摘要
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的流行病学数据有限,关于其发病机制有相互矛盾的报道。
对截至2014年6月的CTEPH流行病学数据进行了文献综述。对数据进行分析,以提供美国、欧洲和日本CTEPH发病率的估计值。流行病学预测模型导出了针对特定国家的CTEPH未来发病率和诊断率估计。
总的来说,25份出版物和14个数据库提供了定量流行病学数据。在美国和欧洲,诊断肺栓塞的粗略年发病率和粗略年全(即。确诊和未确诊)的CTEPH发病率分别为每10万人口66-104例和3-5例,而在日本,这一发病率较低,分别为每10万人口6.7例和1.9例。2013年,欧洲和美国7-29%的CTEPH病例被诊断出来,大多数患者在诊断时属于纽约心脏协会功能III/IV类。预测模型表明,CTEPH的发病率将在未来十年继续增加。
这些数据表明,CTEPH的诊断不足和治疗不足,迫切需要提高对CTEPH的认识。需要进行高质量的流行病学研究以增进对CTEPH的了解。
摘要
流行病学数据表明,CTEPH诊断不足,迫切需要提高对疾病的认识http://ow.ly/J0KC3095U2W
简介
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺动脉高压的一种形式,在欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS) 2015年肺动脉高压指南中被归类为第4组[188bet官网地址1].CTEPH是一种罕见的慢性疾病,其特征是肺动脉发生病理改变,并在这些动脉内存在闭塞性有组织的血栓栓塞物质[2].这种肺动脉阻塞导致肺血管阻力增加,肺高压逐渐加重,随后出现右心室衰竭,最终可能致命[2- - - - - -4].
CTEPH的发病机制尚未完全阐明,是目前研究的重点。最广泛接受的病因理论是CTEPH是静脉血栓栓塞(VTE)后急性肺栓塞(PE)的并发症[2,5,6].有人提出,引起CTEPH的潜在机制是一种被误导的血管重塑过程,包括血管生成缺陷和与内皮功能障碍相关的纤溶延迟发生,从而阻止了致因性PE的完全解决[7].然而,由于PE和CTEPH的流行病学数据相互矛盾,关于CTEPH发病机制的模型仍然存在问题。据观察,静脉血栓栓塞的一些经典危险因素不会增加CTEPH的风险,一些CTEPH患者存在远端/微血管肺动脉疾病[4,8].此外,报道的有PE史患者的CTEPH发生率差异很大[9,10].
CTEPH的其他危险因素包括脾切除术、感染的心室-心房分流、甲状腺替代疗法、狼疮抗凝血/抗磷脂抗体、恶性肿瘤、感染的起搏器线和慢性炎症,如骨髓炎和炎症性肠病[11,12].
CTEPH的金标准治疗是肺内膜切除术(PEA)。PEA具有潜在的疗效,通常适用于手术可及的肺动脉主干、大叶或节段血栓患者[1,13].然而,PEA并非适用于所有患者,24-37%的病例报告称,由于远端/微血管血栓栓塞性疾病超出了PEA的潜在治疗范围,存在严重合并症或患者拒绝接受手术,因此不能手术[10,12,14].此外,尽管PEA的成功率很高,但它并不总是治愈的。在接受PEA治疗CTEPH的患者中,高达51%的患者在PEA后平均肺动脉压>25 mmHg [15- - - - - -20.].
因此,对于在PEA后被认为不能手术或有持续性/复发性肺动脉高压的CTEPH患者,有必要采取替代治疗方法[13,21- - - - - -24].可溶性胍酸环化酶刺激剂riociguat已显示出疗效,是唯一被批准用于治疗不可手术性CTEPH和持续性/复发性CTEPH的药物疗法[1,25- - - - - -28].一种新兴的治疗不能手术的CTEPH的介入技术是经皮球囊肺血管成形术(BPA),其目的是通过插入动脉的小球囊膨胀来扩张肺动脉分支。虽然BPA仍处于起步阶段,只能在专业中心由有经验的医生进行,但它可能为无法手术的CTEPH患者提供一种潜在的治疗选择[29- - - - - -33].
