文摘
目标。识别预测患者的预后不良的系统性硬化症(SSc)与间质性肺病(ILD)有关。
方法。五十早期SSc-ILD患者从未接受疾病修饰药物和观察≥10年或死于ILD-related原因被录取。患者的基线变量endstage肺病(ESLD)与患者保持ESLD-free相比,和Cox比例风险模型被用来确定初始因素与ESLD发展。
结果。16例(32%)开发期间ESLD 173.5±64.7个月的跟踪。升高血清克雷布斯·冯·窝Lungen-6 (KL-6)初步评估与ESLD发展高度相关(p = 0.0002)。接受者操作特征曲线分析显示KL-6值的1273 U /毫升有效歧视患者ESLD从那些没有。KL-6 > 1273 U / ml患者不太可能保持ESLD-free与KL-6水平较低(p < 0.0001)。多变量分析表明,KL-6 > 1273 U /毫升ESLD发展的最可靠指标(或51.2,95% CI 7.6 -343, p < 0.0001)。最后,最初KL-6水平与用力肺活量(FVC)下降率(r = 0.58, p < 0.0001)。
结论。SSc-ILD的自然是高度可变的。基线血清KL-6是一个生物标志物可能有用的预测FVC下降。
间质性肺病(ILD)的主要原因是疾病发病率和死亡率在系统性硬化症患者(SSc)1。此外,匹兹堡大学的硬皮病数据库显示,病人死于ILD的比例在过去30年里从6%上升到33%2。SSc-associated ILD (SSc-ILD)是目前治疗与免疫抑制剂如环磷酰胺(本体)和霉酚酸酯(MMF)3。然而,这些治疗方法疗效有限,主要是用来防止疾病进展而不是诱导缓解。因此,它是至关重要的识别病人的早期阶段进步的疾病,发病前功能障碍,并尽早开始治疗。然而,有大量的疾病过程的可变性SSc-ILD;有些病人显示进步的肺功能下降,导致endstage肺病(ESLD)和随后的死亡,而其他人展示肺功能,多年来保持稳定4,5。临床医生的困境是治疗病人的早期阶段SSc-ILD与免疫抑制药物。因为免疫抑制药物,如幕布、重大风险严重的副作用,包括感染、致癌作用,生育能力受损6,治疗患者的内在稳定ILD应该避免。选择患者可能从治疗中获益,这是最重要的能够准确地预测未来的进展ILD和死亡率。
与ILD进展相关的因素和不良预后检查患者的SSc。老年7非裔美国人的种族8,男性7,8,减少用力肺活量(FVC)7,8,9,减少DLCO7,9和广泛的疾病,高分辨率计算机断层扫描(HRCT)7,10已被证明预测不良ILD状况。吴,等提出了一个简单的分期系统使用基于组合评价HRCT和肺功能测试(击球);广泛的阶段定义为一种HRCT疾病程度> 20%和/或FVC < 70%被发现是高死亡率的预测7。然而,这些特性通常是观察到的先进ILD的和不可逆转的阶段,和很少SSc-ILD早期患者中发现。系统回顾表明,观测变量的组合可能是有用的在预测ILD进展患者SSc和死亡率;然而,一个精确的临床预测模型还有待发展11。
在我们的机构,没有考虑SSc-ILD治疗目标在2000年之前。未经治疗的患者的长期结果可以提供非常有用的信息SSc-ILD的自然过程。因此,我们研究了一群未经治疗的患者SSc-ILD识别ILD进展的早期预测因素。
材料和方法
主题
