老年人维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进:骨质流失和骨折的后果及治疗意义

摘要

• 我。

  简介

• • 一个。

    历史;髋部骨折与骨软化症的相关性

  • B。

    维生素D与骨矿化的生理学研究

• 2

  老年人的维生素D状况

• • 一个。

    维生素D状况评估

  • B。

    维生素D状况的决定因素

  • C。

    维生素D缺乏的普遍程度

  • D。

    维生素D代谢随年龄的变化

• 3

  维生素D缺乏的后果

• • 一个。

    继发性甲状旁腺功能亢进和高骨转换

  • B。

    髋部骨折患者的骨组织学

  • C。

    维生素D水平和骨密度

  • D。

    在流行病学研究中，维生素D缺乏是骨折的危险因素

  • E。

    维生素D缺乏和肌病

  • F。

    维生素D缺乏的其他后果

  • G。

    维生素D和甲状旁腺激素代谢的种族差异

• 4

  老年人继发性甲状旁腺功能亢进的其他原因

• • 一个。

    肾功能

  • B。

    雌激素缺乏

  • C。

    低钙营养

• V。

  维生素d缺乏状态的功能分类和诊断

• • 一个。

    维生素D缺乏和不足

  • B。

    诊断标准

• 6

  预防和治疗

• • 一个。

    阳光及紫外线照射

  • B。

    口服维生素D补充剂

  • C。

    副作用和风险

• 7

  公共卫生方面

• • 一个。

    建议的膳食量和足够的摄入量

  • B。

    高危人群

  • C。

    预防策略

  • D。

    成本效益

• 8

  未来前景

• 9

  结论

我的介绍。

答:历史;髋部骨折与骨软化症的相关性

维生素D在自然界中广泛存在，在大多数暴露在阳光下的植物和动物中被光合作用(1，2)．它在脊椎动物和人类中的主要作用是增加钙和磷酸盐的吸收，以促进骨骼的矿化。在儿童缺乏维生素D的情况下，软骨没有钙化，导致佝偻病。在成人中，新形成的骨基质(类骨)没有矿化，导致骨软化症(3.)．关于佝偻病的第一个经典描述可以追溯到17世纪中期的Whistler和Glisson (1)．缺乏阳光和佝偻病之间的联系在19世纪初首次被认识到(1，4)．一百年后，大约在1920年，佝偻病被实验治愈，方法是让儿童暴露在阳光或紫外线下(1，2，5)．从那时起，由于使用鱼肝油或维生素D制剂，以及充足的阳光照射，佝偻病在西方世界几乎消失了。大约50年后，1967年Chalmers承认了这一说法et al。（6)发现骨软化症比预期的更常见，尤其是在老年妇女中。他们还报告说，髋部骨折通常与骨软化症有关(7)．虽然佝偻病和骨软化症在某些风险人群之外很少见，但不太严重的维生素D缺乏却很常见，尤其是在老年人中(8，9)．这种较轻的形式，通常被描述为维生素D不足或不足(10，11)，会刺激甲状旁腺，从而导致高骨转换、骨质流失及髋部骨折(8，12)．在过去的20年里，关于维生素D缺乏及其对老年人的影响发表了大量论文。本文的目的是综述维生素D缺乏在老年人中的患病率，其后果，其预防和治疗，包括公共卫生方面。

B.维生素D与骨矿化的生理学

维生素D_3.或胆钙化醇是在皮肤中合成的。它的前体7-脱氢胆固醇被太阳的紫外线(UVB 290-315 nm)转化为维生素D前体_3.它会慢慢异构化为维生素D_3.（13)．维生素D结合蛋白(DBP)结合维生素D及其代谢产物，并在血液中运输它们(14)．一些营养物质也含有维生素D_3.，如。，富含脂肪的鱼，鸡蛋和奶制品。维生素D₂，或麦角钙化醇，源自麦角甾醇的照射，麦角甾醇是一种主要的植物甾醇(13)，并被添加到乳制品和(多种)维生素制剂中。然而，它正越来越多地被维生素D所取代_3.．维生素D₂也是由DBP在循环中运输的，其代谢与维生素D相似_3.．

维生素D在肝脏中被羟基化成25-羟基维生素D[25(OH)D]，这是主要的循环代谢物(15，16)．进一步羟基化生成1,25-二羟基维生素D[1,25-(OH)]₂D .主要发生在肾脏。肾中的羟化作用被甲状旁腺激素刺激，被磷酸盐抑制。虽然25(OH)D的生物活性有限，1,25-(OH)₂D是最活跃的代谢物，刺激钙和磷酸盐从肠道吸收。1,25-(OH)的生成₂D受到严格的反馈控制，直接由血清钙和磷酸盐控制，间接由钙通过降低血清甲状旁腺激素(15- - - - - -17)．当血清钙和磷酸盐足够高时，1,25-(OH)的产生₂这种代谢物在人体中的功能尚不清楚(15)．游离血清1,25-(OH)₂D的浓度很低，如1,25-(OH)₂D与DBP和白蛋白结合超过99% (14)．活性代谢物1,25-(OH)₂D通过维生素D受体(VDR)起作用，VDR是一种与T相关的特定核受体₄而类固醇激素受体(15，17，18)．VDR存在于1,25-(OH)₂D与VDR结合后，刺激肠细胞中几种蛋白质的合成，参与钙从肠腔进入血液的运输(16，17)．VDR也存在于许多其他器官，如骨骼、肌肉、胰腺和脑垂体(19)．活性代谢物1,25-(OH)₂D影响肌肉功能，刺激细胞分化和免疫功能(19，20.)．1,25-(OH)的快速非基因组效应₂在肠、成骨细胞、甲状旁腺和其他组织(21)．1,25-(OH)的作用₂骨头上的D还不是很清楚。刺激成骨细胞产生骨钙素和碱性磷酸酶，减少胎鼠颅骨I型胶原的产生(17)．另一方面，1,25-(OH)₂D刺激骨吸收在体外（15，16)．1,25-(OH)的作用₂D对骨矿化的影响似乎是间接的，通过刺激钙和磷酸盐的供应，主要是通过从肠道吸收。

新骨细胞形成的骨重塑过程始于破骨细胞吸收现有骨(22)．此后，成骨细胞出现并构建新的非矿化骨基质，即类骨。随后，类骨矿化。类骨的矿化发生在两个阶段。在一次矿化过程中，大约一半的骨矿物质在几天内积累，密度增加到1.4 g/cm^3.．次生矿化在6个月或更长时间内进展缓慢，密度增加到1.9 g/cm^3.．当矿化正常时，骨粒的矿物含量取决于它的年龄。当骨转化率高时，年轻的低密度骨更普遍。年龄较大、完全矿化的高密度骨与低骨转换相关(23)．

2老年人的维生素D状况

A.维生素D状况评估

在维生素D代谢物的血清测量变得可行之前，有骨痛和肌肉无力症状的患者被怀疑缺乏维生素D，并通过血清钙和磷酸盐水平低以及碱性磷酸酶活性升高(3.，24)．此外，这些患者尿钙排泄量较低。在老年人筛查中使用的临床体征是那些指向近端肌肉无力的体征，比如从椅子上站起来。在过去的二十年中，测量血清25(OH)D已成为评估维生素D状态和检测维生素D缺乏的普遍做法(25)．虽然这种做法使诊断相对容易，但国际比较研究表明，25(OH)D的测定仍缺乏足够的标准化(26- - - - - -28)．在最近的研究中(28)，通过竞争性蛋白质结合试验(CPB)、RIA和HPLC纯化后的CPB，在两个实验室对维生素D补充研究中的104个样本进行血清25(OH)D的测量。CPB法测定血清25(OH)D的平均值比HPLC法高80%，RIA法为中间值。CPB与HPLC的相关性中等(r= 0.69,P< 0.01)。在HPLC测定的最低四分位数血清25(OH)D值中，分别有25%和21%未被CPB和RIA识别为最低四分位数。在最高的四分位数中也观察到类似的差异。在同一研究的第二部分中，5个实验室使用常规测定方法(CPB或RIA)在多达8个血清样本中测量了血清25(OH)D。最高和最低实验室的平均值相差38%。各个值显示在图1．从这些实验室间的比较可以得出结论，只要测定方法没有交叉校准，来自不同地区或国家的血清25(OH)D水平就不能令人满意地进行比较。另一个问题是不同的研究人员使用了不同的参考人群。参考值基于健康成年人，如献血者，或或多或少具有代表性的人口样本。

图1

在新标签页打开 下载幻灯片

3个欧洲和2个美国实验室血清25(OH)D测量值的国际比较。这些点代表由4个实验室在8个血清样本和2个实验室在其他7个血清样本中测量的血清25(OH)D的个体值。[经P. Lips授权转载。et al。：现代康复9:394-397, 1999 (28)．©国际骨质疏松基金会和国家骨质疏松基金会。]

图1

在新标签页打开 下载幻灯片

3个欧洲和2个美国实验室血清25(OH)D测量值的国际比较。这些点代表由4个实验室在8个血清样本和2个实验室在其他7个血清样本中测量的血清25(OH)D的个体值。[经P. Lips授权转载。et al。：现代康复9:394-397, 1999 (28)．©国际骨质疏松基金会和国家骨质疏松基金会。]

由于另一个原因，使用基于人口的参考值可能不太合适。血清25(OH)D浓度不受体内平衡控制，而取决于生活方式和环境特征。更倾向于将血清25(OH)D的参考值基于不良健康结果，如继发性甲状旁腺功能亢进或骨周转增加。以健康为基础的血清25(OH)D参考值高于以人群为基础的参考值，更适合定义维生素D缺乏、维生素D不足和维生素D充足状态第五部分)．

B.维生素D状况的决定因素

维生素D_3.(胆钙化醇)是在紫外线的影响下在皮肤中合成的(13)．紫外线能刺激维生素D的形成_3.相当小(290-315 nm)。在北纬地区的冬季，阳光穿过大气层的距离要远得多，大部分紫外线都被吸收了。在美国北部和加拿大，以及欧洲西北部，10月到3月之间几乎没有维生素D的产生(29)，但在南方国家情况可能有所不同。玻璃及大部分塑胶可有效吸收紫外线(1)．衣服会阻碍维生素D的光合作用_3.（30.)．

防晒霜，比如p-氨基苯甲酸也会干扰皮肤生成维生素D_3.（31)．长期使用防晒霜的人血清中25(OH)D的平均浓度远低于对照组(40vs。91 nmol/l，参考。32)．皮肤合成维生素D_3.高色素皮肤比浅色素皮肤(33)．与皮肤厚度呈正相关(34)．

维生素D的形成_3.老年人的皮肤比年轻人的效率要低得多。对6名白种青年和6名相同皮肤类型的白种老年人进行人工紫外线全身照射，结果显示血清维生素D升高_3.年轻人的浓度大约是老年人的4倍(35） （图2)．然而，即使在老年人，皮肤维生素D_3.生产仍然非常有效。紫外线照射1000厘米²在3个月的时间内，使血清25(OH)D从20 nmol/l增加到60 nmol/l，暴露时间为3 - 7 min，每周3次(36)．这表明，每周三次，头部和手臂(无保护)暴露10分钟，就足以预防维生素D缺乏。

图2

在新标签页打开 下载幻灯片

血清维生素D_3.6名皮肤类型III的白种青年(20-30岁)和6名白种老年人(62-80岁)全身暴露于人工阳光(紫外线260-360纳米)后的浓度。血清维生素D_3.测定7 d的浓度。血清维生素d曲线下面积_3.维生素D的产生_3.老年人皮肤中的脂肪含量只有年轻人的25%。[经M. F. Holick授权转载et al。《柳叶刀》2:1104-1105, 1989 (35)．©The Lancet Ltd.]

