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摘要
背景:多次呼吸惰性气体冲洗(MBW)被认为是一种检测早期囊性纤维化(CF)肺部疾病的工具。进行了一项研究，比较MBW和肺活量测定法检测CF学龄儿童肺功能异常的相对敏感性，并比较英国健康儿童的MBW结果与瑞典最近报道的结果。
方法:1秒用力呼气量(FEV)1)和最大呼气流量时，25%的用力肺活量仍然到期(MEF)25)与22名6-16岁CF儿童和33名健康对照者的六氟化硫MBW衍生的肺清除率指数(LCI)进行了比较。
结果:CF患儿的LCI高于健康对照组(平均差异5.1 (95% CI差异4.1 - 6.1))和FEV1和MEF25z-score较低(平均差异分别为- 2.3 (95% CI为- 2.9至- 1.7)和- 1.8 (95% CI为- 2.4至- 1.3);P <0.001)。LCI与FEV呈显著负相关1（r2= 0.62)和MEF25（r2= 0.46)。然而，当正常(大于或等于- 1.96 z分数)FEV1和MEF25结果分别在11例(50%)和12例(53%)CF患儿中观察到，这些患儿除1例外均有LCI异常升高。LCI在两组中均可重复(在受试者CV中，CF为6%，健康儿童为5%)。在健康受试者中，LCI与年龄无关，英国和瑞典儿童的LCI几乎相同(平均差异为0.1 (95% CI - 0.1至0.4)，p = 0.38)。
结论:MBW在实验室之间是可重复的，在儿童时期产生恒定的正常范围，并且在CF儿童中比肺活量测定更经常出现异常。
- FEV11秒内用力呼气量
- FRC，功能剩余容量
- FVC，强制肺活量
- LCI，肺清除率指数
- MEF25，当有25%的FVC残留时，最大呼气流量
- MBW，多次呼吸惰性气体冲洗
- 科幻小说6六氟化硫
- 孩子们
- 囊性纤维化
- 多次呼气冲洗
- 肺量测定法
来自Altmetric.com的统计数据
定期肺功能检测是囊性纤维化(CF)患儿临床护理的重要组成部分。特别是1秒用力呼气量(FEV)1)通常用于监测个体的疾病进展，预测晚期肺部疾病受试者的预后，1，2作为临床试验的结果衡量标准。3.在过去的二十年中，对早期肺纤维化疾病的监测和治疗已经发生了转变4 -6因此，使用FEV有两个主要缺点1在CF儿童中的作用已经变得明显。首先，许多患有CF的学龄儿童现在患有FEV1在正常范围内，即使他们可能有肺病。7其次，5岁以下儿童很难获得可靠的用力呼气操作，婴儿和学龄前人群的测试主要局限于专业实验室。8，9随着对监测年轻患者的兴趣的增加，也需要对所有年龄段的儿童进行更敏感的肺功能测量。
最近的报道表明，多次呼吸惰性气体冲洗(MBW)得出的指标在检测CF患儿肺部疾病方面可能比肺活量测定法更敏感。10这些测量是在潮汐呼吸期间进行的，我们实验室和其他实验室的早期数据表明，它们可以在婴儿和学龄前儿童以及年龄较大的受试者中成功获得。11 -13因此，人们对MBW在监测CF肺病中的可能价值越来越感兴趣。
本研究的目的是:(1)调查健康学龄英国儿童和CF儿童中MBW和强迫呼气参数之间的关系;(2)评估健康儿童和CF患儿无控制呼吸时MBW的试验内重复性;(3)比较健康学龄英国儿童的MBW结果与最近报道的健康瑞典儿童的MBW结果。
方法
研究对象
学龄儿童被定义为年龄在6至16岁之间的儿童。CF患者从大奥蒙德街儿童医院CF门诊招募。如果受试者有先天性心脏病病史，需要内科或外科治疗，则排除在外;如果他们早产(定义为在37周胎龄之前出生);或者如果他们有神经肌肉或胸廓紊乱可能导致呼吸肌无力或胸腔受限。受试者是在2001年1月至9月期间在门诊或住院期间随机招募的。
