文摘
许多患者慢性难治性特发性肺纤维化(IPF)抱怨咳嗽。慢性咳嗽是一个痛苦和禁用症状对生活质量产生重大影响。近年来,进展的洞察在IPF咳嗽的发病机制,这可能是最“多因子的”,受到机械、生化和感觉神经的变化,并存病的一个重要的角色。在IPF咳嗽治疗的临床试验正在崛起,和咳嗽越来越作为一个次要终点试验评估IPF的新化合物。重要的是,这些研究包括适当的端点来评估咳嗽客观和主观。本文总结了最新见解IPF的慢性咳嗽。它描述了不同的关于咳嗽的病理生理学理论,综述了不同的方法来评估咳嗽和处理近期和未来发展在IPF治疗咳嗽。
文摘
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介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性肺病的原因不明的生存中值诊断(3 - 5年之后1]。治疗IPF旨在减缓或阻止疾病进展,增加生存,减少症状和提高生活质量(QoL) (2]。目前,两种anti-fibrotic药物可用,减缓疾病进展(3,4]。少数患者肺移植是一个选项,可以增加生存和改善生命质量。减轻症状和提高生命质量的IPF治疗临床医生通常是一个重大挑战。患者报告的症状,对日常生活影响最大的是咳嗽、气短、疲劳或不适2]。慢性咳嗽在IPF不仅经常耐火材料,但也是一个独立预测疾病进展(5]。更好的理解底层机制(s)导致IPF咳嗽和更好的治疗显然是必要的。本文总结了最新见解在IPF的慢性咳嗽。
慢性咳嗽的特点和人口统计数据
慢性咳嗽的定义是咳嗽持续至少8周。在普通人群中有9%到33%的患病率在美国和欧洲6]。这是一个频繁的原因寻求医疗建议,与大量的医疗咨询(7]。慢性咳嗽的最重要的危险因素是吸烟。普遍存在的慢性咳嗽在慢性吸烟者高出三倍从来没有——或者烟(6]。
没有可靠的数据在IPF咳嗽的患病率存在。一些研究报告说,80%的慢性咳嗽患者经验(5,8];然而,较低的数字也报道(4]。这可能是由于使用的报告和咳嗽的定义方法(任何咳嗽与禁用咳嗽)。在IPF咳嗽时,它是严重和难以治疗8]。咳嗽主要非生产性的和干燥的,虽然有些病人nonpurulent痰生产经验,可能与牵引发达IPF的支气管扩张或伴随慢性阻塞性肺疾病(COPD)。咳嗽不能缓解咳嗽的冲动(9]。
IPF患者咳嗽频率高,中值(范围)24小时咳嗽计数变化从226(36 - 946)到520(117 - 1493)根据人口研究[10,11]。咳嗽频率在IPF类似于慢性咳嗽患者咳嗽专家诊所,和高于哮喘或慢性阻塞性肺病患者(哮喘中值(范围)24小时咳嗽率62.4(0 - 341),慢性阻塞性肺病的人117.6(范围14.4 - -648))(10,12]。引人注目的是,IPF患者经历更多白天咳嗽症状(平均每小时白天咳嗽率14.6与1.9在夜间),类似与COPD和哮喘患者(10,12]。慢性咳嗽在IPF年龄或性别,无关,在“高级”更常见疾病和不吸烟者(5,10),后者是与慢性咳嗽在一般人群6]。没有明确解释IPF患者没有吸烟史的咳嗽,但这可能与IPF的表型(13]。
对病人的影响
一般来说,慢性咳嗽可以严重影响生活的不同方面14]。睡眠问题等,喧闹的声音听起来和肌肉骨骼疼痛的胸部可能发生9]。慢性咳嗽可导致关系困难,避免公共区域,减少社会交往和与工作相关的问题影响身体、心理和社会健康(14,15]。IPF的有限的关于咳嗽和生命质量的研究还表明,咳嗽是一种非常禁用和痛苦的症状影响生命质量(9,10]。也有些病人经历cough-related尿失禁与戏剧性的对生命质量的影响16]。此外,慢性咳嗽IPF进一步化合物的社会影响运动能力有限,减少步行距离和需要补充氧气。
病理生理学的慢性咳嗽