图2

在新标签页打开 下载幻灯片

血清维生素D_3.6名皮肤类型III的白种青年(20-30岁)和6名白种老年人(62-80岁)全身暴露于人工阳光(紫外线260-360纳米)后的浓度。血清维生素D_3.测定7 d的浓度。血清维生素d曲线下面积_3.维生素D的产生_3.老年人皮肤中的脂肪含量只有年轻人的25%。[经M. F. Holick授权转载et al。《柳叶刀》2:1104-1105, 1989 (35)．©The Lancet Ltd.]

当阳光照射不足时，应进行饮食补偿。在大多数欧洲国家，老年人维生素D的摄入量约为100 IU/ D或更少(37)．富含脂肪的鱼类是维生素D的重要来源_3.．经常食用富含脂肪的鱼类的老年人血清25(OH)D水平高于不食用鱼类的老年人(37)．在美国，维生素D的摄入量要高得多，这是由于牛奶中维生素D的强化(每夸脱400国际单位)或使用(多种)维生素补充剂(8，38)．饮食和(多种)维生素D片可以含有维生素D_3.(胆钙化醇)或维生素D₂(维生素d2)。单独测量维生素D₂和维生素D_3.代谢产物可以估计饮食对维生素D状态的贡献，至少当饮食中的大多数维生素D是维生素D时_2.血清25 (OH) D₂在住院的老年患者中比在非住院的老年患者中更为突出(39)．然而，当不食用乳制品或补充剂时，美国老年患者的血清25(OH)D可能很低(40，41)．在阿姆斯特丹维生素D研究中，2578名老年受试者(≥70岁)中有133人正在服用含有90至400iu维生素D的(多种)维生素制剂。42)．来自斯堪的纳维亚国家的报告显示，较高的维生素D摄入量与食用富含脂肪的鱼类和维生素补充剂有关(43)．

C.缺乏维生素D的普遍程度

维生素D缺乏症可根据血清25(OH)D或生物学指标的基于人群的参考限值来定义，如，低钙血症和碱性磷酸酶或甲状旁腺素水平升高(以健康为基础的限度)。前者取决于参考人群和国家，由日照和营养决定。我们在阿姆斯特丹的健康献血者人群中定义了95%置信限的非参数估计参考限(44，37)．血清25(OH)D的下限在冬季(10 - 3月)为20 nmol/升，夏季(4 - 9月)为30 nmol/升。¹以人群为基础的参考限值，当阳光照射时间更长或饮食中含有更多维生素D时，会更高。Euronut SENECA(欧洲营养和老年人调查，一致行动)研究报告了血清25(OH)D 30 nmol/升(12 ng/ml)的类似较低参考限值(45)及SUVIMAX研究(10)．美国报告的参考限值略高，为37 nmol/升(40)．

关于青年人和老年人维生素D状况的广泛综述已发表(9，46)．关于老年人维生素D状况的研究综述载于表1．这些研究的平均值根据地理区域或受试者/患者类别以图表形式呈现图3．这些研究对象包括绝经后妇女、独立的健康老年受试者、普通或老年诊所的门诊患者、医院住院患者、老年患者、养老院或疗养院的居民以及髋部骨折患者。研究对象的选择并不总是明确的。一些研究是在人口样本中进行的，如，弗雷明汉(81)、巴尔的摩老化研究(78)、epidos (62)、Euronut (45)．不同研究的血清25(OH)D浓度差异很大。只有部分变异可以用化验差异来解释。欧洲国家的血清25(OH)D浓度低于美国。医院病人和疗养院居民的水平低于独立的老年人受试者。在日本，严重帕金森氏症和阿尔茨海默氏症患者的血清水平也很低(73，74)和不同国家的髋部骨折患者。血清25(OH)D用一种方法测定(高效液相色谱法和CPB法)(84)在阿姆斯特丹的几个组中显示出从健康成年人到独立老人、住院老人和髋部骨折患者(图4） （37，56，85)．而照片在图3 b由于化验差异，可能不完全可靠，图4，所有数据来自同一种检测方法，给出了相似的印象，这是令人放心的。英国和爱尔兰的老年患者血清25(OH)D浓度最低(48，49，53)，但维生素D缺乏在瑞士的老年病人中也很常见(67)．然而，在南欧也发现了较低的水平。euroonut SENECA研究在11个国家的15个中心使用中心实验室设施进行。平均血清25(OH)D变化从希腊研究中心的22 nmol/升到挪威研究中心的46 nmol/升(45)．没想到的是，血清25(OH)D与北纬度(图5)．维生素D缺乏症的患病率取决于研究人群和参考下限。在一些研究中，这一极限被设定为10或12.5 nmol/l，研究人员指出这是骨软化症的参考极限(55，58)．在其中一项研究中，四名受试者患有低钙血症和骨软化症(49)．在欧洲的研究中，维生素D的摄入量约为100 IU/ D或更少，但在美国是这一数字的两倍或更多。其他值得注意的观察是，在法国，健康成年人(14%)和独立老年人(39%)中维生素D缺乏的高患病率(血清25(OH)D < 30 nmol/升)。10，62)．沙特阿拉伯居民的血清25(OH)D水平很低，他们倾向于避免阳光照射，在室外保持全身覆盖(69)．澳大利亚髋部骨折患者也出现维生素D缺乏(70)．

图3

在新标签页打开 下载幻灯片

血清25(OH)D的平均值表1按地理区域划分(图3)或受试者/病人/住所类别(图3 b)．

图3

在新标签页打开 下载幻灯片

血清25(OH)D的平均值表1按地理区域划分(图3)或受试者/病人/住所类别(图3 b)．

图4

在新标签页打开 下载幻灯片

250名健康成人(献血者)、74名独立老年受试者、142名住院老年患者和125名髋部骨折患者血清25(OH)D(中位数，第5 -95百分位)。所有组的样本均为全年采集。所有测量均采用高效液相色谱法进行，然后进行竞争性蛋白结合试验(数据来自参考文献。37，56，85)．[经M. E. Ooms许可转载:论文。阿姆斯特丹自由大学，1994 (105)．]

图4

在新标签页打开 下载幻灯片

250名健康成人(献血者)、74名独立老年受试者、142名住院老年患者和125名髋部骨折患者血清25(OH)D(中位数，第5 -95百分位)。所有组的样本均为全年采集。所有测量均采用高效液相色谱法进行，然后进行竞争性蛋白结合试验(数据来自参考文献。37，56，85)．[经M. E. Ooms许可转载:论文。阿姆斯特丹自由大学，1994 (105)．]

图5

在新标签页打开 下载幻灯片

血清25(OH)D测量了16个欧洲中心参与欧洲SENECA研究的老年人。的点按北纬表示男女各中心的平均值。最低的是希腊、西班牙和意大利。[经R. P. J. Van der Wielen许可转载et al。：《柳叶刀》36:207 - 210, 1995 (45)．©The Lancet Ltd.]

图5

在新标签页打开 下载幻灯片

血清25(OH)D测量了16个欧洲中心参与欧洲SENECA研究的老年人。的点按北纬表示男女各中心的平均值。最低的是希腊、西班牙和意大利。[经R. P. J. Van der Wielen许可转载et al。：《柳叶刀》36:207 - 210, 1995 (45)．©The Lancet Ltd.]

髋部骨折患者血清25(OH)D水平极低可能与外伤有关。髋部骨折患者血清DBP低于对照组(86)．然而，髋部骨折患者的游离25(OH)D指数(25(OH)D/DBP比值)，即游离血清25(OH)D浓度的估估值，也低于对照组(3.0±1.6)vs。4.6±2.0，P< 0.001)表明真正缺乏维生素D。

人们可能会得出结论，维生素D缺乏在欧洲国家髋部骨折患者和机构老年人中非常常见，但在美国，它也发生在住院患者和在家的老年人中(40，41)．欧洲国家的维生素D摄入量很低，但美国也存在低摄入量的情况。

D.维生素D代谢随年龄增长的变化

如上所述，皮肤从其前体7-脱氢胆固醇生产维生素D的效率随着年龄的增长而降低(图2)．即使在非常高龄时，维生素D的吸收也是足够的。口服维生素D₂， 5万IU，导致血清维生素D的增加₂集中于长者及青年人(39)．在一项对142名老年受试者(平均年龄82岁)的研究中，在养老院和疗养院补充400或800 IU/ D的维生素D，分别使血清25(OH)D从24 nmol/升增加到65或75 nmol/升(56)．在所有接受补充剂的受试者中，血清25(OH)D浓度增加到40 nmol/升以上。这表明维生素D的吸收_3.非常适合老年人。当然，像乳糜泻这样的吸收不良可能会影响维生素D的吸收_3.．另一方面，由于继发性甲状旁腺功能亢进，骨软化症的发病机制还包括钙吸收不良和维生素D周转增加(87)．

维生素D在肝脏中被羟基化为25(OH)D。这一羟基化步骤在老年时保存完好，但可能因肝脏疾病而受到损害(88，89)．进一步羟基化至1,25-(OH)₂D发生在肾脏。肾脏1α-羟化酶活性随年龄的增加而降低，与肾功能的下降平行(90)．血清1,25-(OH)升高₂D注射人甲状旁腺素24 h后(1- - - - - -34)在老年椎体骨折患者中的发病率低于年轻成人(91)．血清1,25-(OH)升高₂PTH输注后的D与年龄呈负相关，与肾小球滤过率呈正相关，髋部骨折患者的D低于健康老年患者(92)．然而，在巴尔的摩老化研究中，血清1,25-(OH)₂非常健康的老年受试者的D水平并不低于青年和中年人(78)．实验表明，在低磷或低钙饮食的老年大鼠中，当注入IGF-I (93，94)．这表明衰老本身并不一定会导致血清1,25-(OH)的降低。₂D。