对照组大多来自社区，其余为CF患者家庭中健康的兄弟姐妹。对照受试者的排除标准为:既往因呼吸道疾病住院;在过去的任何时间被医生诊断为哮喘或反应性呼吸道疾病;过去12个月内有慢性生产性咳嗽、反复喘息或呼吸短促史;出生体重低(定义为体重低于2.3公斤(5磅));CF患儿有先天性心脏病、早产或神经肌肉或骨骼疾病史。
这项研究得到了大奥蒙德街医院和儿童健康研究所研究伦理委员会的批准。获得父母的知情书面同意，并在适用的情况下获得参与者本人的书面同意。
肺功能检查
所有肺功能检查均在儿童健康研究所进行。CF患儿未在肺加重期(定义如前所述)进行检测。14
肺活量测定法:可接受性和分析
使用积家Masterscope呼吸计(Erich Jaeger AG，维尔茨堡，德国)测量用力呼气动作。至少进行了5次最大用力呼气动作。最佳用力肺活量(FVC)和FEV1结果被记录下来。FEV总和最高的记录1用FVC计算剩余25% FVC (MEF)时的最大呼气流量25)。参与者被鼓励呼气至少3秒，并被要求产生两次可重复的FEV1结果(较低为较高的5%以内)。15
多次呼吸冲洗(MBW):设备和测试程序
参与者在潮汐呼吸时采用坐姿进行调查。在MBW测试中，受试者观看一段视频，而研究人员则在电脑屏幕上观看潮汐体积轨迹。当受试者潮气量低于8 ml/kg或高于15 ml/kg体重时，分别要求增加或减少潮气量。除此之外，研究人员还鼓励受试者正常舒适地呼吸。
MBW设备和技术的细节已经在前面描述过。10简单地说，所有的参与者都戴着鼻夹，并通过一个呼吸口通过Fleisch 1号气压计(PNT)呼吸。将PNT连接到差压传感器(Validyne, Model MP 45-14-871, Validyne Corp, CA, USA)，并对流量信号进行解调和放大(Validyne MC1-10, Validyne Corp)。吹口通过一个短接头连接到PNT，其中放置了呼吸质谱仪(AMIS 2000, Innovision a /S，欧登塞，丹麦)的采样管。测量系统的外部死区为15ml。
每个测试包括两个阶段。在冲洗阶段，受试者吸入含有4%六氟化硫(SF)的干燥气体混合物6)， 4%的氦，21%的氧和平衡的氮。气体是通过施加在PNT外部开口上的偏流来提供的，使用t形件和一组引导气体进出t形件的大内径管。偏置流量设置在比受试者产生的最大吸气流量更大的水平，这样就不会发生再呼吸。继续冲洗至吸气和呼气SF6浓度稳定且相等再加15秒。此时，通过断开t型件，在到期时停止偏压流，并开始冲洗。冲洗阶段一直持续到潮汐SF结束6浓度低于0.1%(即起始浓度的1/40)。录音只有在有泄露证据的情况下才会被排除。这可以通过示踪气体浓度的突然下降或在冲洗阶段示踪气体浓度未能达到平衡来识别。
肺清除率指数的计算
功能剩余容量(FRC)首先由累积呼出的标志气体(SF)确定6)除以末潮SF的差值6冲蚀开始和潮汐SF结束时的浓度6冲洗完成时的浓度。冲洗期间每次呼吸的肺体积周转量计算为该呼吸的累积呼气体积除以FRC。累计呼气量被校正为每次呼吸的外部死区。
肺清除率指数(LCI)计算为将末潮示踪气体浓度降低至起始浓度的1/40所需的翻转次数。16日,17
临床信息
对于患有CF的儿童，CF基因型和慢性细菌性呼吸道感染的信息从儿童的医生那里获得。直到分析了所有肺功能数据后，才向研究人员披露了这一信息。慢性细菌感染的定义是在6个月的时间内，有三种相同的细菌培养呈阳性。
数据评估和统计分析
计算每次洗出的FRC和LCI。对于每个参数，从每个受试者的三次记录中计算平均值、标准差(SD)和变异系数(CV，计算为100 × SD/平均值)。
