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抽象的
背景：多次呼吸惰性气体冲洗（MBW）被建议作为检测早期囊性纤维化（CF）肺病的工具。进行了一项研究以比较MBW和肺活量测量的相对敏感性，以检测CF的学龄儿童异常肺功能，并比较英国健康儿童的MBW结果与瑞典最近报道的那些。
方法：强制呼气量1秒（FEV1）当25％的强制艰难容量仍有待期待时，最大呼气流量（MEF25）与来自6-16岁及33名健康对照组的22名儿童中源于六氟化硫MBW的肺部间隙指数（LCI）进行比较。
结果：患有CF的儿童的LCI高于健康对照（平均差异5.1（差异为4.1至6.1的95％）和FEV1和mef.25Z分数较低（平均差异-2.3（95％CI -2.9至-1.7）和-1.8（95％CI -2.4至-1.3）;所有全部P <0.001）。LCI和FEV之间存在显着的负相关性1（R.2= 0.62)和MEF25（R.2 = 0.46). However, while normal (⩾−1.96 z-scores) FEV1和mef.25结果分别在11（50％）和12名（53％）儿童中观察到，除了其中一只儿童的LCI异常增加，分别为CF。LCI在两组中可重复（在受试者的CV中，对于3次测量的3％，健康儿童的5％和5％）。在健康的主题中，LCI独立于英国和瑞典儿童的年龄，几乎相同（平均差异0.1（95％CI -0.1至0.4），P = 0.38）
结论：MBW在实验室之间可重现，产生对儿童常数恒定的正常范围，并且比CF儿童的肺活量较差，更频繁地异常。
- FEV.1， 1秒用力呼气量
- FRC，功能性残余能力
- FVC，强制生气能力
- LCI，肺部清关指数
- Mef.25，当25％的FVC仍将过期时，最大呼气流量
- 多重呼吸惰性气体冲洗
- 科幻小说6.，六氟化硫化物
- 孩子们
- 囊性纤维化
- 多次呼吸冲洗
- 肺活量测定
Altmetric.com的统计数据
- FEV.1， 1秒用力呼气量
- FRC，功能性残余能力
- FVC，强制生气能力
- LCI，肺部清关指数
- Mef.25，当25％的FVC仍将过期时，最大呼气流量
- 多重呼吸惰性气体冲洗
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定期的肺功能检测是囊性纤维化(CF)儿童临床护理的重要组成部分。特别是1秒用力呼气量(FEV)1）通常用于监测个体的疾病进展，预测具有晚期肺病的受试者的预后，1，2作为临床试验中的结果。3.在过去的二十年中，已经迈出了更接近的监测和更积极地治疗早期的CF肺病4 -6.并且，因此，使用FEV的两个主要缺点1在患有CF的孩子中变得明显。首先，许多学龄儿童现在有CF的儿童有FEV1即使他们可能有肺病，也在正常范围内。7.其次，可靠的强制呼气机动难以在5岁以下的儿童中获得，在婴儿和学龄前的年龄组中的测试主要被限制在专业实验室。8，9.由于对监测年轻患者的兴趣增加，因此可以在所有年龄段的儿童中获得肺功能的替代更敏感措施。
最近的报告表明，来自多口气惰性气体冲洗（MBW）的索引可能比肺病检测肺病中的肺病源于CF的肺病。10这些测量在潮汐呼吸和来自我们的实验室的早期数据期间进行，表明他们可以在婴儿和学龄前以及更老的科目中成功获得。11-13因此，对MBW监测CF肺病的可能值越来越令人兴趣。
本研究的目的是（1）探讨从MBW的参数之间的关系，以及在健康学龄英国儿童和CF的儿童人口中强迫抵达;（2）评估在健康儿童的不受控制的呼吸期间MBW的试验内可重复性;（3）比较健康学龄儿童的MBW结果，英国儿童最近举报健康的瑞典儿童。
方法
研究科目