与年龄相关的肠钙吸收减少归因于血清1,25-(OH)的减少。₂D.然而，随着年龄的增长，钙吸收的减少似乎与维生素D (95)．血清1,25-(OH)浓度₂D受到负反馈的严格控制。当血清1,25-(OH)₂D增加，肠道钙吸收也增加。相对较高的血清钙降低了甲状旁腺激素的分泌，导致1,25-(OH)的产量降低。₂D.在严重缺乏维生素D的情况下，血清25(OH)D低，产生1,25-(OH)₂D可能由于缺乏衬底而受到限制(37，56，58)．在缺乏维生素D的老年人和髋部骨折患者中，血清25(OH)D与血清1,25-(OH)之间呈正相关₂D已被观察到，表明1,25-(OH)的合成依赖于底物₂D (56，58，96)．与血清白蛋白一样，血压随年龄增长而降低。低血清25(OH)D和1,25-(OH)₂在体弱的长者和髋部骨折病人中，维生素D的浓度可能是由于舒张压降低，因为在大多数情况下，维生素D的代谢物与舒张压结合(14，97)．然而，自由25(OH)D指数和自由1,25-(OH)₂D指数[比25(OH)D/DBP和1,25-(OH)₂髋部骨折患者的D/DBP]低于健康老年人对照组，表明髋部骨折患者的D/DBP确实不足(86)．综上所述，健康老年人维生素D代谢相对正常，但慢性疾病可能会影响维生素D代谢。1,25-(OH)的形成₂在维生素D缺乏的情况下，肾功能损害和缺乏底物可能会限制D的生长。

3维生素D缺乏的后果

A.继发性甲状旁腺功能亢进和高骨转换

血清25(OH)D浓度低是维生素D缺乏的标志。血清25(OH)D浓度低导致血清1,25-(OH)浓度的小幅下降。₂D和钙的吸收。血清钙浓度降低导致甲状旁腺激素分泌增加，从而刺激1,25-(OH)的产生。₂D.通过这个机制血清1,25-(OH)₂D保持在(接近)正常水平，代价是较高的血清甲状旁腺激素浓度，这被称为“继发性甲状旁腺功能亢进”。这意味着血清甲状旁腺激素相对于相关的血清钙浓度较高，尽管它可能仍在正常的参考范围内。由于血清25(OH)D的季节性变化，维生素D缺乏症在冬季末最为明显。正如预期的那样，血清甲状旁腺素表现出逆季节变化，冬末水平高，夏末血清25(OH)D最高时水平低(76，98)．血清甲状旁腺素增加导致骨转换增加，这通常与(主要是皮质)骨丢失有关。从原发性甲状旁腺功能亢进症的研究可知，小梁骨相对保存完好:大多数原发性甲状旁腺功能亢进症患者腰椎的骨密度正常，而股骨颈的骨密度较低(99)．组织形态学研究证实了这一点(One hundred.，101)．

继发性甲状旁腺功能亢进被认为是维生素D缺乏可能导致髋部骨折发病的主要机制。许多研究人员观察到，与维生素D缺乏相关的有或没有髋部骨折的老年人血清甲状旁腺素浓度升高(37，56，61，70，102)．在许多研究中，血清甲状旁腺素与血清25(OH)D呈负相关(10，37，56，57，61)，通常相关系数在0.20至0.30之间(图6)．当血清25(OH)D水平限制在较低范围内时，当混杂变量(如(血清肌酐)得到控制。后者很重要，因为在肾功能受损的情况下，许多双位点完整的甲状旁腺素(1-84)检测实际上也可以测量不活跃的片段，如甲状旁腺素(7-84)，占观察值的50%以上(103)．血清25(OH)D和血清甲状旁腺激素之间的反比关系不仅在老年人中被观察到，而且在45-65岁的绝经后妇女中也被观察到(10，76，102)．

图6

在新标签页打开 下载幻灯片

A, 330名阿姆斯特丹老年妇女(> - 70岁)血清甲状旁腺激素和血清25(OH)D呈负相关。通过线性回归模型获得最佳拟合，其中血清25(OH)D阈值为25 nmol/l，低于阈值呈负相关(P= 0.02)，在阈值以上无显著相关性。B，来自SUVIMAX研究的1569名成人(50±6岁)血清甲状旁腺激素和血清25(OH)D之间的负相关。通过非线性回归分析得到最佳拟合值(P< 0.01)。血清甲状旁腺激素在血清25(OH)D高于78 nmol/升时达到平台。低于这个水平，血清甲状旁腺激素开始上升。[面板A经M. E. Ooms许可转载:论文。阿姆斯特丹自由大学，1994 (105）;面板B经M. C. Chapuy许可转载et al。：现代康复7:439-443 1997 (10)．©国际骨质疏松基金会和国家骨质疏松基金会。]

图6

在新标签页打开 下载幻灯片

A, 330名阿姆斯特丹老年妇女(> - 70岁)血清甲状旁腺激素和血清25(OH)D呈负相关。通过线性回归模型获得最佳拟合，其中血清25(OH)D阈值为25 nmol/l，低于阈值呈负相关(P= 0.02)，在阈值以上无显著相关性。B，来自SUVIMAX研究的1569名成人(50±6岁)血清甲状旁腺激素和血清25(OH)D之间的负相关。通过非线性回归分析得到最佳拟合值(P< 0.01)。血清甲状旁腺激素在血清25(OH)D高于78 nmol/升时达到平台。低于这个水平，血清甲状旁腺激素开始上升。[面板A经M. E. Ooms许可转载:论文。阿姆斯特丹自由大学，1994 (105）;面板B经M. C. Chapuy许可转载et al。：现代康复7:439-443 1997 (10)．©国际骨质疏松基金会和国家骨质疏松基金会。]

在德国580名成年人的人群样本中观察到骨转换生化标志物的季节性变化，冬季骨碱性磷酸酶和尿吡啶啉值高于夏季，这表明冬季骨转换较高(63)．与健康对照相比，骨软化患者的骨吸收(尿羟脯氨酸排泄)和骨形成(碱性磷酸酶活性，血清骨钙素)标志物显著增加，血清骨钙素与骨样表面显著相关(104)．在阿姆斯特丹维生素D研究中，血清25(OH)D < 30 nmol/l的患者血清骨钙素显著高于其他患者，且呈负相关(P血清骨钙素与血清25(OH)D之间的差异= 0.04)低于血清25(OH)D的阈值30 nmol/l (57，105)．最近，研究人员测量了119名活跃的社区老年妇女的骨转换指标(106)．维生素D不足的定义是血清25(OH)D在15到30 nmol/升之间，在27%的组中观察到。血清甲状旁腺激素与血清25(OH)D显著相关(r=−0.42,p < 0.01)。维生素d不足组的血清骨钙素和骨碱性磷酸酶活性浓度以及尿中羟脯氨酸和脱氧吡啶啉排泄量明显高于维生素d充足组。维生素d不足组的全髋关节骨密度明显较低。在大约一半的维生素D不足患者中，一种或多种骨骼标志物高于参考上限。血清甲状旁腺素和骨吸收和形成标志物的增加与维生素D缺乏患者骨转换和骨丢失的增加一致。骨转换的生化标志物在未来可能用于诊断不同程度维生素D缺乏患者的高骨转换和骨丢失。

B.髋部骨折患者的骨组织学

大约30年前，Chalmers和他的同事(6，7)指出老年妇女常发生骨软化症，常发生在胃切除术后，常与髋部骨折有关。从那时起，发表了许多关于髋部骨折患者骨样组织增加(骨质增生症)和骨软化症的报道。骨软化症只能在未脱钙的骨活检中得到可靠诊断，活检前用四环素标记以评估矿化。骨软化症的特征是骨表面被骨样接缝覆盖的增加和骨样厚度的增加，通常测量到超过4层(3.，12)．诊断骨软化症的基础是矿物沉积率、矿化面和骨形成率的减少，这可以在骨活检前给予双四环素标签后测量(107)．缺乏双荧光标记和低矿化表面结合骨样厚度增加表明严重的骨软化症(108)．骨活检在髋部骨折患者中得到了广泛的研究，因为它们在手术中很容易获得。然而，在髋部骨折前不能使用四环素标签，这意味着不能测量矿物吸附率。髋骨骨折患者的骨活检研究综述于表2．在这些研究中，骨软化症的发病率从0到37%不等。然而，这些研究之间的比较由于使用不同的骨软化症标准而受到阻碍。人们可以通过将增加的骨样组织称为“骨质增生症”来避免这个问题。许多研究表明，与继发性甲状旁腺功能亢进相关的高骨翻转相兼容的类骨表面和侵蚀表面(再吸收表面)的增加。在荷兰89例髋部骨折患者的活组织检查中，22%的活组织检查中观察到高周转率，其特征为骨样表面> 18%，侵蚀表面> 6% (96)．在本研究中，任何活检中骨样厚度均未增加。6项研究报告了类骨厚度的测量，其中3项研究中，5 - 12%的患者的类骨厚度增加(113，115，120)．在英国的系列中，类骨值的增加比其他国家的系列中更常见(126)．多余的骨样组织表现出季节性变化，春季最高值，秋季最低，与血清25(OH)D的季节性变化相反，这可能是预期的(127)．最近一项证据充分的研究(115)报道了12%的髋部骨折患者出现骨软化，这些活检显示骨样体积(平均12.5%)和骨样厚度(>13 μm)增加，与严重的维生素D缺乏相关[平均血清25(OH)D 10.6 nmol/升]。在几组髋部骨折患者中报告了Frank骨软化症，其影像学表现为疏松区(7，110，118，121)或转子下骨折(128)．卡塔尔的阳光充足的气候并不排除骨软化症，69例髋部骨折患者中有6例观察到疏松区(121)．

骨质疏松症在髋部骨折患者中并不少见。大多数患者可诊断为继发性甲状旁腺功能亢进症。在一小部分髋部骨折患者的骨活检中，可以观察到明显的骨软化和骨样厚度增加，通常低于5%，但在一些病例中可达10%。在报告较高百分比的系列(111)，在许多病例中，诊断可能是继发性甲状旁腺功能亢进。许多研究中的定义是不完整的。在对骨活检的详细组织学分析中，帕菲特等．（108)区分了维生素D缺乏症的三个阶段。所使用的标准是类骨表面和类骨缝厚度、矿物对等率、矿化表面和用双四环素标记测量的骨形成率。维生素D缺乏症的第一阶段骨病不能与原发性甲状旁腺功能亢进症的组织学图像区分。第二阶段的特征是类骨表面和厚度增加，但仍然可以看到四环素标记，并且可以测量到矿物沉积率。第三阶段是明显的骨软化症，骨样接缝厚度增加，没有四环素标记，无法测量矿物沉积率和骨形成率。然而，髋部骨折患者的矿物沉积率和骨形成率无法测量，因为骨折前不能使用四环素标签。结合骨样接缝厚度和矿物位置率，可以得到骨软化症的最佳证据。然而，在轻度维生素D缺乏的情况下，这些可能是正常的，其组织学图像与甲状旁腺功能亢进骨病相似(108)．一些研究人员建议在住院时通过测定碱性磷酸酶来筛查骨软化症，但假阳性结果的比率非常高(129)．最近的两项研究表明，英国髋部骨折患者骨软化症的患病率已下降至0 - 2% (116，117)．然而，最近有报道称，一些国家的老年患者严重缺乏维生素D，如美国、法国、西班牙和日本(见表1)，表明骨软化症仍然可能发生，如果不注意这种可能性，可能会被忽视。