身高，体重，FEV1和MEF25使用已发表的参考数据将结果转换为标准差分数(z-scores)18日,19z-score小于- 1.96被归类为异常。LCI与年龄、FEV相关1z-score和MEF25z分数。LCI FEV1z-score和MEF25比较CF组和对照组的z-score。从对照数据中计算LCI的正态性界限，定义为平均值±1.96SD, LCI高于正态性上限的受试者被归类为结果异常。
这项研究的结果与先前在瑞典学童中收集的数据进行了比较。10这些数据是在瑞典中央医院(Skövde)儿科收集的，使用的是与儿童健康研究所相同的MBW设备和分析系统。瑞典实验室的数据直接来自瑞典研究小组的首席研究员P Gustafsson博士。瑞典研究小组对健康儿童和3-18岁的CF儿童进行了测试，使用了6岁及以下儿童的面罩装置。在目前的分析中，仅包括16岁或以下使用口器进行MBW的儿童的数据。
各组结果以均数(SD)表示。组比较是通过不配对的t检验或χ2适当地进行测试。均值之差的95% CI为t测试结果。p值小于0.05为有统计学意义。
计算每组22名受试者的样本量足以检测LCI, FEV的1 SD差异1z-score和MEF25CF组与对照组之间，或儿童健康研究所测量的儿童与Skövde测量的儿童之间的z-score差异，在5%显著性水平下，功率为90%。
结果
共有57名儿童接受了研究，他们都成功地完成了三次洗脑。两名CF患儿的肺活量测定结果不符合质量控制标准，因此被排除在进一步分析之外。
表1概述了关于其余55名儿童的资料。CF患者22例，年龄6.4 ~ 16.5岁，对照组33例，年龄5.9 ~ 16.8岁。CF和对照组受试者在年龄和性别上匹配良好。CF患儿比对照组明显更矮、更轻。
在22名患有CF的儿童中，15名是ΔF508突变的纯合子，而其他7名有一个ΔF508突变和一个其他突变。10名儿童被慢性感染铜绿假单胞菌在剩下的12名儿童中，有7名是慢性感染金黄色葡萄球菌。被感染的孩子假单胞菌明显大于其他儿童(平均(SD)年龄假单胞菌阳性组13.3(2.9)岁;假单胞菌阴性组9.9(2.8)年，平均差3.3年(95% CI 0.8 ~ 5.9)， p = 0.01)。
LCI的平均变异系数(SD) (CVLCI)为6.2(2.9)%(范围2.5-15.4%)。对照儿童的平均(SD) CVLCI为5.2(2.8)%(范围0.3-11.8%)。年龄与CV没有关系LCI健康儿童或患有CF的儿童
表2给出LCI、FEV的结果1z-score和MEF25通过诊断分析z评分。对于所有参数，两个受试者组之间的差异非常显著。LCI的正态性上限为7.41，正态性下限为5.49。儿童CF感染假单胞菌FEV更低1z-score高于未感染CF的儿童(平均差值- 0.70 (95% CI - 2.00至0.59)，p = 0.3)， LCI更高(平均差值2.34 (95% CI - 0.04至4.71)，p = 0.05)。
图1显示了对照组和CF患者LCI与年龄的关系。健康儿童LCI与年龄无关，CF儿童LCI随年龄增加(r2= 0.30, p = 0.008)。
对照儿童(开圈)和CF儿童(闭圈)的年龄与肺清除率指数的关系。折线表示LCI的正态界限。请注意，LCI的正常值与研究范围内的年龄无关。
LCI与FEV的关系1结果如图2A所示。在健康儿童中，LCI和FEV之间没有关系1但在CF患儿中LCI和FEV1负相关(r2= 0.63, p<0.0005)。该图还显示，22例CF患儿中有11例(50%)有FEV1在正常范围内，其中一些孩子有FEV1z-score大于零时，22人中只有1人(5%)的LCI正常。