确定CTEPH的流行病学是困难的,在疾病的流行病学知识方面仍然需要满足。虽然CTEPH是一种使人衰弱和危及生命的疾病,但早期症状和体征往往是非特异性的,因此很难进行鉴别诊断。此外,并非所有CTEPH患者都有PE史。这可能导致诊断的不确定性,并可能延迟或阻止转介到专家。这些混杂因素极有可能导致CTEPH诊断不足,随后治疗不足[5,34,35].因此,无论是在数量上还是在质量上,量化全球范围内慢性外源性疟疾负担的数据都是有限的。
本文介绍的流行病学分析旨在根据文献综述估计美国、欧洲和日本的CTEPH发病率和负担,并将这些发现应用于统计模型,从而计算出针对特定国家的CTEPH未来负担预测。这样的分析将促进对CTEPH的了解,并确定需要进一步研究的领域。
方法
文献综述策略
搜索策略最初是在Medline上制定的,使用搜索词来确定相关科学出版物,特别是那些包含与CTEPH有关的原始流行病学结果的出版物。用于搜索的术语/关键字是:“慢性血栓栓塞性肺动脉高压”或“CTEPH”和“流行病学”。"流行病学"一词使用了医学主题标题小标题,其中包括流行频率、监测、发病率、发生率、暴发、流行率、地方性疾病和发病率。由于缺乏描述CTEPH流行病学的文献,没有用于纳入或排除研究的具体研究资格标准。如果出版物没有评估一个或多个预定义的感兴趣变量(参见文章筛选和数据收集部分)或报告的研究在研究人群中存在显著偏倚,例如仅涉及老年患者的研究,则被视为不合格,不纳入。此外,已被最新研究取代的旧研究被排除在外。使用上述关键词进行Medline和PubMed搜索。收录了截至2014年6月的出版物。
其他数据源
此外,还检索了相关登记处和数据库以获取相关数据:基于美国的医疗保健成本和利用项目全国住院患者样本(2010年)[36];西班牙国家统计局INEbase医院发病率调查(2009-2010年)[37];法国公共卫生监测研究所(2011年)[38];日本顽固性疾病调查(2010年)[39];以及英国医院事件统计(2010年)[40].分析中包含的进一步数据来自Ipsos医疗保健(2012)的肺动脉高压(PAH)/CTEPH治疗跟踪研究[41,42]、未公开的内部审计数据(帕普沃斯医院(英国剑桥)内部审计,2013)、市场研究和国际CTEPH协会的数据。
文章筛选和数据收集
从筛选的出版物和来源中收集了以下预定义变量的国别数据:一般人群中急性PE的发病率;急性PE患者的生存率;PE后CTEPH患者的比例;无PE史的CTEPH患者比例;诊断时CTEPH患者在纽约心脏协会(NYHA)功能分级(FC)中的分布情况;转介并评估PEA可操作性的CTEPH患者比例;CTEPH患者被认为可手术的比例;CTEPH患者行PEA的比例;CTEPH患者在PEA中存活的比例;以及CTEPH患者在pea后发生持续性/复发性肺动脉高压的比例。
如果对上面列出的一个变量收集了多个可比结果,则对数据进行汇总并计算加权平均值。这些加权平均值随后被用于后来详细介绍的CTEPH流行病学预测模型。
评估每个数据集的质量基于样本量、总体效度(样本中CTEPH的风险是否可能与一般人群相似)、样本的人口学特征是否具有一般人群的代表性,以及偏倚的可能性(如。患者样本的年龄范围、地理区域或治疗设施受限)。虽然这些是定性标准,但如果出版物包含了对数据收集过程的清晰描述,并主要包括来自大型、有代表性、无偏性样本总体的数据,并且很少或不需要额外的计算,则数据集被视为质量良好。
流行病学发病率预测方法
利用世界银行健康、营养和人口统计数据库中各国的人口预测[43,44],通过从文献综述中获得的PE的年龄和性别特异性比率,得出了对未来PE发病率的估计。然后应用从文献综述中估计的PE发作后的生存率。