C.维生素D状况和骨密度

在横断面研究中，已观察到血清25(OH)D与髋关节骨密度(BMD)呈正相关。在阿姆斯特丹的330名老年妇女中观察到一个阈值(57)．当血清25(OH)D低于30 nmol/l时，两者呈显著正相关，但高于这一水平时，相关性不再显著(图7)．皮质骨(股骨颈)比小梁骨(转子)的相关性更强。从…中可以看出图7当血清25(OH)D为20或10 nmol/l时，股骨颈骨密度分别比平均水平低5%或10%。在英国的中年妇女(45-65岁)中也观察到血清25(OH)D与髋关节骨密度呈正相关(51)和新西兰老年妇女(71)．同样地，已观察到髋关节骨密度与血清甲状旁腺素(51，130，131)．

图7

在新标签页打开 下载幻灯片

330例老年妇女股骨颈25(OH)D与骨密度的关系用线性回归模型将血清25(OH)D的阈值设定为30 nmol/l，得到最佳拟合结果。相关性显著(P当血清25(OH)D < 30 nmol/l时，< 0.001)。血清25(OH)D较高时，与BMD的相关性不再显著。[摘自M. E. Oomset al。：J Bone Miner Res10:1177-1184, 1995 (57)，并得到美国骨骼与矿物研究协会的许可。

图7

在新标签页打开 下载幻灯片

330例老年妇女股骨颈25(OH)D与骨密度的关系用线性回归模型将血清25(OH)D的阈值设定为30 nmol/l，得到最佳拟合结果。相关性显著(P当血清25(OH)D < 30 nmol/l时，< 0.001)。血清25(OH)D较高时，与BMD的相关性不再显著。[摘自M. E. Oomset al。：J Bone Miner Res10:1177-1184, 1995 (57)，并得到美国骨骼与矿物研究协会的许可。

骨矿物质流失是由几种机制引起的。骨损失包括可逆和不可逆成分。在明显的骨软化症中，新形成的类骨没有矿化，这可能导致相当大的矿物质缺乏(3.)．在继发性甲状旁腺功能亢进症中，骨样组织的增加相当小，但由于骨转换高，骨细胞的平均年龄低于平均年龄。虽然骨样组织的初始矿化进行得相当快，但二次矿化可能需要6个月或更长时间(23)．在甲状旁腺功能亢进症中，骨细胞的平均年龄较小时，矿化程度较低。此外，当更多骨粒同时被重塑时，暂时的骨缺损(即.，重塑空间)高于平时(132)．由于1)类骨质堆积、2)矿化骨粒矿化程度降低、3)重塑空间增大而导致的骨矿物损失是可逆的。

此外，还有不可逆的骨质流失。在老年人中，每个骨块的重塑平衡通常为阴性。在高周转率状态下，负重构平衡乘以高数量的重构骨细胞，而在低周转率状态下，由负重构平衡引起的骨损失要低得多(23)．Parfitt对骨软化症的不可逆骨丢失进行了定量观察et al。（133)在28名接受维生素D和钙治疗的患者中。皮质(从6%到1.5%)和小梁骨(从30%到6%)的类骨体积减少了80%。皮质孔隙率由10.3下降到7.8%。皮质矿化骨体积增加7.5%，小梁矿化骨体积增加40%。治疗后，皮质的矿物质缺陷从42减少到36%，小梁骨的矿物质缺陷从32减少到6%。最后，不可逆的皮质骨丢失是由于继发性甲状旁腺功能亢进引起的皮质变薄(骨内骨吸收)(133)．骨软化症的骨矿物质缺乏比轻度维生素D缺乏症要大得多。维生素d缺乏的老年人继发性甲状旁腺功能亢进症导致的骨损失为5%至10%，与原发性甲状旁腺功能亢进症的骨损失相当，甲状旁腺功能亢进症在成功的甲状旁腺切除术后是可逆的(134)．

低血清25(OH)D和低骨密度之间的另一种解释是久坐不动的生活方式。这将导致由于不活动而导致的骨质流失，以及暴露在阳光下的减少。事实上，体弱的老年人通常缺乏维生素D，身体也不太活跃。然而，静止与骨吸收增加有关，这导致甲状旁腺活性抑制和低血清甲状旁腺素(135)．

D.流行病学研究中维生素D缺乏是骨折的危险因素

维生素D缺乏作为骨质疏松性骨折或骨质疏松性骨质疏松的预测因素的流行病学数据很少。在美国四个研究中心开展的骨质疏松性骨折研究中，研究人员对9704名老年妇女的骨质疏松危险因素进行了前瞻性研究。使用病例队列方法研究了维生素D缺乏作为危险因素的133例首次髋部骨折妇女和138例新的椎体骨折妇女(136)．轻度维生素D缺乏[血清25(OH)D < 47 nmol/l，患病率22%]与髋部或椎体骨折风险增加无关。低血清1,25-(OH)₂D(≤57 pmol/l)与髋部骨折风险增加相关[根据年龄和体重调整的风险比(RR) 2.1]。在这项研究中，血清甲状旁腺激素不是一个危险因素，但低雌二醇和高SHBG都与髋部和椎体骨折的风险增加有关。在骨质疏松性骨折的研究中，严重的维生素D缺乏是罕见的，这可能是维生素D缺乏与本研究中骨质疏松性骨折风险增加无关的原因。在挪威奥斯陆，研究了246例髋部骨折患者和类似数量的对照组的危险因素。维生素D摄入量低于100 IU/ D与髋部骨折风险增加相关[RR 3.9，置信水平(CI) 1.7-9.3] (137)．

研究人员对来自明尼苏达州罗切斯特市的304名30-49岁女性进行了16年的股骨颈骨质流失前瞻性研究。老年妇女骨质流失的独立预测因素包括膳食维生素D摄入量、激素替代疗法和血清骨钙素(138)．然而，在这项研究中，维生素D的摄入并不是绝经前或绝经后妇女骨质流失的危险因素。一项回顾性病例-对照研究(MEDOS)对2086名髋部骨折女性和3532名对照组(139)．雌激素、钙和降钙素显著降低风险，但维生素D化合物没有。然而，只有4%的人使用维生素D制剂。对这些数据的亚组分析显示，80岁以上服用维生素D的女性髋部骨折的相对风险显著降低(RR 0.63, CI 0.40-0.98)，体重指数(BMI)低于20 kg/m的女性²使用维生素D时(RR 0.45, CI 0.24-0.84) (140)．

与大多数欧洲国家相比，美国老年人缺乏维生素D的情况较少。这是反对维生素D缺乏是髋部骨折危险因素的一个论点。然而，在一个国家内，缺乏维生素d的老年人髋部骨折可能比维生素d充足的老年人更常见。更多关于骨质疏松性骨折风险因素(包括维生素D缺乏)的前瞻性流行病学研究正在进行中，如欧洲前瞻性骨质疏松症研究、鹿特丹研究和阿姆斯特丹纵向衰老研究。

E.维生素D缺乏和肌病

维生素D缺乏与肌肉无力有关。在缺乏维生素D的情况下，肌肉的收缩和松弛是不正常的，这些是由维生素D来纠正的，而不依赖于矿物质水平的变化(20.)．极低剂量的1,25-(OH)可改善肌病₂D.用1α-羟基维生素D治疗骨质疏松症患者，琥珀酸脱氢酶和磷酸化酶活性增加，IIA肌纤维数量增加(141)．肌肉无力和低张力被观察为重症监护患者严重维生素D缺乏的初始表现(142)．肌力与血清1,25-(OH)呈正相关₂老年患者服用25(OH)D，老年男性患者服用血清25(OH)D (143)．在澳大利亚疗养院中跌倒的居民血清25(OH)D较低，血清甲状旁腺素较高(144)．在多次调整后，下降和血清甲状旁腺激素之间的联系仍然存在。一项关于跌倒危险因素的前瞻性研究在354名老年受试者中进行，他们参加了一项双盲临床试验，以评估维生素D的效果_3.对髋部骨折发生率的影响(阿姆斯特丹维生素D研究)。维生素D组和安慰剂组跌倒和复发性跌倒的发生率相似(145)．维生素D对肌肉力量的干预研究结果是相互矛盾的(见下文)。

F.维生素D缺乏的其他后果

在过去的20年中，维生素D代谢物有许多新的作用，特别是1,25-(OH)。₂D，已被发现。维生素D受体已在许多器官中被证实存在，通常与维生素D的作用没有直接关系(17)．新行动已被广泛审查(19，21，146)．这些行为在缺乏维生素d的老年人中可能会减少。虽然这不是本次综述的主要主题，但一些行动可能非常相关，因为老年人经常发生维生素D缺乏。活性代谢物1,25-(OH)₂D，已在许多系统中显示出降低细胞生长和诱导细胞分化(19，147)．它已被测试用于治疗癌症和淋巴瘤，以及全身和局部的1,25-(OH)。₂D已成功治疗牛皮癣(13)．流行病学研究表明，缺乏维生素D与结肠癌和乳腺癌有关(148- - - - - -150)．

维生素D状态可能影响免疫功能。维生素D缺乏也与巨噬细胞功能受损有关(151）;它与儿童佝偻病感染和成人播散性结核病感染以及皮肤试验无能有关(146)．Vitamin D status also influences insulin secretion. Vitamin D deficiency results in a decreased insulin response to glucose, which is corrected by 1,25-(OH)₂D (152)．用维生素D改善葡萄糖耐量和β细胞功能治疗一例维生素D缺乏患者(153)．维生素D不足被认为是导致X综合征的一个因素，即糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良和血脂异常，但对维生素D治疗的反应一直是可变的(154)．维生素D也参与其他内分泌器官，如脑垂体和睾丸，但维生素D缺乏对这些器官的有害影响尚未确定。在Framingham研究中，维生素D缺乏也与骨关节炎的进展有关(155)和以严重感觉异常为特征的不寻常疼痛综合征，经维生素D治疗后缓解(156)．尽管维生素D缺乏可能会在这些途径中产生潜在的重要后果，但对老年人健康状况的影响尚不确定。

