维生素D > 60 - 77%的情况下,没有常规测量25-OHD标准补充维生素D水平可能在这些患者被认为是适当的。当维生素D补充也被认为是有益的抗炎,anti-infectious和muscle-enforcing效果,32829日人会猜测的理想目标区间25-OHD水平。一些专家认为,水平远高于可能需要20 ng / ml。30.如果这是真的,绝大多数病人会成为候选人的干预。
维生素D状况衡量循环25-OHD反映之间的动态平衡由阳光照射皮肤合成维生素D,维生素D摄入量通过食品或膳食补充剂和维生素D catabolising降解酶。多达99%的25-OHD必将血浆蛋白,其中> 90%是绑定到特定的维生素D-binding蛋白质(菲律宾)。31日COPD患者可以被认为是高危缺乏维生素D,因为他们更容易皮肤老化(由于吸烟),参与减少户外活动,展览减少食物摄入量,通常与糖皮质激素治疗,增加维生素D分解代谢。3因此,缺乏维生素D应该被认为是慢性阻塞性肺病的结果,和更严重的慢性阻塞性肺病的类型会导致更严重的减少维生素D确实在我们的COPD组多变量分析表明,25-OHD水平不仅取决于口服替代,FEV季节性变化和BMI,也1和扩散能力,反映疾病的严重程度和持续时间。然而,FEV调整后1和扩散能力,我们发现基因变异GC仍然与25-OHD水平显著相关。绝经前女性所示类似的协会最近,rs7041和rs4588多态性与25-OHD水平降低有关修正后的闲暇时间体力活动(作为阳光照射的代理),钙和维生素D摄入量和教育。18与绝经前和绝经后的妇女相比,1832我们的研究主要是评估老年年龄的男性,其25-OHD水平更为减少,表明观察到人口协会是独立的。总的来说,这表明,COPD患者,特别是那些携带两个rs7041 T等位基因的变体,是维生素D缺乏高危。一个重要的问题是患者口服维生素D补充剂是否适合这样的基因缺陷GC。最近的一项研究显示,维生素D补充rs4588一个等位基因的纯合子的运营商,在附近rs7041的完整链接与高危T等位基因,导致大量增加25-OHD水平。33这些数据表明,TT rs7041变异携带者的确实是敏感维生素D的补充。
在人类流行病学和机械的证据表明,维生素D缺乏与许多慢性疾病有关,如心血管疾病、自身免疫性疾病、癌症和慢性感染。13许多此类疾病也被认为是并发症的慢性阻塞性肺病。可能,长期减少25-OHD COPD患者血清水平可能会消极地影响这些疾病,一旦建立了慢性阻塞性肺病,从而促进疾病进展。4然而,证据也表明,维生素D可能会导致不同的慢性疾病。3435此外,考虑到以人群为基础的维生素D缺乏与健康个体,上呼吸道感染的发生率36鉴于与儿童哮喘严重程度的协会,37诱人的也要考虑缺乏维生素D作为慢性阻塞性肺病的风险因素的失调的适应性和先天免疫。在我们的样例我们发现两个高危rs7041等位基因携带者的比例显著增加从对照组的15%到24%慢性阻塞性肺病患者。rs7041风险等位基因之间的联系和慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病的其他风险因素调整后更加明显。当纠正25-OHD水平,然而,它不再重要,这表明rs7041的风险效应是由25-OHD水平降低。
我们的人口是一个齐次选定的病人群体,这限制了数据的普遍适用性。基因复制的研究,包括全基因组分析和基于样本群,需要确认rs7041协会与慢性阻塞性肺病的风险。38-40此外,由于观察之间的联系GC遗传变异与慢性阻塞性肺病不能证明因果关系缺乏维生素D和慢性阻塞性肺病,基于人群的前瞻性随访研究39和安慰剂对照干预研究,4正确的设计,应该进行。显然,评估是很重要的,因为维生素D补充剂可以代表一个有吸引力的治疗选择,防止疾病进展,在慢性阻塞性肺病和老龄化的后果进一步减少25-OHD水平。
确认
作者承认Kristien Debent Geert celi收集数据和血液样本,Natacha展示和吉莲Peuteman技术援助和基因型的遗传变异和汉斯·舍尔为他统计的建议。
引用
脚注
资金IWT-Vlaanderen, FWO Vlaanderen。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准本研究进行批准当地的鲁汶大学医院的伦理委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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