学龄儿童被定义为6至16岁的人。招募了CF的受试者，从伟大的奥蒙德街医院为儿童招募了CF诊所。如果他们有需要医疗或外科治疗的先天性心脏病历史，则被排除在外;如果他们出生的早产（定义为37周之前的出生）;或者如果它们具有神经肌肉或胸腔笼障碍，可能会导致呼吸肌的弱点或胸部的限制。在2001年1月至9月期间，在门诊诊所或住院入住期间，机会招募受试者。
对照组受试者多来自社区，其余为CF受试者家庭中的健康兄弟姐妹。对照组受试者的排除标准为:既往因呼吸疾病入院;过去任何时候哮喘或反应性呼吸道疾病的内科诊断;在过去12个月内，是否有慢性生产性咳嗽、反复发作的喘息或气短的病史;低出生体重(定义为体重低于2.3公斤(5磅));CF患儿有先天性心脏病、早产或神经肌肉或骨骼疾病史。
该研究得到了伟大的奥蒙德街医院和儿童健康研究所的研究伦理委员会批准。知情书面同意是从父母获得的，并在适用时向参与者提出。
肺功能测试
所有肺功能测试都在儿童健康研究所进行。在肺硬化期间未测试CF的儿童，如前所述定义。14
肺炎：可接受性和分析
使用Jaeger Masterscope肺细胞计（Erich Jaeger Ag，Wurzburg，德国）测量强制呼气机。至少进行了最少的五种最大强制呼气的机动。最好的强迫致命能力（FVC）和FEV1结果已注意到。录制具有最高的FEV1当25％的FVC仍有待时间（MEF）时，FVC用于获得最大呼气流量（MEF25）。鼓励参与者呼气至少3秒，并且需要生产两种可重复的FEV1结果（较低的5％以下）。15
多呼吸冲洗（MBW）：设备和测试程序
在潮呼吸期间，参与者在坐姿进行调查。在MBW测试期间，受试者观看视频，而调查员在计算机屏幕上观看潮卷迹线。如果受试者的潮气量低于8毫升/千克或高于15毫升/千克体重，则要求他/她分别增加或减少潮气量。除此之外，鼓励受试者正常，舒适地呼吸。
先前已经描述了MBW设备和技术的细节。10简而言之，所有参与者都穿着鼻夹，并通过吹嘴穿过Fleisch No.1气动计（PNT）呼吸。PNT连接到差压换能器（有效性，模型MP 45-14-871，有效性CORP，CA，USA），并且流量信号被解调和放大（VALIDYNE MC1-10，VANVEYNE CORP）。通过短连接器连接到PNT，从呼吸质谱仪（AMIS 2000，Innovision A / S，Ineension，Denmark）中取样管。将系统的外部死区测量为15 mL。
每个测试由两阶段组成。在洗涤阶段期间，受试者激发了含有4％六氟化硫的干气混合物（SF6.），4％氦，21％氧气和平衡氮。使用在PNT的外部开口上施加在PNT的外部开口上的偏压和一组大的孔管提供气体，使气体引入气体和从T型件。偏置流量设定为大于受试者产生的最大吸气流动的水平，以便不会发生难以释放。继续洗涤，直至吸气和呼气的SF6.浓度稳定且等于另外15秒。此时，通过断开T型件和冲洗，在到期期间停止偏置流量。冲洗阶段持续到最终潮汐SF6.浓度低于0.1％（即起始浓度的1/40）。如果有泄漏证据，录音仅排除在外。这可以通过突然落入示踪气体浓度或通过示踪气体浓度失效以在洗涤相期间平衡的故障识别。
肺部清关指数的计算
功能性残留能力（FRC）首先从累积呼出的标记气体中确定（SF6.）除以最终潮汐SF的差异6.浓度在冲洗开始和最终潮汐SF6.洗井完成时的浓度。在洗脱期间，每次呼吸时的肺容积周转率计算为该呼吸时的累计呼气容积除以FRC。累积呼气量根据每次呼吸的外部死腔进行校正。
计算肺部间隙指数（LCI），因为降低端潮气浓度降低到起始浓度的1/40的损失次数。16，17
临床信息
对于CF的儿童，从儿童的医生获得有关CF基因型和慢性细菌呼吸道感染的信息。该信息未透露给调查人员，直到所有肺功能数据分析。慢性细菌感染定义为6个月内相同生物的三种阳性培养物。
数据评估和统计分析