G.维生素D和甲状旁腺激素代谢的种族差异

人们对美国黑人与白人的对比进行了有趣的观察。黑人髋部骨折的发生率明显低于白人(157，158)．与白人相比，黑人的骨密度一贯较高(159，160)．当成年黑人和白人女性和男性进行比较时，血清25(OH)D显著降低，血清1,25-(OH)₂D明显高于黑人(161)．当黑人和白人青少年进行比较时，也得到了类似的观察结果(162)．在后来的研究中，较高的血清1,25-(OH)₂一些研究人员观察到，黑人的D比白人高(163，164)，而不是由其他人(165，166)．部分患者血清甲状旁腺素显著升高(161，164，165)，但在其他研究中没有发现(166，167)．骨转换的生化指标，如血清骨钙素，表明黑人的骨转换比白人高(161)或类似的营业额(164)．黑人尿钙排泄一直低于白人(161，162，164，166)．骨化三醇(1,25-(OH))对钙吸收反应的详细研究₂D)黑人的反应比白人低，这表明他们的肠道对1,25-(OH)有抵抗力。₂D (164)．关于老年黑人维生素D状况和代谢的数据很少。虽然文献表明维生素D内分泌系统的变化，如血清1,25-(OH)的增加。₂D和血清甲状旁腺激素，这些变化与黑人髋部骨折低发生率的相关性的结论尚不能得出。

老年继发性甲状旁腺功能亢进的其他原因

A.肾功能

肾功能随着年龄的增长而缓慢下降。人群研究显示肾小球滤过率逐渐下降，从20岁时的约125毫升/分钟下降到80岁时的约60毫升/分钟。这与血清甲状旁腺素随年龄逐渐增加有关(168，169)．血清甲状旁腺激素与血清肌酐呈正相关。有几种机制可以解释这一点。血清磷酸盐的轻微升高直接增加甲状旁腺功能。1,25-(OH)的下层结构₂D引起钙吸收小幅下降，血清钙水平降低，血清甲状旁腺激素升高。老年髋部骨折患者研究的多元回归分析显示，肾功能和血清25(OH)D是血清甲状旁腺激素(PTH)的决定因素。70，170，171)．常用的利尿剂速尿也可能引起继发性甲状旁腺功能亢进。在澳大利亚养老院居民中，速尿是比肾功能和血清25(OH)D更重要的血清甲状旁腺激素预测因子(172)．速尿胺通过诱导碱中毒增加钙排泄和降低钙离子(173)，从而增加血清甲状旁腺激素。速尿是阿姆斯特丹老年住院患者髋关节骨密度的阴性预测因子(174)．

B.雌激素缺乏

雌激素状态和血清甲状旁腺激素之间的相互作用也有报道。在接受雌激素替代治疗的妇女中，血清甲状旁腺激素不会随着年龄的增长而升高。在一项对351名20岁至90岁女性的横断面研究中，平均血清甲状旁腺素从1.8 pmol/l增加到3.2 pmol/l。在54名接受雌激素替代治疗的妇女中没有观察到这种增加(175)．雌激素状态也可能影响维生素D缺乏引起的继发性甲状旁腺功能亢进。在参与阿姆斯特丹维生素D研究的348名老年妇女中，观察到性激素结合球蛋白(SHBG)的血清浓度与游离雌激素浓度呈负相关，血清甲状旁腺激素(PTH)和25(OH)D (57)．平均血清甲状旁腺激素在高血清SHBG的维生素d缺乏老年妇女中较高(与低游离雌激素浓度有关)，而在低血清SHBG的维生素d缺乏老年妇女中正常(提示高游离雌激素浓度)。因此，雌激素似乎可以抑制维生素D缺乏引起的继发性甲状旁腺功能亢进。血清SHBG与继发性甲状旁腺功能亢进的相互作用在维生素D治疗后BMD的增加中也很明显_3.(见下文)。

C.低钙营养

低钙摄入量也会增加甲状旁腺素的分泌(176)．一项针对绝经后妇女(平均年龄70岁)的研究表明，钙摄入量从800毫克/天增加到2400毫克/天会导致24小时内血清甲状旁腺素下降30% (177)．有研究表明，钙的摄入可以调节与年龄相关的血清甲状旁腺激素和骨吸收的增加。此外，低钙摄入量可能会影响维生素D的代谢。观察到即使在阳光照射正常的情况下，部分胃切除术后仍会出现维生素D缺乏(87)．胃切除术后低钙摄入量(由于低乳制品摄入量)导致血清甲状旁腺素增加，从而导致血清1,25-(OH)增加。₂D.对低钙摄入量大鼠的代谢研究表明，血清甲状旁腺素和1,25-(OH)的增加₂D与25(OH)D代谢清除增加相关(178)．原发性和继发性甲状旁腺功能亢进患者血清25(OH)D的半衰期与血清1,25-(OH)呈负相关。₂D (87)．(相对)高的1,25-(OH)₂继发性甲状旁腺功能亢进症的D水平与25(OH)D的高周转有关(图8)．低钙摄入导致高血清1,25-(OH)₂因此，维生素D可能导致25(OH)D分解代谢增加，从而降低血清25(OH)D，并诱发或加重维生素D缺乏。反之亦然:高钙摄入量可抑制血清甲状旁腺激素，降低血清1,25-(OH)₂维生素D，从而有保留维生素D的效果(179，180)．饮食中钙摄入量过低可能导致组织学骨软化症。3名4至13岁的儿童出现了佝偻病的体征和症状。他们的血清25(OH)D正常，但钙摄入量很低，为125毫克/天(181)．骨活检显示高骨表面和厚度和低骨形成率。临床，生化和组织学治愈是通过增加钙摄入量和钙补充剂。总之，低钙摄入量会加重维生素D缺乏及其后果，而高钙摄入量可能会降低维生素D的需求。

图8

在新标签页打开 下载幻灯片

半衰期之间的关系^3.H-25(OH)D和血清1,25-(OH)₂49例患者的D浓度为回归线和95%置信限。相关系数r=−0.63,P< 0.001。数据来自胃切除术后患者(O)、手术前后原发性甲状旁腺功能亢进患者(□)以及其他骨和矿物质代谢紊乱患者(Δ)。当血清1,25-(OH)₂D含量高，25(OH)D的半衰期短，表明分解代谢增加，可能加重维生素D缺乏。[经M. Davies授权转载et al。：临床内分泌代谢82:209-212, 1997 (87)©内分泌学会。

图8

在新标签页打开 下载幻灯片

半衰期之间的关系^3.H-25(OH)D和血清1,25-(OH)₂49例患者的D浓度为回归线和95%置信限。相关系数r=−0.63,P< 0.001。数据来自胃切除术后患者(O)、手术前后原发性甲状旁腺功能亢进患者(□)以及其他骨和矿物质代谢紊乱患者(Δ)。当血清1,25-(OH)₂D含量高，25(OH)D的半衰期短，表明分解代谢增加，可能加重维生素D缺乏。[经M. Davies授权转载et al。：临床内分泌代谢82:209-212, 1997 (87)©内分泌学会。

因此，继发性甲状旁腺功能亢进似乎是在维生素D缺乏、肾功能受损、速尿治疗、低钙摄入和雌激素缺乏的情况下补偿低钙生物利用度的常见中间途径(图9)．甲状旁腺激素分泌增加导致高周转率，这对骨骼有害，可以从甲状旁腺功能亢进症的骨密度研究中得出结论，无论是原发性还是继发性。

图9

在新标签页打开 下载幻灯片

从维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进到骨质疏松性骨折的途径示意图。

图9

在新标签页打开 下载幻灯片

从维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进到骨质疏松性骨折的途径示意图。

V.维生素d缺乏状态的功能分类和诊断

A.维生素D缺乏和不足

从……可以清楚地看到表1在美国，对于维生素d缺乏和维生素d充足状态之间的界限没有共识。在这些报告中，血清25(OH)D的下限范围为10至43 nmol/升。一些作者将这一极限定义为成人参考范围的下限，而另一些作者则将其定义为低于骨软化症发生的下限。如前所述(第二部分。一个)对于血清25(OH)D，使用基于健康的参考值可能比使用基于人群的参考值更合适，也就是说,基于避免骨骼不良健康结果的参考限值。在最近的研究中可以看到，由于认识到继发性甲状旁腺功能亢进和骨质丢失发生在血清25(OH)D高于与骨软化症相关的血清25(OH)D时，因此有增加参考下限的趋势。一些研究人员将“维生素D缺乏”一词保留给与骨软化症相关的严重维生素D缺乏状态，并将“维生素D不足”或“不足”用于与继发性甲状旁腺功能亢进相关的中度缺乏(10，11)．

另一点是继发性甲状旁腺功能亢进的定义。血清甲状旁腺激素的增加是对低钙倾向的一种补偿性或适应性机制。血清甲状旁腺素在白天和日间的变化与血清钙、钙摄入量和钙补充剂的关系(177，179，180)．冬季血清甲状旁腺激素在25(OH)D降低后升高，原则上是一种适应性生理机制。这种血清甲状旁腺激素的适应性增加通常被称为继发性甲状旁腺功能亢进，尽管其平均值通常仍在正常参考范围内(76，98)．血清甲状旁腺素的季节性变化不仅发生在老年人，儿童也有(182)．血清甲状旁腺素和血清25(OH)D呈反比关系不仅在老年人中出现，在法国的儿童和非洲的成年人中也出现(183，184)．

B.诊断标准

最常见的方法是根据健康成年人血清25(OH)D的参考限量来确定充足的维生素D状态(如，献血者)在全年抽样(85)．然而，这取决于气候、日照和着装习惯，导致各国之间存在很大差异。可以使用血清甲状旁腺素进行功能、健康分类。当血清甲状旁腺素增加到高于参考上限时，这很容易。然而，与维生素D缺乏相关的血清甲状旁腺激素的升高通常在正常参考范围内。在波士顿的一项研究中，当血清25(OH)D高于90 nmol/l时，血清甲状旁腺激素的季节变化不再明显，从而得出结论，血清25(OH)D应高于这一水平，以预防继发性甲状旁腺功能亢进(76)．在法国人群中，当血清25(OH)D下降到78 nmol/l以下时，血清甲状旁腺激素开始增加，导致类似的结论(10)．然而，在阿姆斯特丹的一项大型维生素D研究中，只有当血清25(OH)D低于30 nmol/l时，血清甲状旁腺激素和血清25(OH)D之间的负相关才显著(57，105)．因此，不同的数据集得出不同的结论(图6)．当然，这些差异可能部分是由于25(OH)D (28)．另一个改变因素可能是饮食中的钙摄入量。在荷兰，相对较高的钙摄入量可能会抑制血清甲状旁腺素，影响血清25(OH)D水平，这时继发性甲状旁腺功能亢进变得明显(179)．钙营养通过影响血清甲状旁腺激素也影响维生素D代谢产物的周转。甲状旁腺功能亢进时血清25(OH)D的半衰期较短(87)．在维生素d缺乏的状态下，1,25-(OH)的合成₂D依赖于底物，即血清25(OH)D与血清1,25-(OH) D呈正相关。₂D (56，58，96)．用25(OH)D治疗绝经后骨质疏松症的妇女显示血清1,25-(OH)显著增加₂D对肠道钙吸收增加有反应的人(185)．老年人补充维生素D后，1,25-(OH)₂D可与血清25(OH)D同时增加(58)．在阿姆斯特丹的一项老年人研究中，血清1,25-(OH)₂只有当血清25(OH)D低于30 nmol/l时D才升高(56)．