(A)肺清除率指数与FEV关系图1对照儿童(开圈)和CF儿童(闭圈)的z-score。垂直折线表示FEV正态性的下限1z-score，水平折线表示LCI正态性的上限。注意50%的CF患儿有FEV1z-score在正常范围内，LCI在正常范围以上。(B)肺清除率指数与MEF的关系图25对照儿童(开圈)和CF儿童(闭圈)的z-score。垂直折线表示MEF正态性的下限25水平折线表示LCI正态性的上限。注意许多CF患儿有MEF25z-score在正常范围内，LCI在正常范围以上。
图2B显示了LCI和MEF之间的关系25对两组受试者来说。在健康儿童中，LCI和MEF之间没有关系25但在CF, LCI和MEF患儿中25负相关(r2= 0.46, p = 0.001)。该图还显示22例CF患儿中有12例有MEF25结果在正常范围内，尽管没有一个有MEF25z分数大于零。LCI区分CF患儿与健康对照的敏感性和特异性分别为95%和97%。FEV的等效结果1和MEF25分别为50%和100%，45%和100%。
表3和图3给出了本研究结果与先前在瑞典Skövde获得的结果的比较。LCI FEV1，以及MEF25来自瑞典实验室的数据来自24名7.6-15.7岁的健康儿童。两组的年龄、身高和体重非常相似。LCI、FEV的均值和取值范围1，以及MEF25从两个中心的健康儿童身上获得的数据几乎相同。仅从瑞典数据计算的正态性上限为7.23。两个种群合并时，平均(SD) LCI为6.40(0.48)，正态性上限为7.34。
肺清净指数(LCI)与儿童健康研究所(封闭圆圈)和瑞典(开放三角形)测量的健康儿童的年龄绘制。折线表示LCI的正态界限，根据儿童健康研究所的数据计算。
讨论
在这项横断面研究中，我们比较了一组学龄CF儿童和一组匹配的学龄对照儿童的肺活量测量和通气分布(由LCI测量)。所有健康对照者FEV正常1和MEF25结果。从我们的对照人群中计算的LCI正常值与研究范围内的年龄无关，并且与最近从另一个实验室报告的结果几乎相同。大约一半的CF患儿肺量测定结果正常，但几乎所有患儿通气分布异常。虽然这项研究没有能力确定亚组差异，但在FEV较低的年龄较大的儿童中，LCI有较高的趋势1和MEF25在慢性感染的人群中P绿脓杆菌。在所有儿童中，LCI的变异系数都很低，表明该测量具有良好的试验内重复性。
在这项研究中，研究对象被允许在观看视频时自然呼吸，只有在有泄漏证据的情况下，录音才会被排除。受试者被要求将潮气量保持在8至15 ml/kg之间，但如果他们未能做到这一点，则不排除MBW记录。尽管有这些不受控制的条件，试验内的重复性与平均CV都很好LCICF组和对照组均低于7%，受试者年龄和可重复性之间没有关系。
使用质谱仪执行MBW可以同时记录几种气体浓度(如氦和二氧化碳)。未来，当合适的软件和算法可用时，可以对包括这些气体在内的记录进行进一步分析，从而提供有关肺功能的更详细信息。特别地，比较了从不同扩散系数的气体，如SF得到的第三相斜率6而氦气可以提供周围气道病理部位的信息。20.然而，我们注意到，第三阶段的坡度受年龄、体型和潮汐量的影响。在以这种方式解释我们的数据之前，需要进一步的方法学工作。
既往已有类似方法对CF的通气分布进行研究。10，21 -25最近的研究使用了与我们实验室相同的方法和设备来研究瑞典儿童。10目前的研究旨在检测伦敦健康儿童和瑞典健康儿童的LCI差异为1 SD。从表3可以看出，两组间LCI的平均差异为0.1，差异无统计学意义。从两个人群中计算出的正态性上限相似(英国人口为7.49，瑞典人口为7.23)。与健康人群和CF人群之间的差异相比，健康人群之间的差异很小(当前研究中LCI的平均差异为5.1)。两个中心的健康儿童的相似结果表明，MBW技术可以在实验室之间转移，并为今后的分析提供整理数据的可能性。