计算每次冲刷的FRC和LCI。对于每个参数，从每个受试者的三次记录中计算平均值、标准差(SD)和变异系数(CV，计算为100 × SD/均值)。
身高、体重、FEV1和mef.25使用已发布的参考数据将结果转换为标准偏差分数（Z-Scores）18，19z得分低于−1.96的人被归类为异常。LCI根据年龄，FEV绘制1z分数，和mef25z得分。LCI，FEV.1z分数，和mef25比较CF和对照组的Z分数。从控制数据计算LCI的常态限定，定义为平均值±96SD，并将具有高于LCI高于正常性上限的受试者被分类为具有异常结果。
该研究的结果与瑞典学童之前收集的数据进行了比较。10这些数据在儿科，中央医院，Skövde，瑞典的瑞典中央，使用相同的MBW设备和分析系统，以在儿童健康研究所所雇用。瑞典实验室的数据直接从瑞典研究小组博士古古古斯岛博士获得。瑞典集团使用6岁及以下儿童的儿童使用面膜罩测试了3-18岁的健康儿童和儿童。对于目前的分析，包括来自16岁或以上的儿童使用使用吹嘴装置进行MBW的儿童的数据。
组结果呈现为平均值（SD）。小组比较是未配对的T.测试或χ2测试适当。提出了95％CI的差异T.检测结果。低于0.05的P值被认为是统计学上显着的。
计算每组22个受试者的样本量足以检测LCI，FEV中的1 SD的差异1z分数，和mef25CF和对照组之间的Z分数，或在儿童健康研究所和Skövde测量的儿童之间，在5％的意义水平下具有90％的功率。
结果
共有57名儿童研究，所有人都完成了三个成功的冲刷。两个有CF儿童的肺活量结果未能满足质量控制标准，因此被排除在进一步的分析之外。
关于剩下的55名儿童的信息总结在表1中。有22名受试者的患者患者为6.4-16.5岁，33名控股受试者年龄5.9-16.8岁。CF和对照受试者对于年龄和性别良好匹配。CF的儿童比对照科目要短且轻。
在22名CF患儿中，15名为ΔF508突变纯合子，其余7名分别为ΔF508突变和其他突变。十个孩子被慢性感染了假单胞菌铜绿假单胞菌而且，剩下的12个孩子，七个被慢性感染了金黄色葡萄球菌。孩子感染了假单胞菌显著大于其他儿童(平均年龄假单胞菌阳性组13.3(2.9)年，假单胞菌阴性组9.9（2.8）年，平均差异3.3岁（95％CI 0.8至5.9），P = 0.01）。
LCI的平均值（SD）变异系数（CVLCI.CF的儿童为6.2（2.9）％（2.5-15.4％）。对于对照儿童，平均值（SD）CVLCI.5.2（2.8）％（范围0.3-11.8％）。年龄和简历之间没有关系LCI.适用于健康的儿童或儿童参考
表2为LCI，FEV提出了结果1z分数，和mef25诊断分析Z分数。对于所有参数，两个主题组之间的差异非常重要。对于LCI，正常的上限计算为7.41，正常的下限为5.49。CF感染的孩子假单胞菌FEV往往较低1Z-Score而不是CF的未感染儿童（平均差异-0.70（95％CI -2.00至0.59），P = 0.3）和更高的LCI（平均差异2.34（95％CI -0.04至4.71），P = 0.05）。
图1显示了对控制主体的LCI与年龄与CF之间的关系。LCI与健康儿童年龄无关，但随着CF的儿童年龄而增加（R.2 = 0.30, p = 0.008).
Age in years plotted against lung clearance index for control children (open circles) and children with CF (closed circles). Broken lines represent limits of normality for LCI. Note that normal values for LCI are independent of age over the range studied.
