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背景哮喘指南指导卫生从业人员调整治疗哮喘控制所需的最低水平。很多哮喘患者有嗜酸性endotype,裁剪哮喘药物基础上气道嗜酸性水平(痰嗜酸性粒细胞或呼出一氧化氮,FeNO)可以改善哮喘的结果。
客观的合成的证据我们更新Cochrane系统评价,基于嗜酸性的裁剪哮喘药物治疗炎症标记物(痰分析和FeNO)改善与哮喘有关的结果在儿童和成人。
数据源2017年2月Cochrane综述与标准化的搜索。
研究选择Cochrane综述包括随机对照比较基于痰的裁剪哮喘药物分析或FeNO与控制(主要是临床症状和/或肺量测定法/最大流量)。
结果16包括研究FeNO-based管理(七成人)和6 sputum-based管理成人(5)临床异构。后续,参与者随机痰嗜酸性粒细胞策略(控制)的可能性大大减少急性加重(62 vs 82/100的参与者与≥1恶化;或0.36,95%可信区间0.21到0.62)。FeNO策略,相应的数字是成人或0.60 (95% CI 0.43 - 0.84)和儿童0.58 (95% CI 0.45 - 0.75)。然而,没有明显的每日吸入糖皮质激素剂量组差异对战略(在研究结束),哮喘控制或肺功能。
结论调整治疗基础上气道嗜酸性标记减少哮喘发作的可能性,但对哮喘控制或肺功能无显著影响。
- 哮喘
- 呼出气道标记
- 肺嗜酸性粒细胞
- 儿科哮喘
来自Altmetric.com的统计
关键信息
关键问题是什么?
试验的总体结果,使用嗜酸性标记(痰嗜酸性粒细胞计数或呼出一氧化氮水平)裁缝在儿童和成人哮喘治疗吗?
底线是什么?
减少哮喘发作治疗的使用嗜酸性标记结果与传统的管理相比,但不影响日常报道症状,肺功能或最终每日吸入皮质类固醇剂量。
为什么要读吗?
这个系统综述结合3 Cochrane综述22包括研究、检查更新的证据客观测量炎症标记物个性化哮喘管理。
介绍
哮喘指南的主要目的是提供一个基于证据的方法协助卫生专业人员提高病人的哮喘管理,涉及使用最少的哮喘药物优化结果(最小的症状和急性加重和高质量的生活)。1 - 3病人发作是很重要的,因为他们导致焦虑,增加医疗成本。4监测哮喘控制哮喘管理很重要,尽管没有单一的结果测量,可以充分评估哮喘控制。5主观措施通常涉及一系列问题用于临床评估,包括日记卡和生活质量(QoL)的问卷调查。传统的客观方法用于监测哮喘(但不是控制)包括肺量测定法的指标/最大流量和气道hyper-responsiveness (AHR)。6新方法包括测量气道炎症,如气道细胞性诱导痰或部分呼出一氧化氮(FeNO),哮喘的表型/ endotypes越来越欣赏。7
在哮喘患者的气道炎症可以主要是嗜酸性或non-eosinophilic(包括中性)。8无论气道炎症的类型,吸入激素(ICS)仍然是主要的防喷器治疗控制哮喘症状,轻度间歇性哮喘儿童。2然而,ICS更有效地降低患者的症状比与中性粒细胞炎症的嗜酸性粒细胞的炎症反应。9因此,治疗调整基于客观的嗜酸性粒细胞的炎症反应数据可能有助于改善哮喘的结果。目前,临床上可用的技术评估气道细胞结构和FeNO。10
增加关注个性化医学,对哮喘气道炎症包括基础治疗目标,11反映在我们之前的系统评价的兴趣。12我们提供了一个更新以前的审查12通过提供一个概述Cochrane综述相关的三个最近的,13 - 15每个解决不同的问题,每个参与者干预Camparator结果(PICO)框架。我们的系统综述的目的是评估基于FeNO裁剪哮喘药物的疗效或痰嗜酸性粒细胞(即eosinophilic-based策略)与控制相比(临床症状有或没有肺量测定法/最大流量)在儿童和成人与哮喘有关的结果。
方法
入选标准、结果和分析是一个先天的指定和记录在Cochrane综述协议和在第一个版本的三个评论Cochrane图书馆。13 - 15
资格、信息来源、搜索策略和选择学习
我们使用Cochrane方法和搜索(2017年2月)对符合条件的随机对照试验(相关的),而调整根据痰液嗜酸性粒细胞哮喘药物或FeNO水平调整根据临床症状(有或没有肺量测定法/最大流量)。在评论中提到,13 - 15搜索关键字用于电子资源(Cochrane航空集团专门注册的试验,科克伦中央登记的对照试验(中央)、Medline、EMBASE)和参考手搜索。搜索的书目和文本进行识别额外的研究。试验,包括使用其他干预措施包括如果所有参与者平等获取这样的干预措施。