轻度维生素D缺乏(或不足)的另一个参数可能是补充维生素D后血清甲状旁腺素的降低。当补充维生素D后血清甲状旁腺激素下降超过15-20%，这可能表明临床相关的维生素D缺乏，导致骨质疏松和骨质疏松。在补充维生素D的研究中，严重缺乏维生素D的精神老年患者血清甲状旁腺激素下降30% (36)， 15%为收容长者(56，186)，而在维生素d充足的老年人(77)．当维生素D和钙补充剂结合使用时，血清甲状旁腺素可减少高达50% (187)．在35例血清25(OH)D在25 - 62 nmol/l之间的老年患者中，补充维生素D (50,000 IU/wk)和钙(1,000 mg/ D)可使血清甲状旁腺素降低22% (188)．当基线血清25(OH)D低于50 nmol/l时，血清甲状旁腺激素显著降低。这是关于血清25(OH)D水平，在医院住院患者的大型研究中，血清甲状旁腺激素开始上升(40)．类似的结论可以从多中心雷洛昔芬研究的安慰剂组的结果中得出，该研究包括2529名服用维生素D (400-600 IU/ D)和钙(500 mg/ D)的女性。在这项研究中，当基线血清25(OH)D低于50 nmol/l时，血清甲状旁腺素下降12% (189)．

由此可以得出结论，对于轻度维生素D缺乏或不足很难明确的诊断标准。当所需的血清25(OH)D水平设置过高时，将导致临床无关的诊断和不必要的补充。当所需的血清25(OH)D水平设置过低时，许多患者会发生不必要的骨质流失。中提出了分期的建议表3．血清25(OH)D低于50 nmol/l可能被称为“轻度维生素D缺乏”或“不足”。这与轻微升高的血清甲状旁腺素浓度和轻度增加的骨转换有关。当血清25(OH)D低于25 nmol/l时，诊断为“中度”维生素D缺乏。血清甲状旁腺素适度增加(高达30%)，观察到高骨转换。当血清25(OH)D低于12.5 nmol/l时，就会出现严重的维生素D缺乏。在这些情况下，血清甲状旁腺激素可能增加30%或更多，矿化缺陷可能发生，最终导致坦率骨软化。

六、预防和治疗

维生素D缺乏可通过阳光或紫外线照射、增加膳食维生素D摄入量、口服补充剂或注射治疗。同样，25(OH)D测定的实验室间差异阻碍了结果的比较。27，28)．结果可通过血清25(OH)D升高、血清甲状旁腺激素降低、骨转换标志物降低、骨密度升高、骨折发生率降低来判断。由于25(OH)D在循环中的半衰期相当长(190)，只有在3至6个月或更长时间达到平稳期后，才可评估治疗效果(56)．当结果是骨折发生率时，治疗结果只能在2年或更长时间后评估。

A.阳光及紫外线照射

在一家养老院进行的一项研究中，紫外线照射被用于提高维生素D的含量。为此，UV荧光灯管悬挂在日间病房3米高的天花板上。患者接受3 h/d照射，导致血清25(OH) d在8周内增加25 nmol/l (191)．最近，一项随机对照研究在荷兰的一家老年精神疗养院进行。患者在1000厘米处接受最小红斑剂量的一半紫外线照射²每周三次，口服维生素D_3.400 IU/d，或作为对照。紫外线组和口服维生素D组的血清25(OH)D从约20 nmol/升增加到60 nmol/升_3.，而对照组则没有变化(图10)．两组患者血清甲状旁腺素下降约30% (36)．

图10

在新标签页打开 下载幻灯片

血清25(OH)D对紫外线照射1000 cm的反应(UVB，最小红斑剂量的一半，每周3次)²对缺乏维生素D的老年妇女的背部和口服维生素D的反应进行比较_3.400 IU/d (vit d)和对照组(control)。该研究包括45名老年精神病患者，随机分为三组。数据以中位数表示，25 -75百分位。[摘自V. G. M. Chelet al。：J Bone Miner Res1998年12月13日(36)并得到美国骨骼与矿物研究协会的许可。

图10

在新标签页打开 下载幻灯片

血清25(OH)D对紫外线照射1000 cm的反应(UVB，最小红斑剂量的一半，每周3次)²对缺乏维生素D的老年妇女的背部和口服维生素D的反应进行比较_3.400 IU/d (vit d)和对照组(control)。该研究包括45名老年精神病患者，随机分为三组。数据以中位数表示，25 -75百分位。[摘自V. G. M. Chelet al。：J Bone Miner Res1998年12月13日(36)并得到美国骨骼与矿物研究协会的许可。

B.口服维生素D补充剂

1.对血清25(OH)D和1,25-(OH)的影响₂D。大多数研究都是关于维生素D的_3.但有些人使用维生素D₂．这些研究的结局参数为血清25(OH)D升高，血清甲状旁腺激素降低，骨吸收参数降低，骨量或骨密度改变。在荷兰，研究人员对住在养老院的70人和住在养老院的72人进行了补充维生素D的效果研究。受试者被随机分为对照组和服用维生素D的组_3.(400 IU/d或800 IU/d)。平均血清25(OH)D在3个月后分别从24 nmol/l增加到60或70 nmol/l (56)．在所有补充的受试者中，它增加到超过40 nmol/升，没有观察到无反应。治疗3个月后，在1年左右，增加趋于平稳，400 IU/d和800 IU/d之间的差异相当小，说明治疗边际相当宽。血清25(OH)D的增加也取决于基线血清25(OH)D。在最近一项关于雷洛昔芬效果的多中心研究中，维生素D补充400-600 IU/ D导致安慰剂组血清25(OH)D从70.8±29.8 nmol/l增加到92.3±28.6 nmol/l。平均增加21.5 nmol/l，当基线血清25(OH)D低于25 nmol/l时，平均增加58.4 nmol/l，基线血清25(OH)D在25 - 50 nmol/l或高于50 nmol/l时，平均增加39.4 nmol/l和13.5 nmol/l (189)．

维生素D储存在脂肪中，缓慢释放，血清25(OH)D的半衰期为3周。因此，维生素D也可以每月或每6个月服用一次，也可以每年服用一次。每6个月100,000 IU的剂量可使血清25(OH)D达到足够的水平，持续数月(192)．

血清1,25-(OH)升高₂在几项研究中观察到补充维生素D后的D (56，58)，而血清1,25-(OH)₂D在其他研究中没有变化(77)．血清1,25-(OH)升高₂D与基线血清25(OH)D有关，即.，血清1,25-(OH)₂D仅在基线血清25(OH)D低于30 nmol/l (56)．血清25(OH)D水平相对较高时未观察到这种情况(56，77)．这与血清1,25-(OH)低的假设是一致的。₂由于底物缺乏而处于维生素D缺乏状态。当底物[维生素D_3.或25(OH)D]，血清1,25-(OH)₂D可以增加到适当的水平。

2.对甲状旁腺功能的影响。在缺乏维生素D的老年受试者中，补充维生素D后血清甲状旁腺素通常会降低。在上述的养老院和疗养院的研究中，血清甲状旁腺素下降了15% (56)．在另一项疗养院的研究中，补充维生素D后血清甲状旁腺素没有减少(77)．然而，在后一项研究中，基线平均血清25(OH)D超过40 nmol/升，表明大多数患者处于维生素D充足状态。在美国老年人的其他研究中也观察到血清甲状旁腺素下降了10%至20%，美国老年人的血清25(OH)D高于欧洲老年人(102，193)．另一方面，当基线血清25(OH)D较低时，血清甲状旁腺激素下降幅度更大。在基线血清25(OH)D为20 nmol/升的老年精神疾病患者中，维生素D补充或紫外线照射后血清甲状旁腺素下降约30% (36)．这些观察结果表明，补充维生素D后血清甲状旁腺激素的降低取决于维生素D缺乏的程度。在上述多中心雷洛昔芬研究中，2529名安慰剂组女性接受了400-600 IU/ D维生素D补充剂和500 mg/ D钙补充剂。根据基线25(OH)D低于25 nmol/升、25 - 50 nmol/升或高于50 nmol/升，血清甲状旁腺激素的下降分别为18%、12%和4% (189)．同时服用维生素D_3.(800 IU/d)和钙(1200 mg/d)使法国养老院居民的血清甲状旁素下降更多，比基线值低45%左右(187)．这种显著的下降指向明显的继发性甲状旁腺功能亢进，这可能是由于严重的维生素D缺乏加上低钙饮食引起的(194)．72名缺乏维生素D的老年妇女在补充维生素D后，血清甲状旁腺素也有类似的50%的下降_3.(800 IU/d)和钙(1,000 mg/d) (195)．

3.对骨转换的影响。维生素D补充剂导致甲状旁腺功能下降，随之而来的是骨转换的减少。维生素D_3.在阿姆斯特丹的330名老年妇女中，400 IU/d的补充导致血清骨钙素的小幅下降(186)．维生素D的组合_3.钙可能对骨转换有更大的抑制作用。六周的维生素D疗程_3.(1,000 IU/d)和钙(1,500 mg/d)，随后尿液减少50%N-末端肽，血清骨钙素降低20%，骨碱性磷酸酶降低10% (196)．类似的结果,即维生素D治疗3个月和6个月后，尿C交联末端肽减少40%和50%_3.(800 IU/d)和钙(1,000 mg/d)在老年妇女(平均年龄83岁)(197)．