LCI和FEV之间的关系1这两组受试者的数据如图2A所示。在健康儿童中，LCI和FEV之间没有关系1但是在CF LCI和FEV的儿童中1与否定相关（R.2 = 0.63, p<0.0005). This figure also shows that, whereas 11 of the 22 children (50%) with CF had an FEV1在正常范围内，其中一些孩子有一个fev1z得分大于零，只有22个（5％）中的一个具有正常的LCI。
(A) Lung clearance index plotted against FEV1控制儿童（开放圈）和CF的儿童（封闭圈）的Z分数。垂直虚线表示FEV的正常性下限1Z分数和水平虚线表示LCI的正常性上限。请注意，50％的患有CF的儿童有一个FEV1正常范围内的Z分数和正常范围以上的LCI。（b）肺部清关指数绘制了MEF25控制儿童（开放圈）和CF的儿童（封闭圈）的Z分数。垂直虚线表示MEF的正常性下限25横向虚线表示LCI的正常性上限。请注意，许多有CF的孩子都有MEF25正常范围内的Z分数和正常范围以上的LCI。
图2b显示了LCI和MEF之间的关系25对于两个主题群体。在健康的儿童中，LCI和MEF之间没有任何关系25但是，在CF，LCI和MEF的儿童中25与否定相关（R.2= 0.46, p = 0.001)。这张图还显示，22名CF患儿中有12人患有MEF25导致正常范围，虽然没有一个mef25z得分大于零。将患有CF儿童免于健康对照的LCI的敏感性和特异性分别为95％和97％。FEV的等效结果1和mef.25分别为50％和100％，45％和100％。
表3和图3是本研究所得结果与之前在瑞典Skövde所得结果的比较。LCI，FEV.1和mef.25来自瑞典实验室的24岁7岁7岁的健康儿童的数据。两组的年龄，身高和体重非常相似。LCI，FEV的值的平均值和范围1和mef.25从两个中心的健康儿童获得几乎相同。单独从瑞典数据计算的正常性上限为7.23。当两种群体合并时，平均值（SD）LCI为6.40（0.48），正常性7.34的上限。
Comparison of results obtained from healthy children at the Institute of Child Health, London with those previously reported from the Department of Pediatrics, Skövde, Sweden
Lung clearance index (LCI) plotted against age for healthy children measured at the Institute of Child Health (closed circles) and in Sweden (open triangles). Broken lines represent limits of normality for LCI, calculated from Institute of Child Health data.
讨论
在这种横截面研究中，我们将LCI测量的肌肉测量和通风分布进行了比较肌肉测定测量和通风分布，以CF和匹配的学龄控制儿童队的竞争群体。所有健康的控制都有正常的FEV1和mef.25结果。从我们的控制群计算的LCI的正常值与所研究的范围内的年龄无关，并且与另一个实验室最近报告的那些实际上是相同的。大约一半的患有CF的儿童具有正常的肌光计结果，但几乎所有这些儿童都有异常的通风分布。虽然这项研究没有得到支持亚组差异，但在较低的FEV中，在年龄较大的儿童中指出了更高LCI的趋势1和mef.25，以及长期感染的人P铜绿假单节。在所有儿童中，LCI的变化系数很低，表明该措施在测试内的可重复性良好。
在这项研究中，允许受试者在观看视频的同时自发呼吸，如果有证据表明有泄漏，录音仅被排除在外。要求受试者在8到15毫升/千克之间保持潮气量，但如果他们未能这样做，不会排除MBW录音。尽管有这些不受控制的条件，但在测试内可重复性良好良好，平均cvLCI.CF和对照组低于7％，在主题年龄和可重复性之间没有看到任何关系。
