文摘
Fibrosing ILDs可以开发一个进步PF-ILDs表型和描述术语。由于共性与IPF antifibrotic药物的潜在疗效和耐受性pirfenidone PF-ILDs nintedanib目前正在评估。http://bit.ly/2koL0A4
间质性肺病(ILD)指的是一个大型和异构组肺实质疾病(1),其他相关疾病,如结缔组织病(ctd)、一些相关的环境因素,如过敏性肺炎、和其他原因不明和不确定aetiologic上下文。特发性肺纤维化(IPF)是最常见的特发性ILD,最严重的慢性形式的ILDs和代表,根据定义,进步的原型fibrosing ILD的特点是肺功能下降和早期死亡率(2]。
除了IPF,许多fibrosing ILDs可以开发一个进步的表现型组织学上以自给自足为特征的纤维化过程常见的各种条件,导致生活质量的恶化,肺功能下降,最终,早期死亡率。因为这些条件对发病机理和临床行为有相似之处,他们越来越伞下的术语描述的“进步fibrosing ILDs”(PF-ILDs)或“fibrosing ILD进步表型”(3,4]。在这篇社论中,PF-ILDs将参考fibrosing ILDs除了IPF累进表型。
重要的是,分组PF-ILDs创建一个新颖的治疗临床研究和可能的机会。的确,没有目前的药物被批准用于治疗纤维化ILDs除了nintedanib和pirfenidone IPF的治疗。许多患者PF-ILDs目前孤儿循证治疗,并且经常接受皮质类固醇和/或免疫抑制治疗与一个变量的结果。因为IPF之间的共性和PF-ILDs,它提出了潜在的疗效和耐受性antifibrotic药物pirfenidone PF-ILDs nintedanib被评估。
在这个问题的欧洲呼吸审查柯林斯和拉,该领域的先驱和领导者,全面回顾当前的知识和正在进行的研究antifibrotic治疗PF-ILDs超出IPF (5]。他们应该得到赞赏,这样一个深刻的,最先进的审查。PF-ILDs的概念是在最近一期的开发欧洲呼吸审查(6- - - - - -13]。
PF-ILDs是什么?
除了IPF,某些其他类型的慢性fibrosing ILD的风险也在发展中进步的表型(图1)[6),主要包括特发性非特异性间质性肺炎,不可归类的ILD,自身免疫性ILDs尤其是风湿性arthritis-associated ILD,慢性过敏性肺炎、肺纤维化基因,相关敞口的疾病。
压力是很重要的,只有上面列出的条件的比例可能发展进步的表型。尽管潜在PF-ILDs的频段内,结节病(慢性)和一些non-IPF特发性间质性肺炎(如。不明原因引起的组织肺炎、脱皮的间质性肺炎和呼吸道bronchitis-ILD)很少有一个无情的,进步与纤维化恶化尽管适当的治疗。
虽然确切的比例是未知的,据估计基于一项调查,在美国保险索赔18 - 32%的患者诊断为non-IPF ILDs会发展进步的纤维化(14]。在相同的研究中,从出现症状到死亡时间估计为61 - 80个月(14),一个贫穷的生存然而IPF的比这更好。的发病率和患病率PF-ILDs不定义良好的10),部分原因是这一组的异构特性,以及在该领域进一步的研究显然是必要的。
定义进展患者fibrosing ILD
既然PF-ILDs已经划定的光谱(对应于fibrosing ILDs进步表型),下一个决定性的问题是应该如何定义术语“循序渐进”。
首先,它应该强调术语的“进步表型”意味着疾病进展的发生尽管先进的管理,包括在许多情况下使用糖皮质激素或免疫抑制治疗。事实上,大多数的条件由PF-ILDs之内,特别是特发性非特异性间质性肺炎,慢性fibrosing过敏性肺炎,CTD-associated ILDs不可归类的纤维ILD,组织学上由一个变量的炎症和纤维化的比例和组合。因此,针对炎症治疗将是有效的在大多数病人,应该至少在某种程度上代表了主要的治疗方法。只有当纤维化进展尽管糖皮质激素或免疫抑制治疗,有时包括几行不同的药物,一个进步的表型可能被认为是(图2),需要另类疗法可能会考虑。