参加我们的研究的受试者50 SSc-ILD早期患者从未收到过潜在的疾病的药物。他们选择从数据库的前瞻性群组SSc的庆应义塾大学医院,东京,日本。SSc数据库中登记在案的221例患者中1985年至1995年,94年第一次被选中的群体,因为他们(1)满足美国风湿病学院初步分类标准SSc12,(2)表现出疾病症状除了雷诺现象现象为≤3年入学之前,(3)没有重叠与明确多发性肌炎/皮肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,和(4)被诊断出患有ILD,发现随着bibasilar网状胸片和/或纤维化,在最初的评估。52受试者选择进一步基于≥4击球记录检查的可用性表现在他们的疾病,并观察期间≥10年之后进入研究(除非他们早死于ILD-related原因)。最后50主题分析纵向研究中从未收到过潜在的疾病修饰药物,包括糖皮质激素(> 10毫克每日强的松或同等),D-penicillamine,或免疫抑制剂,包括本体,MMF,硫唑嘌呤,环孢霉素或他克莫司。两个病人,其中包括1和坏死性血管炎和血栓性微血管病1,被排除在外,因为他们与潜在疾病修饰治疗药物。本研究机构审查委员会批准的庆应义塾大学医学院。
临床分析
患者注册数据库SSc-ILD的诊断,和未来的记录所有患者的临床和实验室研究结果保持。一个完整的病史、体格检查和实验室检查对每个病人进行数据库条目,有有限的评估期间执行后续访问(至少每隔3 mos)。SSc被归类为弥漫性皮肤SSc (dcSSc)或皮肤SSc有限(lcSSc)根据Medsger标准13。修改后的Rodnan皮肤厚度总分(夫人;规模0-51)被用来评估皮肤增厚的程度。所有患者接受后续期间反复击球在诊断和评估。FVC测量肺量测定法,评估了DLCO次呼吸方法和纠正了血红蛋白的水平。每个主题的预测值,基于性别、年龄、和高度,获得与标准表,和最后的数据表示为预测的百分比值14,15。ESLD被定义为SSc-ILD导致至少1以下:一个FVC < 50%,要求连续的氧气补充,或死亡16,17。FVC的年度变化在整个疾病过程计算的变化之间的FVC姓(基线)和考试之间的间隔(年)除以2考试。FVC改变在疾病早期阶段也计算了FVC的变化之间的第一个和最后一个考试后5年内进行入学人数除以2考试之间的时间间隔。
血清生物标志物
血清样本获得的初步评估和储存在−70ºC,直到使用。检测anticentromere抗体(ACA)分析的样本与商用HEp-2细胞间接免疫荧光幻灯片(MBL国际公司)。在血清ACA的存在显示离散斑点模式证实了商用酶免疫分析法(MBL)。测试的存在anti-DNA拓扑异构酶I(威尼斯平底渔船I)抗体,血清受到一个酶免疫分析法(MBL)和免疫沉淀反应试验18。Anti-RNA聚合酶III抗体检测的免疫沉淀反应测定血清与参考18。血清克雷布斯·冯·窝Lungen-6 (KL-6)水平在重复测量分析系统使用latex-fixed anti-KL-6单克隆抗体,根据制造商的指示(Nanopia KL-6;Eidia有限公司)。
统计分析
所有连续的值显示为均值±SD。未配对比较连续变量的使用Mann-Whitney U执行测试。分类变量比较使用确切概率法或卡方检验在适当的时候。使用斯皮尔曼相关系数(r)计算回归模型。最歧视的截断值两组是由接受者操作特征(ROC)曲线分析。Cox比例风险模型被用来确定为发展ESLD独立变量,增加了风险。给出的结果是作为一个或95%可信区间。生存分析是使用kaplan meier执行方法,生存两组之间的差异由生存率较确定的。所有的统计分析使用SPSS 21.0统计软件(SPSS)。
结果
SSc-ILD患者长期结果
加入队列的患者早期SSc-ILD从未收到过潜在的疾病修饰药物表现出疾病持续时间平均14.2±7.2个月,由26个lcSSc dcSSc患者和24。病人接受了击球评估5.86±2.01倍(42)范围在173.5±64.7个月(范围28 - 204)的跟踪。50岁的患者中,16例(32%)开发ESLD 18至204个月后进入研究(图1)。八个病人表现出FVC < 50%, 8需要不断补充氧气。