参与者入选标准是儿童和成人哮喘的诊断根据guideline-defined标准。排除标准如下:嗜酸性支气管炎、哮喘相关的一个潜在的肺部疾病,如支气管扩张、慢性阻塞性气道疾病或诊断类别,如“咳嗽变异型哮喘”和“老生常谈的支气管炎”存在争议的地方。
数据提取
标题和摘要综述了文献检索返回的所有记录的独立重复识别潜在的相关试验。搜索的书目和文本进行识别额外的研究。使用指定的标准,两个评论者独立审查全文包含选择试验。虽然是计划没有分歧的分歧会被第三方裁决解决。我们提取的信息从每个试验(1)研究的特点、类型和(3)(2)干预的结果,如我们所述Cochrane评论。13 - 15
偏见的风险
每个包括偏见的风险研究是使用Cochrane偏见的风险评估工具中可用RevMan5软件。七个组件在重复评估低,不清楚或高风险的偏见:序列生成、分配隐藏,致盲的参与者和人员,炫目的结果评估,不完整的结果数据,选择性报道和其他偏见。
总结(结果)的措施
主要结果指标反映哮喘急性加重(定义为研究的作者)在随访期间。次要结果意味着(MDs)组间差异的客观测量哮喘(FEV1洪峰,气道hyper-responsiveness), FeNO水平,哮喘的症状(如在哮喘控制测试(ACT)或与哮喘有关的生命质量分数)和ICS剂量最终的访问。
的分析方法
从研究结果符合入选标准和报告任何感兴趣的结果包含在随后的荟萃分析。我们先天的分离的孩子从成人的研究。所有数据都是双输入(HLP / ABC或HLP / KK)和三(CJC)检查。我们只在结合数据分析是有意义的(例如,基于临床和统计标准)。我们二分分析数据作为口服补液盐和连续数据作为医学博士或标准化的医学博士在研究如果使用不同的测量尺度。对于两个数据,我们报道的比例参与者导致每个结果相比,随机总数。通用逆方差用于比率(RR)分析常见的事件,其中一个主题可能有多个事件。的RRs拍摄日志的发表论文和SEs RR计算从独联体或p值在报纸上发表。数字需要治疗(例数十分)从池或及其95%可信区间计算应用于指定的基线风险使用在线计算器。16除非另有声明中使用固定效果。
之间的任何非均质性研究结果描述和测试,看它是否使用χ达到统计学意义2测试。我们用一种随机影响模型包括95%可信区间估计只要有统计学异质性的担忧。异质性被认为是显著的,当p值< 0.100。17我们使用了我2统计在每个分析测量试验之间的异质性。如果我们发现异质性(> 50%),我们报道并探索可能的原因。亚组分析是计划(1)调整基础的ICS对照组(guideline-driven监控vs non-guideline驱动);(2)使用肺量测定法或最大流量作为调整药物的辅助监控工具(vs停用呼吸量测定法或最大流量);(3)基线ICS剂量在毕业典礼的干预(< 800天µg / vs > 800µg /天相当于布地奈德);(4)调整药物的否决。
我们使用推荐的五个等级评估、开发和Evaluatation(年级)考虑(研究的局限性、一致性的效果,不精确,间接性和发表偏倚)来评估质量的证据的相关研究,指定数据的荟萃分析的结果。
结果
选择和研究特色
搜索2017年确定1208年出版物为痰FeNO-based战略和1213。筛选后,30和7分别论文被检索到的只有16岁,6日分别满足入选标准(图1),包括九个研究从先前的审查。1222个研究包括16 FeNO-based试验(七成人,九个孩子)和六个sputum-based试验(五个成人,一个儿童),其中包括3500参与者,其中有3208(91.7%)完成了研究。
首选项报告系统评价和荟萃分析流程图。FeNO分数呼出一氧化氮;个随机对照试验,随机对照试验。
的22个研究包括(表1,在线补充表1),9只有研究,18-262 dual-centred27 28和11个多中心。29-39十个研究在儿童或青少年,18 - 26 - 30尺码和12涉及成人参与者。21 - 25日27日31日35-39我们分类研究儿童/青少年平均年龄的基础上研究报道相对于标准的条目。九个研究双盲、平行组试验,18 24每股26到29 31 32 357单盲、平行组试验,19日21日22日25 33 34 38和六个研究没有致盲。20 23 30 36 37 3921的论文发表在英语和翻译来自中国。22七Aerocrine研究支持,FeNO分析器(在线的制造商补充表1)。