瑞典的研究还报告了Göteborg 70名CF门诊儿童中43名的LCI，其中大多数患有FEV1和MEF25结果在正常范围内。大多数患儿的LCI异常，但与本研究结果相反，通气指数和肺活量测定指数之间仅存在弱相关性。在目前的研究中，只招募了在大奥蒙德街儿童医院CF诊所就诊的儿童中的一小部分(22/199)。由于我们没有试图招募所有在诊所就诊的儿童，也没有试图采取具有代表性的样本，因此很可能在本研究的招募中存在一些选择偏差，因为患有更严重疾病的儿童就诊频率更高，因此更有可能被接触。平均FEV1我们CF研究人群的z-score为- 2.01，只有一半的儿童有FEV1在正常范围内。这可以解释为什么我们CF人群的平均LCI为11.53，而瑞典CF人群的平均LCI为8.33。要对两个中心的CF人群进行有意义的比较，需要收集有代表性的样本，并提供治疗史和疾病严重程度的详细信息。目前的分析不符合这些标准，但健康人群中LCI结果的一致性将允许未来使用LCI作为结果测量的前瞻性研究。
LCI与FEV无相关性1或MEF25在健康儿童中，这一发现并不意外。肺活量测定参数由许多因素决定，包括气道阻力和机械性能、肺总容量、肺弹性反冲压力和肌肉力量，其中一些因素可能受营养状况的影响。相反，LCI的增加是由平行肺单元之间特定通气的差异引起的，这可能是由于气道阻力或肺顺应性的变化。与肺活量测定相比，LCI也反映了这种病理是否不规则分布。
囊性纤维化最初是一种气道疾病，最终发展为实质破坏。这种破坏性过程的程度因肺的不同区域而异，而不是均匀分布的。因此，可以预期CF患儿的肺活量测定参数与LCI之间存在一定的相关性，但这种相关性并不完美。我们所显示的是，所有CF患儿都有异常FEV1或MEF25有明显异常的LCI(图2)，并且大多数肺活量测量结果正常的CF患儿LCI有一定程度的紊乱。这些结果与瑞典小组报告的结果一致。10
本研究无法证实这种不均匀性是否是早期CF肺部疾病的表现，还是大多数CF儿童存在的附带现象，但与未来预后无关。这个问题只能通过跟踪LCI和用力呼气参数变化的纵向研究，以及检查治疗对通气分布影响的干预研究来回答。
在这种情况下，值得注意的是，MBW可以在婴儿和学龄前儿童中进行。12日,24日,25我们自己实验室的早期数据表明，该测量的测试内可重复性在这些较年轻的年龄组中同样良好，LCI的正常值与此处报告的较大儿童的正常值非常相似。11，13这一观察结果增加了MBW方法的潜在价值，因为强迫呼气参数的解释可能会受到生长和发育的影响。如果学龄人群中LCI的显著一致性也适用于更年轻的群体，那么这种测量方法在追踪疾病对不断增长的人口的影响方面具有相当大的潜力。
本研究表明MBW方法可以准确地在实验室之间转移，MBW参数在学龄儿童中具有良好的试验内重复性，并且在CF儿童中，MBW参数与肺活量测定结果相关，但在肺活量测定正常的儿童中往往不正常。这些结果提示MBW可能是早期CF肺病的一个有用的标志物。
致谢
作者感谢参与这项研究的孩子们和他们的家人，也感谢大奥蒙德街儿童医院呼吸功能实验室的盖尔·斯莱德女士协助进行了一些测量。遗憾的是，斯莱德女士在这部手稿完成之前就去世了。
参考文献
脚注
资助:登喜路医疗信托基金，英国肺脏基金会，瑞典心肺基金会。儿童健康研究所和大奥蒙德街儿童医院的研究受益于国民保健制度执行机构提供的研发资金。