为了预测全年的全部(即。诊断和未诊断)CTEPH的发病率,使用了两种方法。对于美国和欧洲,计算从确诊PE的发病率开始(在线补充图S1)。考虑到PE生存率,急性PE后CTEPH的加权平均发病率(4%;图1)应用于PE的发病率,然后应用无已知PE病史的CTEPH患者的估计比例来给出CTEPH的完整年度发病率。最后,将特定年份和特定国家的诊断率应用于CTEPH的全部发病率,以给出CTEPH诊断病例的总数量(在线补充图S1)。欧洲和美国的诊断率是根据专家中心和医院数据库前几年报告的PEA手术数量反向计算的。在日本,PE患者随后发展为CTEPH的比例是根据顽固性疾病调查中登记的CTEPH患者数量(2011年报告了1590名接受治疗的患者)反向计算的,PE发病率[52]和已知PE的CTEPH病例的比例[53].在顽固性疾病调查中使用了20%的低报假设,诊诊率为20%,患病率为4.6,发病率由已发表的生存数据的拟合曲线确定,该曲线显示诊断后5年生存率为50%,10年生存率为40%。
据预测,通过提高疾病意识,CTEPH诊断率在未来20年内将增加+20个百分点(德国+10个百分点),相当于欧洲和美国每年增加+1个百分点(德国+0.5个百分点)。日本的诊断率预计在未来15年将增加35个百分点(每年2.33个百分点)。预测的增加是基于提高认识/教育的可能性,以及提供药物治疗,从而更有动力进行鉴别诊断检查。最后,通过诊断时的NYHA FC分布对诊断的CTEPH发病率进行细分。
结果
文献综述
搜索协议产生了1120份可能相关的出版物;发现25个提供了与分析中使用的感兴趣变量相关的定量流行病学数据。此外,来自其他14个来源的数据(如。国家数据库和市场研究)包括在内。研究的特征在在线补充表S1中总结。
PE和CTEPH的发生率
五个数据来源提供了体育锻炼的发生率,包括美国和欧洲(法国、德国、西班牙和英国)的体育锻炼的年龄和性别比例,这些数据来自基于人群的医院数据库和调查[36- - - - - -38,40,54].在美国和欧洲,PE的粗略诊断发病率为每年每10万人66至104例(图2).美国一项针对住院患者的大型调查显示,急性PE事件患者出院时的生存率为92% [36].一份出版物报道了日本PE的发病率[52描述了一项基于人群的研究。按年龄和性别划分的PE发生率大致为每年每10万人7例;远低于美国和欧洲(图2).
计算得到的粗全入射(即。在美国和欧洲,每年每10万人中有3至5例为CTEPH,而在日本,每年每10万人中有1.94例(图2).
在欧洲和加拿大人群中进行的三项研究评估了CTEPH患者诊断时的NYHA FC [12,16,18].这些研究的加权平均值表明,在诊断时,分别有1%、16%、61%和23%的CTEPH患者处于NYHA FC I、II、III和IV期(图3).
PE后CTEPH发生率
在欧洲和美国进行的八项研究报告了PE后发生CTEPH的患者比例[17,45- - - - - -51].对日本数据进行了反向计算,并从数据库/登记处获得了进一步的数据。来自欧洲和美国患者的8项研究报告称,PE发作后患者CTEPH的发生率在0.1%至9.1%之间,计算加权平均值为4% (图1).日本的估计值更高,10%的PE患者随后发展为CTEPH。
来自国际CTEPH登记处(包括加拿大和欧洲国家)的数据表明,25%的CTEPH患者没有急性PE病史[10].相反,日本的一项研究发现,67%的CTEPH患者没有记录在案的急性PE史[53].