补充文件2
有一定程度的临床异质性的研究(表1,在线补充表1),主要是关于哮喘恶化的定义和FeNO痰嗜酸性粒细胞的否决用于调整治疗。虽然哮喘急性加重的结果测量在所有论文,他们不同的定义从非常规紧急访问25定义一个使用日记卡数据恶化。21日28日两项研究定义了一个早上减少肺功能恶化。24 36虽然有发作是如何定义的变化,包括所有研究统一管理与救援口服类固醇发作。算法调整药物研究和截止值之间的不同升压,整个FeNO研究(12范围也不同20.到50磅37),痰液嗜酸性粒细胞百分比范围从231日到823。
结果和合成的结果
初级(加重)
在这两个成人和儿童,参与者的数量与急性加重(在随访期间18-52周)组的治疗是根据FeNO调整明显低于对照组;在成人中,或为0.60 (95% CI 0.43 - 0.84, p = 0.003;参与者= 1005;研究= 5)和儿童或者是0.58(95%可信区间0.45到0.76,p < 0.0001;参与者= 2284;研究= 8)(图2)。基于参与者的数量至少有一个恶化在研究期间(表2),需要治疗受益(NNTB) 52周12岁成人(95% CI 8 - 32)和9 (95% CI 6 - 15)的孩子。
曾≥1的恶化在研究期间(FeNO)。
FeNO-strategy组的恶化率明显低于控制在成人的研究(相对危险度0.59,95%可信区间0.45到0.76;参与者= 842;研究= 5)。组间没有显著差异在儿科数据统计研究间异质性存在,我们使用随机分析计算的速度恶化超过52周(MD−0.37, 95% CI 0.8−0.06;参与者= 736;研究= 4)。
sputum-based荟萃分析(图3),显著减少sputum-based策略的成人和儿童哮喘发作与对照组(73 vs 100;p = 0.0002),和0.36 (95% CI 0.21 - 0.62);参与者= 173;研究= 4。例数十分一个参与者(成人),以避免任何加重5 (95% CI 4 - 11)在16个月。
曾≥1的恶化在研究期间(SpEos)。
二次结果
吸入激素(ICS)剂量
FeNO-based研究的荟萃分析没有发现显著的群体差异在最后ICS剂量为成人或儿童(图4)。在成人中,方向倾向于FeNO策略(MD组间−147.15µg布地奈德等效;95%可信区间380.85−86.56;p = 0.22;参与者= 582;研究= 4),但孩子们青睐的方向控制策略(MD 65.88µg布地奈德,95% CI 86.71−218.47;p = 0.40;参与者= 317;研究= 3)(图4)。
吸入皮质类固醇剂量在最后访问(FeNO)。
痰液嗜酸性粒细胞调整治疗使用的所有五个研究报告没有使用的ICS剂量差异组(在线补充图1)。组的SDs在Jayaram并不可用等的论文31日基于绿色的数据和估计等的纸。24每天每人的平均剂量ICS(µg布地奈德当量)非标准组之间在成人的研究(MD 0.67, 95% CI 154.39−155.73;p = 0.99;参与者= 262;研究= 4)。同样,在日常ICS剂量没有区别的唯一儿科研究(MD 67.0, 95% CI 264.81−398.81;p = 0.69;参与者= 54)。
补充文件3
症状评分和其他结果
症状或行为得分没有显著不同团体之间FeNO研究成人或儿童(在线补充图2)。成人(四个研究),成绩差的方向倾向于FeNO策略,MD−0.08 (95% CI 0.18−0.01;p = 0.09;参与者= 707),但是孩子们青睐的方向对照组:平均差为0.14 (95% CI 0.18−0.47;p = 0.39;参与者= 724;研究= 2)。sputum-based研究,这两项研究报道症状评分也描述症状评分在两组之间无显著差异。23日24同样,为哮喘QoL评分的结果,没有明显的组差异FeNO-based在成人和儿童(在线学习补充图3)。在成人中,只有两项研究和MD儿童为0.09 (95% CI 0.08−0.26;p = 0.29;研究= 3)。