没有共识ILDs患者疾病进展应该如何定义,提出了和许多端点的临床试验fibrosing ILDs [6]。在IPF,大多数研究定义疾病进展的用力肺活量(FVC)下降,测量作为基线的改变或分类变化(预测通常≥10%),或最近的复合分类变化和死亡率(15]。FVC下降是一种行之有效的预测死亡率IPF (16];然而,在临床实践中没有正式接受阈值或下降率来评估进展。Patient-reported结果,成像特性,急性恶化事件、死亡率、运动能力和健康相关的生活质量的措施通常用于次要端点。
然而,在临床实践中,监测fibrosing ILDs通常包括多个组件,包括症状和运动能力,FVC和扩散能力下降的肺一氧化碳(DLCO),频率较低,纤维特性的恶化系列高分辨率计算机断层扫描(HRCT) (表1)。健康相关生活质量的恶化对病人很有意义但缺乏客观性。Non-elective住院(16),急性恶化气短和起始步或长期补充氧气的18)直接相关的患者,预测长期死亡率IPF (19),并可能被用作地标评估进展和治疗干预措施在整个病程的影响。
总的来说,FVC的变化代表了主要的工具来评估疾病进展,并可支持的变化在HRCT或症状,尤其是肺功能的变化是边际和可能被测量变化抱愧蒙羞。监控并发肺气肿(FVC也可以蒙羞的20.]。在缺乏一致公认的定义,有人建议(3,4,17]患者绝对FVC≥5%,秋季或≥15%的下降DLCO(21),或恶化的症状恶化放射性外观伴随着边际FVC或下降DLCO24个月的时间内经历了疾病进展(3]。可比INBUILD试验中使用的标准来评估疾病进展和资格基于疾病课程入学前的试验(表2)[3]。
应该牢记,个别病人的病程仍然无法预测。以前FVC下降不是一个好的预测未来FVC[下降24,25]。FVC低,DLCO观察FVC下降,蜂窝在HRCT和评分系统用于IPF可能在PF-ILDs[预测疾病进展26),但是,进一步的研究是必要的。在未来,生物标记物的使用,他们都没有在纤维化ILDs验证,可能会使在PF-ILDs精密医学的概念变成现实。有研究来确定患者亚组基于基因或分子图谱,或环境或行为因素,使更好的预测个体病人的病程和方便的选择最合适的治疗方法。
在PF-ILDs Antifibrotic疗法可能是有益的
因为PF-ILDs定义的发展尽管传统疗法,本质上是一个巨大的未满足的需要这些条件的治疗。Antifibrotic药物有效的减缓疾病进展IPF在其他PF-ILDs或许确实有类似的功效。假设,一旦反应肺损伤在fibrosing ILDs已达到的阶段纤维化已成为进步和自我维持的,有针对性的anti-fibrotic疗法需要减缓病情发展。
支持这个概念已经传出在体外nintedanib和pirfenidone研究和动物模型。Nintedanib,细胞内酪氨酸激酶的抑制剂(27,28),表明antifibrotic,抗炎和血管重塑的影响在几个纤维化的临床模型(29日,30.]。小分子与antifibrotic Pirfenidone,抗炎和氧化,抑制factor-β生产将增长,myofibroblasts的增殖和分化,和胶原的沉积,并有利的影响在临床肺纤维化模型31日- - - - - -34]。这两种药物已经证明在IPF功效,可以有效的减缓进行性纤维化PF-ILDs不管引发的伤害。可以想象,这些药物也可能是有益的,当纤维化影响肺部以外的器官,体内纤维发生是一个非常通用的过程(35]。