一个详细的概述的病理生理学咳嗽是超出了本文的范围;然而,总结可能发挥作用的机制在IPF(咳嗽17)所示图1。刺激与反应之间的不平衡导致增加咳嗽。轻微的刺激如笑,说话,抽烟,香水和温度变化已经引起咳嗽反射(6,18]。这也被称为过敏性咳嗽综合症,可以发生在患者和没有肺部疾病(19]。
咳嗽反射的传入通路,迷走神经的感觉神经纤维的纤毛上皮位于上呼吸道和心脏和食管的分支从隔膜20.]。这些传入冲动去脑干和大脑皮层中心,在调节咳嗽反应是很重要的。在回应这激活传出咳嗽反射的运动路径,通过发送脉冲通过迷走神经、膈和脊髓运动神经隔膜,腹壁肌肉,导致咳嗽(17,18,20.]。
咳嗽反射的传入部分至少涉及三大类别的神经:C-fibres,迅速适应受体(rar),慢慢地适应受体(SARs) (20.]。1)C-fibres对热敏感和化学刺激,如辣椒素,柠檬酸和食盐水。TRPV1受体和TRPA1 c纤维非常敏感的化学物质(20.,21]。2)RARs迅速响应机械刺激,如变化,例如,直径、长度和遵从性的航空公司。rar也对PH值的变化敏感,同渗重摩但其他化学刺激(相对不敏感22,23]。3)SARs是高度敏感的机械部队和被认为是参与Hering-Breuer反射的传入纤维,而终止的灵感和启动过期当肺部充分膨胀(20.]。
最近它也认识到,神经可塑性,即神经切换表型,可以发生在不同的疾病过程24]。自愿的咳嗽和一种冲动的感觉咳嗽都源于大脑皮层(18]。
病理生理学IPF的咳嗽
慢性咳嗽的病理生理学IPF仍然是未知的,是由频繁复杂的混杂并存病在这个人口。不同的概念可能的机制提出了IPF的咳嗽(25]。
有证据表明,IPF患者咳嗽反射敏感性增加(8,26),这表明一个upregulation感觉肺部纤维(8,26]。然而,研究评估咳嗽敏感性进行当前国际出版前的IPF诊断指南(2011年1]。假设咳嗽反射敏感性的增加可能发挥作用在至少IPF人口的一部分,这个问题是什么原因导致增强敏感性。
一个可能的解释可能是肺的机械变形,直接影响神经纤维纤维化引起的。rar和SARs对机械敏感变化可以影响灵敏度或数量的牵引力量纤维化(22,25]。神经抑制咳嗽也可能被摧毁由于纤维化(22]。这符合发现咳嗽反射敏感性增加的机械刺激的胸壁IPF患者,而控制。增加灵敏度尤其发现后低频刺激后基底肺基地,肺纤维化的地方在IPF通常是最广泛的22]。这种机制也可以解释观察到发达IPF咳嗽似乎更频繁,但在另一项研究中这种相关性不存在(5,10]。此外,这是符合临床发现病人常常报告开始咳嗽或不能说话的时候停止咳嗽,一旦他们开始。振动的传播引起的讨论甚至咳嗽本身可能导致机械刺激的感官受体,延续更多的咳嗽和振动的周期(27]。
增强的咳嗽敏感性的另一个解释可能是更高水平的神经营养因子已经发现在IPF患者的痰液比在控制(8,25]。神经营养因子诱导不同子组的感觉神经元的生存和发展,也会导致增加辣椒素敏感性,提高咳嗽反射(8,25,26]。免疫组织化学研究表明,non-neuronal细胞类型,如支气管和肺泡上皮细胞、间质细胞、淋巴细胞和巨噬细胞,神经营养因子可以表达28]。特发性间质性肺炎患者,增加肺的神经营养因子的表达,表明它们可能调节感觉神经扩散和神经可塑性29日]。免疫印迹显示更多生成表达式在IPF /通常比非特异性间质性肺炎间质性肺炎和呼吸道bronchiolitis-associated间质性肺疾病(29日]。底层驱动程序生成增加表达的IPF的未知,虽然在其他疾病炎症增加有关生成表达式(30.]。