补充文件1
补充文件4
有个人报告的数据不足的研究进行的荟萃分析其他次要结果(FEV1AHR,救援beta-agonist使用)。虽然FEV1据报道在所有的研究中,数据点没有提供;研究参与者称他们没有发现差异治疗调整炎症标记物与对照组相比。
亚组分析
按表1,8的16 FeNO-based研究20 21 29 32 34-36 38guideline-driven监控用于对照组。在这个亚组分析基于试验使用guideline-driven监控,在场的显著差异不再是数量的参与者主要结果的一个或多个发作(或0.87,95%可信区间0.47到1.61)在成人(四个研究),但在儿童(4)研究仍明显青睐FeNO战略(或0.67,95%可信区间0.51到0.90)。亚组分析结果的截止FeNO价值”是类似于主要分析;FeNO组显著减少急性加重。有足够的数据,我们无法进行亚组分析其他子计划。
个人偏见的风险研究
偏见的风险图(图5)表明,8个研究18 - 28 31 34 38被判定为好的方法学质量,但在所有研究分配隐藏详细信息不足和/或致盲的充分性。七个研究20 23 30 33 36 37 39开放标签或单盲(六个FeNO研究中,一个在sputum-driven研究)。当数据从六项FeNO-driven研究20 30 33 36 37 39被移除,主要结果结果(加重)并没有改变。在成人中,参与者的数量一个或多个发作在研究期间或0.63(95%可信区间0.41到0.96;参与者= 432;研究= 3)和恶化率(RR 0.61, 95% CI 0.45, 0.82;参与者= 661,研究= 4)。儿童中,参与者的数量一个或多个发作在研究期间或0.67(95%可信区间0.50到0.89;参与者= 887,研究= 5)。
偏见的风险总结。
一个痰eosinophil-driven研究23没有使用模板;然而,把数据从本研究的结果并没有改变主要结果(加重),发生的任何恶化(RR 0.66, 95% CI 0.46, 0.93;参与者= 218;研究= 3)或数量的参与者一个或多个发作在研究期间(或0.43,95%可信区间0.24到0.79;参与者= 218;研究= 3)。
FeNO-based成人论文,使用证据的质量等级的方法猜测,三个结果评估,两人温和的质量和一个(ICS剂量最终访问)非常低质量由于广泛的置信区间和一项研究的事实39开放标签,以及剂量之间的异质性(表3)。FeNO-based儿童研究两种结果的质量中等,非常低(恶化率)。这一结果是下调三个层次在一项研究中,20.不精确和异质性(我2= 67%)(表4)。sputum-based研究表明的质量等级评估三个结果温和两种结果(发作)、低剂量(ICS)由于缺少致盲在一项研究中,23在和之间的研究和不同剂量(表5)。
讨论
在这个分析中,我们结合数据从我们三个Cochrane评论13 - 15裁剪的疗效评估哮喘药物(ICS)为主的基于气道嗜酸性标记(FeNO或痰嗜酸性粒细胞)相比,控制(临床症状有或没有肺量测定法/最大流量)在儿童和成人与哮喘有关的结果。基于22个研究涉及3500名成人和儿童(3208年完成),我们发现儿童和成人随机要么嗜酸性标记策略(控制)明显不太可能经历一个恶化在随访期间(4.5 -24个月)。恶化率也明显低于成年人随机FeNO或痰策略(控制)而不是孩子。没有显著差异在最后剂量ICS的儿童或成人。FeNO和sputum-based策略,没有组织所有次要结果(FEV的区别1行动,生命质量、气道hyper-responsiveness或β2兴奋剂的使用)。
综述更新从我们以前的荟萃分析相结合,12痰上的数据保持不变,即使用痰指导成人哮喘治疗有利于减少发作的结果。新单曲儿科研究26发现的组之间没有显著性差异的结果,尽管它青睐sputum-based策略。然而,合并后的成人和儿科研究或持平在0.36,但是95%可信区间略小的从0.20到0.64到0.21至0.62。