使用质谱仪进行MBW可以同时记录几种气体浓度(如氦和二氧化碳)。将来，如果有合适的软件和算法，可以对包括这些气体在内的记录进行进一步的分析，从而提供关于肺功能的更详细信息。特别地，比较了由不同扩散率气体(如SF)获得的第三阶段斜率6.和氦，可以提供周围气道病理部位的信息。20.然而，我们已经注意到，III阶段坡度受年龄，体型和潮气量的影响。在以这种方式解释我们的数据之前，需要进一步的方法工作。
以前使用类似方法研究CF中的通气分布。10，21-25最新学习的瑞典儿童使用与我们实验室现在使用的相同方法和设备。10目前的研究得到了动力检测在伦敦测量的健康儿童与瑞典测量的人之间的1 SD LCI的差异。从表3中可以看出，观察到没有显着差异，两组之间的LCI平均差异为0.1。从两种群体计算的正常性上限相似（英国人口7.49，瑞典人口为7.23）。与健康和CF群体之间的差异相比，健康群体之间的这些差异（LCI的平均差异为5.1，目前的研究）。来自两个中心的健康儿童的结果的相似性表明MBW技术可以在实验室之间转移，并提供了解数据以供将来分析的可能性。
瑞典研究还报告了70名儿童中43名儿童的LCI，参加了哥德堡的CF诊所，其中大多数人都有FEV1和mef.25结果在正常范围内。这些儿童的大多数被发现具有异常的LCI，尽管与目前研究中的结果相比，通风指数与肺部测量指数之间只有弱相关性。招募了目前的研究，招募了一个小奥蒙德街医院参加CF诊所的儿童儿童的小亚组（22/199）。由于我们没有尝试招募所有参加诊所的孩子，我们也没有尝试采取代表性的样本，因此有些选择偏见在招募到这项研究中，由于具有更严重的疾病的儿童更频繁地参加诊所，因此更有可能接近。平均fev.1CF研究人群的z-score为−2.01，只有一半的孩子有FEV1在正常范围内。这可以解释为什么我们的CF群体的平均LCI为11.53，而瑞典CF人口中的8.33则为8.33。来自两个中心的CF人群的有意义的比较需要招募代表性样本和关于治疗历史和疾病严重程度的详细信息。目前的分析未满足这些标准，但LCI导致健康人群的一致性将允许使用LCI作为结果措施的未来前瞻性研究。
LCI和FEV之间没有相关性1或MEF25在健康的孩子身上，这种发现并不意外。肺活量参数由许多因素决定，包括气道的电阻和机械性能，总肺容量，肺的弹性弧形压力和肌肉强度，其中一些可能受到营养状况的影响。相反，LCI的增加是由平行肺部单元之间的特定通气差异引起的，这可能是由于气道阻力或肺顺应性的变化。与肺活量相比，LCI还反映了这种病理学是否不规则地分布。
囊性纤维化最初是气道的疾病，最终进展到实质破坏。这种破坏性过程的程度在肺的区域之间变化，而不是均匀分布。因此，可以预期可以在CF的儿童中有一些相关性参数和LCI之间存在一些相关性，但这种相关性不会是完美的。我们所表明的是，所有有CF的孩子都有异常的FEV1或MEF25具有明显异常的LCI（图2），大多数具有正常肺活算结果的CF的儿童都有一些LCI的紊乱。这些结果与瑞典集团报告的结果一致。10
本研究不能确认这种不均匀性是早期CF肺病的表现，或者是否是在大多数患有CF但未连接到未来预后的大多数儿童中的Epiphenomenon。这个问题只能通过纵向研究跟踪LCI和强制呼气参数的变化来回答，以及检查治疗对通气分布的影响的干预研究。
在此上下文中，请注意，MBW可以在婴儿和学龄前儿童中执行。12，24，25来自我们自己的实验室的早期数据表明，这种测量的测试内可重复性在这些较年轻的年龄组中同样良好，并且LCI的正常值与年龄较大的儿童报告的那些非常相似。11，13该观察结果增加了MBW方法的潜在价值，因为强制呼气参数的解释可以通过生长和发育的影响来混淆。如果LCI在学龄阶级人群中的显着持有性也适用于较年轻的年龄群体，那么这项措施对于追踪疾病在生长群体中的影响具有相当大的潜力。
本研究表明，MBW方法可以在实验室之间准确传递，MBW参数在学龄儿童中具有良好的测试重复性，在CF儿童中，MBW参数与肺活量测量结果相关，但在正常肺活量的儿童中往往是异常的。这些结果提示MBW可能是早期CF肺疾病的有用标志物。
致谢
作者感谢儿童及其家人参加本研究，也是呼吸功能实验室的MS Gail Slade，奥蒙德街医院，为您提供一些测量的儿童。在这份手稿写的之前，Slade悲伤地遗漏了。
参考
脚注
资金：敦希尔医疗信托，英国肺基金会，瑞典心肺基金会。NHS高管提供的儿童儿童健康和伟大的奥蒙德街医院研究所研究所的研发资金受益。
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