4.对骨密度的影响。补充维生素D可以增加骨骼某些部位的骨密度。与对照组相比，绝经后妇女冬季补充800iu可增加腰椎BMD (102)．在同一中心后来的一项研究中，在绝经后妇女的双盲试验中比较了维生素D (100 IU/ D和700 IU/ D)。接受高剂量维生素D的组比接受低剂量维生素D的组股骨颈骨损失更少(- 1.0%)vs。−2.5%，p<0.01) (198)．在阿姆斯特丹维生素D研究中，维生素D_3.(400 IU/d) 1年后股骨颈骨密度增加1.9%，2年后增加2.2% (P< 0.01)，而大转子BMD无明显变化(图11） （186)．这表明对皮质骨的影响大于对小梁骨的影响。维生素D的综合作用_3.(800 IU/d)和钙(1200 mg/d)在法国养老院居民的Qualyos研究中增加了总髋关节的骨密度超过6% (187)．在加州，12名缺乏维生素D(血清25(OH)D < 35 nmol/升)的老年受试者补充了维生素D₂(50,000 IU)每周两次和碳酸钙(1,000 mg/d)，持续5周(199)．血清甲状旁腺素下降50%，BMD在腰椎(4.1%)和股骨颈(4.9%)显著增加。在印第安纳州最近的一项研究中，316名老年女性和122名老年男性被随机分为25(OH)D组(15 μg/ D)或钙组(750 mg/ D)，或安慰剂组(200)．钙可以防止髋关节和股骨骨内骨的丢失。25(OH)D对骨损失的影响介于钙和安慰剂之间。在本研究中，基线中位血清25(OH)D为59 nmol/l，是一个相对较高的值。这项研究证实，当维生素D状态足够时，维生素D治疗的效果很小。

图11

在新标签页打开 下载幻灯片

维生素D的作用_3.400 IU/d在公寓或养老院的居民股骨颈和大转子骨质丢失。维生素D组和安慰剂组之间的平均变化(%)的差异显示在第一年、第二年和整个时期。的se表示为误差线．＊P< 0.05;**P< 0.01。[经M. E. Ooms授权转载et al。：临床内分泌代谢80:1052-1058, 1995 (186)．©内分泌学会。

图11

在新标签页打开 下载幻灯片

维生素D的作用_3.400 IU/d在公寓或养老院的居民股骨颈和大转子骨质丢失。维生素D组和安慰剂组之间的平均变化(%)的差异显示在第一年、第二年和整个时期。的se表示为误差线．＊P< 0.05;**P< 0.01。[经M. E. Ooms授权转载et al。：临床内分泌代谢80:1052-1058, 1995 (186)．©内分泌学会。

骨密度的增加可能是由于在严重维生素D缺乏的情况下，过量的类骨质矿化，以及甲状旁腺功能和骨转换的降低。骨翻转的减少导致重塑空间的填充和二次矿化的改善，通过二次矿化，高矿物含量的骨相对于低矿物含量的骨比例增加(23，132)．从长远来看，骨转换的减少也会减少骨流失。根据这些机制，BMD的增加大部分发生在维生素D治疗的第一年。的确，在阿姆斯特丹维生素D研究中，股骨颈骨密度的增加在第一年为1.9%，第二年为0.3% (186)．缺乏维生素D的老年人补充维生素D后骨密度的增加可能取决于VDR的遗传特征(201)．VDR基因型BB和BB与补充维生素D后股骨颈BMD增加3%相关，而BB基因型没有变化(202)．

5.对肌肉力量的影响。由于近端肌肉无力是骨软化症的症状，补充维生素D可以增加肌肉力量，从而减少摔倒的发生率。在英国对65名缺乏维生素D的老年患者(平均年龄82岁)进行了一项随机双盲试验。一半的病人服用了维生素D₂9,000 IU/天，血清25(OH)D从17 nmol/升增加到150 nmol/升，而安慰剂组没有变化。两组之间的肌肉力量评分或日常生活活动评分无差异(203)．维生素D的随机试验₂在32例维生素D缺乏(血清25(OH)D < 37.5 nmol/l)的老年患者中，通过虚弱老年人功能评估(FEFA)问卷(204)．

一项关于跌倒危险因素的前瞻性研究作为阿姆斯特丹维生素D研究的子研究。这项子研究是在354名居住在养老院或公寓的老年人中进行的。这些老年人中有一半被随机分到维生素D组_3.400 IU/d，另一半服用安慰剂。在6个月的随访中，126名参与者报告了251次跌倒，服用维生素D的老年人与服用安慰剂的老年人之间没有可检测到的差异(145)．德国一项随机研究的初步结果显示，服用维生素D后，健康老年妇女的平衡感有所改善(身体摇摆减少)_3.治疗(205)．人们可能会得出结论，一些研究表明肌肉功能有所改善，但数据是相互矛盾的。

6.对骨折风险的影响。关于维生素D对髋部骨折或其他骨折疗效的干预研究需要大量的研究对象和/或长时间的随访，以积累足够的能量(206)．80岁妇女髋部骨折的发生率约为每年1% (207)．一些干预研究已经完成，这些研究总结在表4．

海金海摩的研究et al。（208)包括独立生活的老年人和养老院的居民，这些人按出生月份随机分配，每年接受15 - 30万国际单位的维生素D₂每次注射或作为对照。在2-5年的随访后，研究人员观察到维生素D组的上肢骨折明显少于对照组，但两组间髋部骨折发生率无差异。

维生素D的双盲研究_3.， 800 IU/d，钙，1200 mg/d，或双重安慰剂(Qualyos研究)，在3,270名法国女性养老院居民(187)．该研究结果显示，经过11/2年的治疗，髋部骨折和其他非椎体骨折的发生率显著降低(图12)．在阿姆斯特丹维生素D研究中，2578名独立生活或住在公寓和养老院的老年人接受了维生素D治疗_3.， 400 IU/d，或安慰剂(42)．与对照组相比，血清甲状旁腺素下降15%，股骨颈骨密度增加2.2% (186)．然而，在4年的随访中，髋关节和其他非椎体骨折的发生率并没有降低(42)．

图12

在新标签页打开 下载幻灯片

维生素D的作用_3.， 800 IU/d，钙，1200 mg/dvs。研究人员对3270名法国养老院居民的髋部骨折和其他非椎体骨折发生率进行了双重安慰剂的研究。疗效表现为安慰剂组和维生素D治疗组的累积骨折概率(□)_3.钙(•)，由寿命表法估计，并基于第一次骨折的时间长度。1.5年后下降显著。[经M. C. Chapuy允许转载et al。：N英语J医学327:1637-1642, 1992 (187)．©1992马萨诸塞州医学会。版权所有。]

图12

在新标签页打开 下载幻灯片

维生素D的作用_3.， 800 IU/d，钙，1200 mg/dvs。研究人员对3270名法国养老院居民的髋部骨折和其他非椎体骨折发生率进行了双重安慰剂的研究。疗效表现为安慰剂组和维生素D治疗组的累积骨折概率(□)_3.钙(•)，由寿命表法估计，并基于第一次骨折的时间长度。1.5年后下降显著。[经M. C. Chapuy允许转载et al。：N英语J医学327:1637-1642, 1992 (187)．©1992马萨诸塞州医学会。版权所有。]

法国和荷兰的研究显示出重要的差异。法国研究中的人比荷兰人大4岁(平均年龄84岁)vs。80年)。法国受试者是养老院居民，钙摄入量远低于荷兰研究的参与者(500毫克/天)vs。1000 mg / d)。在法国的研究中，维生素D和钙治疗导致血清甲状旁腺素显著降低(−45%)，全髋关节骨密度增加(+6%)，而在荷兰的研究中，甲状旁腺素减少(−15%)和骨密度增加(+2.2%)是适度的。这些中间参数的结果可能解释了两项研究不同的骨折结果(194)．法国老年人的血清25(OH)D含量高于荷兰老年人。然而，通过测量两个中心的104个血清样本，经过仔细的交叉校准，结果发现法国老年人比荷兰老年人更缺乏维生素D(平均血清25(OH)D 18)vs。26纳摩尔/升)(28)．

最后一项研究是在美国389名独立生活的老年人中进行的(193)．他们要么服用维生素D_3.，700 IU/d，钙，500 mg/d，或双重安慰剂。3年后，治疗导致非椎体骨折总数显著减少。一个令人困惑的问题是，大多数参与者的血清25(OH)D浓度正常，血清甲状旁腺激素的下降和髋关节骨密度的增加非常温和。这提示其他未知因素可能在骨折发生率的降低中发挥作用。后一项研究的25(OH)D测定也进行了交叉校准(28)，但这并没有带来重要的修正。虽然维生素D缺乏在美国不如欧洲普遍，但这项研究的积极结果表明，美国的老年人可能缺乏维生素D和/或钙，这有助于骨折。

人们可能会得出结论，骨折发生率的不同结果可能部分归因于基线维生素D状态、钙摄入量、血清甲状旁腺激素下降和髋关节骨密度增加的差异。维生素D_3.剂量可能很重要。然而，在法国和荷兰的研究中，随访血清25(OH)D非常相似[交叉校准血清25(OH)D 55后]vs。62 nmol / l)。最重要的区别可能是钙补充剂的添加。这可以通过研究甲状旁腺激素和骨密度对维生素D的反应来证实_3.或者是单独的钙或者是两者的结合。印第安纳州最近的一项研究(200)．问题仍然是维生素D和钙的治疗效果主要局限于第一年和第二年，还是此后持续。18个月后，法国养老院居民髋部骨折和其他非椎体骨折的发生率显著降低(Qualyos研究)(187)．这项研究持续了36个月，但18个月后的增长很小。18个月后，服用维生素D和钙的女性中有114人发生髋部骨折，安慰剂组为158人。36个月后，维生素D和钙组发生了138例髋部骨折，安慰剂组发生了184例髋部骨折，从18到36个月分别增加了24例和26例髋部骨折(187，209)．类似的计算可用于所有非椎体骨折。在18至36个月之间，服用维生素D和钙的组发生非椎体骨折的数量为71例，安慰剂组为61例。虽然36个月的总体结果显示髋部骨折和所有非椎体骨折显著减少(p < 0.02)，但18-36个月的结果显示两组骨折数量非常相似。这意味着骨折发生率的降低发生在第一年或1.5年内，这是由于矿化的增加和骨翻转的减少。此后的下降是不存在或很小的。然而，中断钙和维生素D治疗可能会再次增加骨折发生率。一项关于用维生素D治疗预防骨质疏松性骨折的荟萃分析得出结论，单独使用维生素D的有效性是不确定的(210)．如前所述，对MEDOS研究的分析表明，维生素D可以预防体弱的老年人髋部骨折，即， 80岁以上BMI低的女性(140)．

C.副作用和风险

通常推荐的维生素D剂量_3.400或800 IU/d这些剂量是安全的，副作用几乎不存在。耐受性相当高，因为转换成1,25-(OH)₂D_3.在严格的反馈控制下。高剂量很少是必要的，但10万至30万国际单位口服或每次注射已使用每6个月或一年一次，因为易于管理，免去了检查依从性的需要(192，211，212)．在这些研究中，未观察到高钙血症。然而，在一名服用2000iu /d剂量的老年患者中观察到高钙血症(213)和一名接受单次口服剂量600,000 IU (214)．虽然实用，但高剂量可能不如低剂量安全。此外，深层肌内注射有出血风险，特别是联合香豆素或乙酰水杨酸治疗。