痰的数据相比,额外的10个研究纳入FeNO策略分析改变了之前的“不利益”发现,在我们先前的审查12使用FeNO-based策略的一些好处的参与者人数的减少哮喘发作在随访期间在儿童和成人。然而,好处是不一致的组之间没有显著差异的敏感性分析对于成年人来说,在孩子没有组差异恶化率。虽然这些新数据有些支持作者曾提倡使用FeNO水平调整药物,40我们不认为目前有足够的证据来普遍使用FeNO监视别人推荐的气道炎症。41
相比的有利的数据结果加重痰和FeNO-based策略,其他哮喘结果(FEV的数据1、症状评分、生命质量和β2受体激动剂使用)保持不变,即痰和FeNO-based策略被证明带来任何优势控制武器。可能有几个原因包括已知的哮喘控制和发作之间的不和谐。1虽然发作是一个重要的结果,可以说是主观措施哮喘的控制也很重要。因此,尽管我们的研究结果证明使用气道嗜酸性标记指导药物在未来的发作,这是值得商榷的策略应广泛提倡。痰分析仅限于实验室与特定专业知识,比较耗费时间和并不总是成功的,特别是小孩子。使用FeNO普遍将增加大量成本的数百万人哮喘。目前还没有以证据为基础的算法如何调整治疗方法基于FeNO水平(或者实际上痰嗜酸性粒细胞水平)和各种指南(如吉娜,1BTS,2南汽3)不同对何时以及如何加强和哮喘的治疗方法。然而,使用气道嗜酸性标记指导哮喘治疗是最有可能有利于患有哮喘发作频繁的子集。
FeNO-based研究上的数据也需要考虑的几个问题。首先,只有一个2816包括研究使用FeNO认为是存在或严重性的特异反应性管理算法虽然一些但不是全部受试者过敏性。嗜酸性粒细胞的炎症反应存在时FeNO较高;然而,它也在其他条件(如异位性、过敏性鼻炎、湿疹)。1第二,否决FeNO用于加大或减少治疗研究(范围15-50磅)之间的不同。Pijnenburg等的18(儿科研究)受试者平均日剂量ICS最高,和主题在本研究中也有相当高的FeNO最后参观(约25.5从FeNO集团36.7控制)。令人不安的是,使用FeNO策略并没有导致低FeNO级别的审判。此外,一些算法使用一个安全网,以避免过高剂量ICS的一些参与者FeNO依旧很高。第三,风险报告的偏差表(表2),获得准确的FeNO测量每一次访问太阳系时,都无法获得,要么由于错误的分析器30.或技术问题。19此外,许多方面需要考虑在分析FeNO;这包括肺量测定法的时机(暂时性减少FeNO),食品和饮料,昼夜节律,吸烟史,周围没有和锻炼。42最后,FeNO值水平可能并不总是反映气道嗜酸性粒细胞所示使用mepoluzimab个随机对照试验。43
审查的局限性
这个系统仅限于22研究3208例完成试验。研究分享一些常见问题的同时,也有实质性的差异,值得注意的是,哮喘恶化的定义,参与者,如何决定开口服类固醇,截止水平FeNO和痰液嗜酸性粒细胞不同,控制策略(通常使用多个措施)和药物是如何调整。同时,7的16 FeNO-based FeNO制造商支持的研究,尽管我们不知道任何发表偏倚,我们无法确定它的存在。
结论
裁剪的哮喘治疗基于FeNO或痰嗜酸性粒细胞已被证明是有效地减少成人哮喘急性加重。调整治疗基于FeNO水平对儿童倾向于减少哮喘发作的ICS剂量增加。目前,尽管他们的欢迎,没有足够的证据来支持他们的日常临床实践中使用。
此外,数据从荟萃分析基于个体患者数据(IPD)的研究可能会进一步通知根据气道嗜酸性标记策略的有效性。如果IPD荟萃分析没有解释,例如,FeNO的变化调整药物之前,进一步相关的在成人和儿童都是必需的。理想情况下,这些相关的应该包括分层为例,高与低剂量的ICS,嗜酸性和non-eosinophilic哮喘和成本效益。
引用
脚注
贡献者所有作者的贡献和对稿件。HLP, ABC和KMK提取数据并进行分析。CJC三重检查所有的数据和统计提供支持。
资金哮喘Australia-HLP支持早期的职业奖学金;国家卫生和医学研究理事会- 10058213从业者为ABC奖学金;项目应用Research-13/89/14 Cochrane赠款项目(KMK和CJC)。
相互竞争的利益HLP, ABC在孩子们在这个问题上进行了一项随机对照试验。其他作者没有利益冲突声明。
病人的同意不是必需的。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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