PEA可操作性评估、治疗率和结果
一项研究表明,在欧洲、美国和日本,外科医生对被诊断为CTEPH的18-47%的患者进行了PEA的适用性评估[41].
四项欧洲研究确定了CTEPH患者中被判定为PEA合适候选人并接受该手术的比例[10,12,14].在这些研究中,PEA在63-76%的患者中被认为是可行的,加权平均值为66%(在线补充图S2)。经PEA诊断为可手术的CTEPH患者比例为71-88%,四项研究的加权平均值为85%(在线补充图S2)。来自CTEPH国际登记处的数据表明,根据NYHA FC,被判定为可手术或不能手术的CTEPH患者比例没有显著变化[10].
根据欧洲三项研究的评估,PEA的生存率很高,估计围手术期生存率为~ 95% [15,18,55].部分接受PEA的患者术后仍会出现肺动脉高压,欧洲五项研究报告了PEA后持续和复发性肺动脉高压的发生率为17-31%,加权平均为30% [5,10,16,17,19].然而,最近,Cannonet al。[56]报道了英国880例接受PEA治疗CTEPH患者的国家队列研究结果,显示术后残余肺动脉高压率为51%。
流行病学预测结果
2013年欧洲和美国CTEPH的反向计算诊断率为7%至29% (图4).2015年,在法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国和日本,CTEPH的全年发病率估计为32 636例,即每百万人口43例(表1).此外,据计算,这些病例中只有5334例(16%)会被诊断出来。此外,估计有3860例(72%)CTEPH诊断病例将被归类为NYHA FC III或IV。尽管预计到2025年,这7个国家的CTEPH累计完全发病率将增加到37009例,但估计诊断比例将更高(10205例,28%),而诊断时达到NYHA FC III或IV的病例将更少(6393例,63%;表1).
讨论
对现有文献和数据库的结构化回顾证实,需要关于CTEPH的可靠流行病学数据。提供这些数据的大多数研究都是在美国或欧洲的人群中进行的。目前的流行病学分析表明,在美国和欧洲,CTEPH的总体发病率为每年每10万人3至5例。应用2013年美国和欧洲14.2%的反向计算平均诊断率,这一完整发病率相当于每百万例4-7例的诊断发病率。全发病率是根据PE后发生CTEPH的患者比例加权平均4%来计算的。来自一项基于美国的回顾性索赔分析的INFORM研究的数据表明,PE患者发生CTEPH的比例为3.8% [57],接近本分析中使用的加权平均值。K即时通讯[58根据K .报道的PE后CTEPH的发病率为0.57%,估计美国CTEPH的完全发病率为每年4886例洛克et al。[50],而在西班牙、英国和德国,CTEPH的确诊发病率分别为每百万人0.9例、1.75例和4例[59].很明显,在计算CTEPH的全部发病率时,PE之后的CTEPH率对最终预测有很大影响;然而,不管估计中使用的PE的CTEPH率如何,似乎每年有很大比例的CTEPH事件病例未被诊断出来。本研究的流行病学预测表明,在计算所包括的7个国家中,CTEPH的全部发病率将随着时间的推移,从2015年估计的32 636例(诊断为5334例(16%))增加到2025年估计的37 009例(诊断为10 225例(28%))。此外,预测表明,被诊断的患者中有很大一部分可能处于疾病的晚期。
急性PE未消退是CTEPH最常见的原因[5因此,过去的流行病学研究主要集中在CTEPH与PE的关系上。早期估计表明,在急性PE发作后存活的患者中,有~ 0.1-0.5%的患者发生CTEPH [2];然而,这一流行病学分析表明,最新数据表明急性PE发作后CTEPH的发生率不同,可能要高得多,从0.1%到9%不等。早期研究报告称,有一半以上的CTEPH患者没有PE或VTE病史,这表明PE可能不是CTEPH的唯一潜在原因[4,8].此外,最近来自大型国际前瞻性CTEPH患者登记的数据表明,只有25%的患者没有急性PE或VTE病史[10].虽然尚不清楚有多少PE患者发展为CTEPH,但正在进行的急性肺栓塞(FOCUS)后随访研究正在调查这一问题。FOCUS是一项前瞻性、多中心、观察性队列研究,将监测急性PE患者2年的CTEPH体征和症状,并收集PE后CTEPH发生率的数据[60].