维生素D补充400 ~ 800 IU/ D不影响肾功能或血清胆固醇浓度，高钙血症未见报道(56)．每天或每周服用大剂量可引起维生素D中毒，导致骨吸收、骨丢失、高钙血症、高钙尿和肾功能损害。然而，口服维生素D的分级剂量_3.高达50,000 IU/d，持续8周没有引起高钙血症(215)．维生素D中毒的发生是相当不可预测的，甚至可能在数年后发生。维生素D中毒也可由非处方膳食补充剂引起，这些补充剂每日可能含有数千单位的维生素D (216)．在维生素D中毒时，有害的代谢物可能是25(OH)D，它可能与VDR结合(217，218)．另外，血清1,25-(OH)₂D浓度可能增加，导致骨吸收增加，可通过输注双膦酸盐来阻止(219)．游离血清1,25-(OH)₂D也可能增加，因为大量的25(OH)D可能取代1,25-(OH)。₂维生素D结合蛋白，从而增加其游离浓度(220)．

另一个罕见的问题是25(OH)D转化为1,25-(OH)₂D，可发生于肉芽肿性疾病，如结节病、肺结核或恶性淋巴瘤(221)．补充维生素D可能导致血清1,25-(OH)升高₂D和高钙血症。

7公共卫生方面

A.建议的膳食摄入量和足够的摄入量

建议膳食摄入量(RDA)是指每日膳食摄入量足以满足98%的人的需要。由于成人体内的维生素D大部分是在阳光的影响下由皮肤合成的，因此RDA无法准确测定。目前，美国维生素D的RDA已经改为充足摄入量。在美国，老年人维生素D的RDA为200 IU/ D，在英国和荷兰等其他国家为100 IU/ D。最近，根据这些年龄组维生素d状况的最新数据，美国定义了适当的摄入量:50岁以下的成年人200 IU/d, 51岁至70岁的成年人400 IU/d, 70岁以上的老年人600 IU/d (222)．同样，在荷兰，日照不足的65-75岁人群和75岁以上的所有老年人(无论日照情况如何)的推荐摄入量增加到400 IU/d (223)．欧洲共同体重新定义了18-64岁成人维生素D的RDA为0 - 400iu / D。上限是建议足不出户的人，而下限适用于能够在皮肤中产生足够维生素D的活跃人群。老年人(65岁及以上)的RDA为400国际单位/天(224)．

当足够的摄入量为400 - 600 IU/d时，必须考虑到这些摄入量不能通过常规饮食来实现，除非它含有富含脂肪的鱼类，如鲱鱼或鲭鱼，或强化产品，如含有400 IU/升或夸脱的维生素d牛奶。在许多欧洲国家，只有人造黄油强化了维生素D_3.含有3iu /g，这是不够的。这意味着大多数老年人要么应该有足够的阳光照射，要么依赖维生素D补充剂。虽然在美国等一些国家，服用复合维生素片可能很常见，但在其他地区，包括大多数欧洲国家，这并不常见。

B.风险人群

公共卫生措施应针对累积危险因素的个人和群体。行动不便及不常出门的长者，阳光照射不足(37)．这同样适用于患有皮肤癌或其他导致他们避免晒太阳的皮肤疾病的老年人。接受过胃切除术或有乳糖不耐症的老年人很少食用乳制品，因此这些人群钙和维生素D的摄入量较低(176)．这些危险因素在老年患者和养老院和疗养院的居民中累积。对于这类人群，应该首先考虑补充维生素D。不动可能是缺乏维生素D的最大危险因素(41)．所有不能行动的老年人都应考虑补充维生素D。

低钙摄入量会引起继发性甲状旁腺功能亢进，从而增加维生素D的周转，加重维生素D缺乏(87)．也就是说，钙摄入量低的时候应该补充钙补充剂。

不同国家的维生素D水平存在显著差异，美国老年人的维生素D水平高于欧洲。在欧洲，维生素D缺乏症在南欧与北欧和西欧国家一样普遍(10，45，62)．维生素D缺乏在中东地区也很常见，这是由于服装习惯(69)．在全球范围内，应该更多地关注南欧、中东和北非(183)，尽管来自这些地区的数据很少。

C.预防策略

补充维生素D是预防维生素D缺乏的有效方法。每日补充400-800国际单位非常有效，但可能不切实际(56，187)．独立的老人可能自己服用补充剂，但制度化的老人往往依赖于分配系统。在养老院或养老院分配药物涉及到每个人一到六片或更多不同的药片，多一片可能就有问题了。每周补充一次或每月补充一次比较容易，一些研究人员依赖于每年补充一次口服(192，211，212，214)或注射维生素D (208)．注射有一定的风险，因为许多老年人服用香豆素或乙酰水杨酸等抗凝血剂，这可能会导致出血。每月一次口服补充剂可能是一种实际而安全的妥协。

营养补充也可以考虑。每天食用富含脂肪的鱼类(一条鲱鱼每天含有600国际单位)是不切实际的。强化牛奶可能是一个有用的选择。强化牛奶(维生素D)的对照研究_3.， 400 IU/升)在爱尔兰的居家和机构老年受试者中进行(225)．饮用强化牛奶的老年受试者血清25(OH)D从6 nmol/升上升到37 nmol/升，而普通牛奶组的血清25(OH)D从8 nmol/升上升到18 nmol/升。维生素D_3.-强化牛奶阻止了爱尔兰成年人血清25(OH)D在冬季的下降(226)，并对爱尔兰社区居住的老年受试者有效(227)．用维生素D强化牛奶_3.在美国广泛使用(400 IU/夸脱)(8)，在欧洲并不常见(224)，但也在中国北京举行(228)．饮用富含维生素D的牛奶_3.(400 IU/夸脱或400 IU/升)应该被广泛推荐。牛奶中的维生素D含量可能会有所不同(229)，而要预防维生素D中毒，则需要持续的监督(218)．老年人从饮食中摄取的钙和蛋白质通常较低，而这些营养素在牛奶中也很丰富(230)．然而，虽然牛奶富含维生素D_3.在美国很容易买到，但在许多欧洲国家买不到。牛奶和其他补充维生素D的食物_3.应该随处可见。

d .成本效益

预防老年人骨折的成本-效果取决于治疗的有效性、治疗的成本和(髋部)骨折的风险，这因年龄和性别而异。已详细研究了皮下注射维生素D和口服维生素D及钙的成本效益(231)．在社区居住的老年人中，预防髋部骨折的费用为静脉注射维生素D为2317英镑，口服维生素D和钙为22379英镑。当治疗对象是高危人群(BMI < 20 kg/m的体弱老年人²(RR 1.8)每例髋部骨折的治疗费用为静脉注射维生素D 524英镑，口服维生素D和钙6800英镑。在疗养院中，同样的高危人群，费用分别下降到219英镑和2779英镑(表5)．当考虑到髋部骨折的医院治疗时，静脉注射维生素D在所有组中都具有成本效益，而口服维生素D加钙在低BMI的养老院居民中具有成本效益。没有考虑到口服药物在养老院的分配成本。为了节省成本，静脉注射维生素D应将4年髋部骨折的累积发病率从6.9降低到6.2%。然而，这些计算是基于静脉注射维生素D可以预防髋部骨折的假设。这是不确定的，因为只有一项随机研究表明静脉注射维生素D后上肢骨折有中度减少(208)．口服维生素D和钙的数据更为可靠，因为它们是基于最大的维生素D和钙的双盲预防研究(187)．一项比较研究表明，在预防髋部骨折方面，维生素D和钙治疗比激素替代疗法、噻嗪类利尿剂、阿仑膦酸盐和降钙素(232)．

总之，这些数据表明，用维生素D治疗或不加钙治疗预防骨折可能具有成本效益。他们还表明，当治疗针对高风险群体(如养老院居民)时，成本效益会提高。

8未来前景

维生素D缺乏是老年人骨折的危险因素之一。维生素D(和钙)治疗可适度降低髋关节和其他非椎体骨折的发生率。为了更准确地诊断维生素D缺乏症，25(OH)D的测定方法应该更好地标准化。维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进症的诊断标准应得到更好的界定。关于预防，以人口为基础的措施包括加强牛奶和其他食物的摄入。应该明确养老院居民等风险人群，如、所有收容老人或所有超过一定年龄的老人(如， 80年)。除了维生素D之外，钙补充剂的效果应该更详细地研究;不同组合对甲状旁腺功能和骨转换标志物的影响可预测对骨折发生率的影响。一个有趣的课题是缺乏维生素D对骨骼以外的影响，如对肌肉力量、免疫反应和癌症的影响。在不久的将来，老年人维生素D缺乏症的诊断和预防策略应进一步发展。

9结论

有大量证据表明，中度维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能增高在老年人中很常见，不仅在传统的风险人群中，如宅在家中和住院的老年人和髋部骨折患者中，而且在南欧和中东的独立老年人或绝经后妇女中也很常见。继发性甲状旁腺功能亢进引起的高骨转换伴随约5%(至10%)的骨量下降，这部分是可逆的(低矿物骨，重塑空间增加)，部分是不可逆的(皮质变薄)。高翻转可能有助于髋部骨折和其他骨折的发病机制。中度维生素D缺乏是否会降低肌肉力量尚不清楚。维生素D治疗改善维生素D状态，纠正继发性甲状旁腺功能亢进，减少骨转换，增加骨密度。维生素D和钙的结合会导致甲状旁腺功能和骨转换的更大程度下降，诱导更高的骨密度增加，并降低高危人群中髋部骨折和其他非椎体骨折的发生率。

对于预防，应该关注风险人群，如，制度化和一些地理区域，例如,南欧和中东国家。公共卫生措施应包括在牛奶等食物中添加维生素D_3.，维生素D_3.高危人群补钙，钙摄入量低时补钙。

未来的研究应该调查中度维生素D缺乏在导致跌倒中的作用。补充维生素D和钙在预防骨折方面的作用有待其他研究的证实。

致谢

感谢Ineke Theuwissen、Jane Eigenhuis、Nicolette Pliester和Saskia Pluijm的帮助。

缩写:

• 体外循环,

  竞争性蛋白结合试验;

• 菲律宾,

  维生素D结合蛋白;

• 弹道导弹防御,

  骨密度;

• 身体质量指数,

  身体质量指数;

• 词,

  置信区间;

• 25 (OH) D,

  人体内25 -羟维生素D;

• 1，

  25 (OH)₂1,25-二羟基维生素D;

• RDA,

  推荐膳食津贴;

• RR,

  风险比率。