十三16例(81%)患者ESLD死在跟踪过程中,所有的死亡是由于ILD-related原因,包括心肺机能不全在肺动脉高压的存在与否,呼吸道感染、气胸。只有5人死亡(15%)观察到病人仍然ESLD-free,死亡原因包括固体和血液恶性肿瘤在4和脑血管出血1例。
ESLD初始变量预测未来发展
初步评估临床特征比较之间的分层患者组(表1)。与未来相关的初始变量ESLD发展包括dcSSc,高夫人、劳力性呼吸困难,anti-topo我抗体积极性,ACA消极,减少FVC、DLCO降低,升高血清KL-6。夫人是ESLD组高于ESLD-free组,但失去了这种差异进行分析时只使用dcSSc患者,表明dcSSc ESLD发展的主要因素。
我们接下来进行ROC分析来确定最优KL-6截止级别区分病人继续开发ESLD和那些仍然ESLD-free (图2一个)。这种分析证实,KL-6测量诊断是有效的预测未来发展ESLD(曲线下的面积0.93,p < 0.0001), KL-6水平> 1273 U /毫升的最优截止预测的发展ESLD(敏感性87.5%,特异性100%)。我们的结果表明,患者表现出KL-6水平> 1273 U /毫升不太可能保持ESLD-free比展示KL-6水平≤1273 U /毫升(p < 0.0001;图2 b)。
确定独立变量预测ESLD开发、多变量分析是使用初始变量进行单变量分析,提取包括dcSSc,夫人,劳力性呼吸困难、anti-topo我抗体,FVC、DLCO,血清KL-6 > 1273 U /毫升(表2)。结果表明,血清KL-6 > 1273 U /毫升ESLD发展的最可靠指标(或51.2,95% CI 7.6 -343, p < 0.0001)。在调整了年龄和吸烟、血清KL-6 > 1273保持最佳预测值ESLD开发(或80.1,95% CI 10.0 -642, p < 0.0001)。
串行FVC的变化
图3显示了串行FVC的结果测量ESLD-stratified病人组。在16个病人发达ESLD, FVC逐渐下降的疾病,和每年的变化在整个疾病过程−4.6±2.3%。我们评估是否FVC拒绝更迅速地在发病的早期,但年度FVC改变后5年内诊断−4.6±2.9,这是与观察到的整个疾病过程。另一方面,FVC保持相对稳定的病人没有出现ESLD,表明FVC递减率是SSc-ILD患者中高度可变。
我们进一步评估之间的关系FVC、DLCO或血清KL-6诊断和随后的变化FVC在疾病(图4)。没有相关性的FVC FVC诊断和随后的下降。DLCO往往与FVC的后续变化(p = 0.053),血清KL-6水平和FVC的后续变化显著相关(p < 0.0001)。
讨论
在我们的研究中,我们证明了自然的SSc-ILD高度变量,而只有32%的患者早期SSc-ILD仍未处理的研究ESLD开发。另外,升高血清KL-6被确认为一个独立的预测后续FVC下降及ESLD发展。因此,在疾病的早期血清KL-6测量过程可以帮助医生确定病人SSc进步ILD的危险,谁将受益于仔细的监测和早期治疗干预。
患者的患病率ESLD发展SSc一直在检查之前没有ILD患者群体。在匹兹堡大学的硬皮病数据库,890患者SSc, 60%从不发达FVC≥75%, 27%发达中度限制性疾病FVC 50%的-75%,只有13%的开发了一种严重的疾病,FVC≤50%8。在英国的561名患者SSc的疾病持续时间< 5年在条目,ESLD发展的累积概率在随后14年仅为12%19。最近,人,等回顾性评估变化FVC疾病患者254年SSc,和确定7不同FVC轨迹超过12年20.。只有15%的患者接受了肺功能缓慢或快速下降。考虑到∼50%的患者SSc ILD发展1之前,这些结果在很大程度上是符合我们发现32%的病人登记的诊断SSc-ILD随后ESLD开发的,虽然我们的研究的独特之处在于,只有尚未收到任何潜在的疾病修饰治疗的患者被纳入分析。值得注意的是,∼70%的患者SSc-ILD维护他们的肺功能的疾病,尽管他们仍然未经处理的。对于这些患者来说,治疗免疫抑制药物有严重毒性风险应该被避免。