日本的PE率似乎远低于美国和欧洲,尽管这些数据来自一项单独的研究。有趣的是,尽管日本的PE发病率较低,但干预前的CTEPH发病率在比例上远高于欧洲和美国报道的发病率。对于日本与欧洲和美国之间PE和CTEPH发病率的差异,已经提出了许多解释(如。基因、人口及生活方式)[61- - - - - -65].或者,可能只有严重的PE病例被诊断出来,而轻微的病例没有被发现,因此没有报告。
由于缺乏可识别的致病事件和/或缺乏CTEPH的早期明确症状,诊断CTEPH的困难可能会在CTEPH诊断率中引入一定程度的可变性,并影响这些发现。然而,这种变异性可能是由于研究设计、患者群体或诊断方法和标准的差异造成的[66].医生需要考虑没有PE史的CTEPH也可能发生[2],可能有一部分CTEPH患者发生无症状PE和VTE而未被诊断,或者有一部分CTEPH患者被误诊为其他形式的肺动脉高压,如PAH。此外,还应考虑到,一些被诊断为急性PE的患者在出现时可能已经存在潜在的不明CTEPH。这一假设得到了Guerin等.[66他们对146例急性PE诊断时没有肺动脉高压病史或其他危险因素的患者进行了CTEPH血流动力学评估。最初的超声心动图和多探测器计算机断层扫描数据显示8例患者存在CTEPH,经右心导管和通气/灌注证实(V' /问’)的扫描。年龄、既往VTE、近端PE和高水平的收缩压和脑利钠肽被确定为CTEPH的危险因素。这些发现表明,密切随访和CTEPH筛查可能对急性PE患者有益,特别是那些有CTEPH高危因素的患者。筛查应包括系统的重新评估收缩压肺动脉超声心动图和灌注缺陷V' /问'扫描,特别是在PE治愈抗凝后3-6个月持续呼吸困难的患者。单纯使用超声心动图并不理想,因为如果超声心动图仅显示轻微异常,可能会漏诊CTEPH [1,67].
本研究中确定的CTEPH诊断率的地理差异(例如,英国的诊断率明显高于西班牙或美国)可能反映了诊断实践的区域差异。G所有et al。[41]最近报道了一项关于CTEPH管理实践的国际医生调查的结果,其中发现欧洲患者的比例相对高于美国(43%)与12%)在肺动脉高压专家中心被诊断为CTEPH。此外,使用V' /问在CTEPH诊断中的扫描率非常低(在欧洲和美国的肺动脉高压中心分别为40%和45%),与指南建议相反。作者建议,可能需要加强教育,对指南的认识和/或资源的可用性,以提高全球CTEPH的诊断率。此外,INFORM研究的数据表明V' /问“在美国,扫描、右心导管和肺血管造影术应用不足。”57].