全面回顾了用C欧林和Raghu(5),大量的临床试验正在进行的评估的有效性和耐受性antifibrotics的条件。患者的一些试验注册属于PF-ILDs条件之一,例如风湿性arthritis-associated ILD(标识符NCT02808871;www.clinicaltrials.gov),系统性sclerosis-associated ILD [36]或不可归类的ILD [22),而其他人则是为了招收一大群病人所有PF-ILDs(实现预定义的标准3,23]。鉴于大多数条件组合的罕见PF-ILDs,“篮子”试验注册为研究各种条件是一个独特的机会。如果试验是积极的,预计的同质性药物效果会评估在不同疾病的子组。
评论的作者希望antifibrotic药物可能有利于PF-ILDs [5],令人信服的生物学证据的基础上,从动物模型数据,这一事实既可用antifibrotic药物有着广泛的作用方式(包括一些抗炎作用在体外)。他们进一步推测,一些出版IPF试验可能不合逻辑地包括non-IPF患者纤维化疾病,这一事实表明,这些IPF试验阳性患者尽管他们包括non-IPF PF-ILDs,可被视为间接证据表明antifibrotic药物也可能提供一个在这种情况下受益。支持的潜在功效antifibrotic药物PF-ILDs也源于最近出版的SENSCIS试验(34),相对减少了44%,下降的速度在系统性硬化症患者FVC随着时间的推移。其他试验的结果在PF-ILDs热切期待。
预期的变化模式
如果antifibrotic疗法的一个好处是在PF-ILDs通过正在进行的试验,主要的变化可能会在纤维化ILDs如何诊断和管理。给定实体的一个精确的诊断可能会比目前变得不那么重要,管理将是主要的指导下建立一个诊断fibrosing ILD,评估的相对贡献的炎症和纤维化疾病过程中,一线治疗和评估疾病的行为。精确诊断的价值在任何病人的长期管理ILD应该,然而,并不是被低估。作为一个重要的例子,在IPF免疫抑制治疗是有害的,因此IPF的准确诊断是强制性的。
接下来,如果在PF-ILDs antifibrotic疗法的临床试验是积极的,进步和标准化需要我们评估疾病进展。换句话说,进步的识别疾病在疾病管理将成为关键。除了使用串行评估肺功能测试,容易获得生物标志物可靠地测量疾病活动会急切地需要,特别是纤维化的进展与炎症的进展(或从症状造成的永久性的,non-progressing缺陷)。在精密医学的时代,评估疾病进展将multicompartment疾病评估的一个组成部分,与疾病类别就是其中之一。
显然,如果PF-ILDs antifibrotic治疗是积极的试验,主要是可以预期的变化在一个巨大的比例患有这些疾病的治疗,antifibrotic疗法将不再被认为是IPF的治疗,但进步纤维化的病因学。然而,antifibrotic疗法可能会被限制在那些病人经历逐渐纤维化的表现型尽管常规管理,包括,在许多情况下,糖皮质激素或免疫抑制治疗。一个antifibrotic immunomodulating治疗药物的组合是可以忍受的36,37]。这在某些情况下(可能是有益的38)所建议的一些动物模型(32)和nintedanib在系统性硬化症患者的研究,大约有一半人接受伴随霉酚酸酯(36]。
目前试验的结果也将塑造未来的设计试验antifibrotic药物。小说在发展药物将在IPF评估,以及在其他PF-ILDs,单独和组合,与许多组合已经设想。最终,扩大范围的条件可能受益于antifibrotic疗法可能促进这已经非常活跃的领域。
C的审查欧林和Raghu(5]在近乎原始领域开辟了新的视角。让我们准备一个范式的变化。
脚注
文章出处:委托,同行评议。
利益冲突:诉Cottin报告个人费用和非金融Actelion股价的支持,资助,个人费用和非金融勃林格殷格翰的发言和罗氏公司的支持,并从拜耳-个人费用,基诺华赛诺菲,Promedior, Celgene公司,加拉帕戈斯群岛和Galecto外提交的工作。
- 收到了2019年8月19日。
- 接受2019年9月13日。
- 版权©2019人队。
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