临床变量确定患者的早期SSc-ILD与正常肺功能在临床实践中非常不错。我们的分析使用未经处理的早期患者的前瞻性群组SSc-ILD确定血清KL-6作为一个有用的生物标志物,预测后续FVC下降。KL-6是对应于一个高分子量糖蛋白抗原,MUC1,生产主要由再生II型pneumocytes,并已被用来作为生物标志物检测和评估各种ILD的活动21。高架KL-6与放射患者ILD SSc的证据,及其与肺活量水平负相关或DLCO22,23,24,25,26。此外,高架KL-6与牙槽炎有关,所定义的使用硬皮病肺支气管肺泡灌洗或HRCT研究标准27。回顾性研究调查预测价值的血清il - 6水平的结果SSc-ILD,高架KL-6水平研究死亡的入口是有用的预测,但并不与随后的恶化或改善肺功能26。缺乏与肺功能结果,特别的研究可能解释为后续周期短(平均29金属氧化物半导体)和本体的使用,也可能引入累进ILD患者。据我们所知,我们的研究是第一个演示KL-6度量的效用在预测的发展SSc-ILD使用长期观察研究群未经治疗的患者。其他几个血清生物标志物也被证明能够预测患者SSc FVC下降。这些包括CC-chemokine配体1828,29日,COMP / thrombospondin-530.,c反应蛋白31日碳水化合物抗原15.332,白介素633。KL-6有几个优势这些潜在的生物标记物,因为它相对特定的协会与ILD和商业自动化检测和验证系统的可用性21。然而,未来的前瞻性研究比较这些候选生物标记物的效用患者早期SSc-ILD是必要的。
在我们的群体中,病人发达ESLD FVC逐渐下降。这些病人的FVC年度下降4.6±2.3%,与2%减少-3%在此前的一项研究中报道20.。这些发现,除了其他调查的结果20.,34,35表明,SSc-ILD是一个逐渐发展的疾病。相反,早期的研究结果表明,FVC下降SSc-ILD患者发生在前4年内更快的诊断,然后减慢8,但在我们的研究中,没有差别在年度FVC下降之间的整个疾病过程和疾病的早期阶段在诊断后5年。
以下我们的研究值得讨论的局限性。因为我们研究了病人在1985年到1995年注册进行分析,ILD的诊断是基于胸片结果因为HRCT是不可用的。因此,轻度ILD可能已经错过了的情况下,导致偏见的选择患者ILD更加突出。此外,疾病的程度,信息显示模式,HRCT和评分,为SSc-ILD的预测结果是有用的11,36,失踪了。另一个限制,也会影响我们的结果变量击球的时机检查病人。最后,因为我们打算把重点放在长期肺功能的结果,我们的研究排除病人死于non-ILD并发症(如肾危机和心肌参与)在10年后的诊断。然而,只有4 SSc-ILD患者被排除在外,因为早期的死亡发生在与non-ILD并发症。尽管有这些限制,我们相信群SSc-ILD患者不及时治疗很长一段时间应该是有价值的。
我们的研究表明,SSc-ILD患者表现出升高血清KL-6水平在发病的早期发展ESLD风险增加,因此是适合使用积极的治疗和包含在未来的临床试验治疗SSc-ILD,虽然进一步大规模的前瞻性研究是必要的来,是想确定一下我们的发现。
承认
我们感谢Shervin Assassi,在休斯顿,德克萨斯大学健康科学中心有价值的评论。
脚注
Kuwana收到资金从一个研究格兰特博士棘手的疾病从日本卫生部、劳动和福利。
- 发表2016年6月15日。