这项流行病学研究显示,大多数患者在诊断时处于NYHA FC III或IV期。这一点,加上从投影模型得出的低诊断率,表明CTEPH仍然是一种未得到充分认识和诊断的疾病。这得到了最近两项研究的支持,研究了从症状出现到诊断/转诊到肺动脉高压专家中心的时间延迟。在一项研究中,H古人et al。[68]报道了从症状出现到诊断cteh的平均延迟时间为18±26个月,大多数患者表现为世界卫生组织(WHO)的FC III或IV。第二项对PAH患者的研究也发现FC的显著恶化与患者描述的症状出现到右心导管诊断PAH之间的时间延长有关,作者认为这可能会影响死亡率[69],但应考虑到多环芳烃的自然史与CTEPH的自然史不同。迟诊断的后果是,由于合并症和器官损害,治疗选择可能会受到限制,患者的生活质量可能会严重受损[70].在本研究中,诊断时NYHA FC III/IV患者数量似乎存在地区差异,特别是在日本和欧洲之间。一项关于CTEPH诊断和管理实践的国际医生调查显示,大多数患者在诊断时处于WHO FC III/IV,在所评估的地区(包括欧洲、美国和日本)之间存在一些WHO FC差异[41].造成这些地区差异的原因尚不清楚,但可能与不同地区对CTEPH的认识水平有关,这可能会影响早期诊断的可能性。
PEA是CTEPH的首选治疗方法,因为它有潜在的疗效。然而,一项研究表明,许多被诊断为CTEPH的患者没有被外科医生评估PEA的可操作性[41].此外,在经过评估并被认为符合PEA条件的患者中,只有~ 85%的人接受了该手术。有趣的是,CTEPH中PEA的资格似乎不依赖于疾病严重程度,因为NYHA FC的变化很小[10].考虑到在经验丰富的中心进行手术时围手术期死亡率较低,并且与未接受PEA的患者相比,接受PEA的患者生存率有所提高[71],重要的是要确保所有CTEPH患者都被转诊进行手术评估,符合2015年ERS/ESC肺动脉高压治疗指南[1].
本研究的分析有许多局限性。而本研究中4%的急性PE后CTEPH的加权平均发病率与INFORM研究中确定的3.8%的加权发病率大致相似[57],随后和最近对16项研究的系统回顾和荟萃分析表明,急性PE后CTEPH的发生率较低:“所有患者”(n=1186)为0.56%,“幸存者”(n=999)为3.22%,“无主要合并症的幸存者”(n=1775)为2.79% [72],这表明CTEPH的全部发病率可能较低。由于PEA在日本很少进行,医生更倾向于BPA,日本的诊断率是基于其他国家的诊断率计算的假设;但是,有可能实际数字更高。
然而,流行病学预测模型的估计表明,在未来十年中,美国、欧洲和日本的CTEPH发病率将继续增加。此外,目前有相当大的人口再分配趋势,老年患者人口较多;因此,cpteph的负担可能会进一步增加。本文预测的CTEPH发病率的增加强调了提高CTEPH诊断和治疗教育的必要性。
总之,需要更多高质量的流行病学研究,同时调查CTEPH和PE,以验证本研究中流行病学预测的准确性。从投影模型得出的低诊断率,以及在诊断时处于NYHA FC III或IV的患者比例高,表明CTEPH仍然是一种诊断不足的疾病。这些因素突出表明,需要更好地认识CTEPH,并将当前的治疗指南纳入日常实践(特别是在专家中心以外的医生中),以确保早期诊断和适当的治疗。
补充材料
披露的信息
补充材料
w·卡察里斯呃- 0121 - 2016 - _cacheris
b . Hinzmann呃- 0121 - 2016 - _hinzmann
M.M. Hoeper呃- 0121 - 2016 - _hoeper
M.J.里克特呃- 0121 - 2016 - _richter
确认
文献综述和后续分析由Tessellon(圣路易斯,密苏里州,美国)与拜耳公司(柏林,德国)的商业洞察和分析部门合作进行。编辑协助由Adelphi Communications Ltd (Bollington, UK)提供,并得到拜耳公司的支持。
脚注
这篇文章有补充资料可从err.ersjournals.com
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露err.ersjournals.com
来源:这篇同行评议文章的发表由德国柏林拜耳股份公司(主要赞助商,欧洲呼吸系统评论问题143)。
- 收到了2016年12月20日。
- 接受2017年2月12日。
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