有趣的是,咳嗽是一个独立的预测疾病进展和咳嗽没有明确相关的肺功能测量(10]。leslie(31日)建议反复拉伸损伤引起的压力变化在呼吸也许可以解释为什么纤维化IPF通常开始在外围基础肺的一部分。leslie(31日)认为,在这些领域最大的牵引力量和肺泡塌陷,导致绝对压力,肺损伤和激活纤维级联。以此类推,机械通气在IPF急性加重的危险因素的肺纤维化32]。如果压力差异在IPF的发病机制中发挥作用,它可以推测咳嗽造成的压力差异可能影响疾病的行为本身。可以假设一个咳嗽不仅是一种症状,但也可能有助于增强激活IPF profibrotic机制和疾病恶化。
此外,咳嗽可以通过大脑皮层诱发集中的影响。辣椒素引起的咳嗽的冲动,吸入,激活大脑皮层的许多区域(33]。安慰剂辣椒素测试之前可以减少管理活动在一些大脑区域(34]。这表明,预期的治疗会影响中央处理周边感觉输入(34]。抑制咳嗽的皮质的影响也可以解释为什么IPF患者咳嗽少在他们的睡眠。
并发症影响咳嗽
IPF患者,许多潜在的慢性咳嗽的原因之前必须排除慢性咳嗽可能是潜在的疾病直接相关。至少一半的患者的并发症可能发挥作用(表1)[35]。
Gastro-oesophageal反流病(GORD)在IPF非常普遍,然而经典症状经常缺席的(37,38]。GORD-associated microaspiration酸和non-acid回流的气道被认为诱导上皮损伤和可能导致纤维化(45]。牵引造成的肺纤维化也可以导致降低食管括约肌减弱,导致gastro-oesophageal回流和microaspiration38,46]。咳嗽受体可以直接刺激通过胃分泌物的愿望喉和上呼吸道(6]。此外,在远端食管酸的存在也许会引起咳嗽,可能通过一个oesophageal-tracheobronchial反射(47]。令人失望的是,一项由Kilduff等。(48)没有显示出改善的咳嗽抗酸治疗,但矛盾的增加non-acid反胃。可能non-acid回流影响咳嗽超过酸性反流(48]。不幸的是,咳嗽本身也可能增加患者的压力,促进GORD [47]。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是常见的IPF (39]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症本身,间歇性低氧血,可以促进profibrotic机制(49]。在一般人群中,慢性咳嗽在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症更为普遍,可以提高持续正压通气(CPAP)治疗50]。一个复杂的因素是,在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能增加上呼吸道梗阻患者,压差推动GORD [51,52]。GORD,另一方面,可以促进阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,通过胃的microaspiration物质,创造阻塞气道炎症反应(53]。GORD、慢性咳嗽,最近显示,可以提高IPF的治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(49,51]。图2展示了IPF之间的相互作用、GORD阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和咳嗽。还需要进一步研究来解开这些交互。
额外的并发症与IPF没有直接的联系也应评估,尤其是心血管疾病和相关待遇。离开了心脏病和β受体阻断剂的使用是慢性咳嗽的原因。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂是慢性咳嗽的一个原因应该被检查。ACE抑制剂会导致增强的咳嗽受体敏感性导致咳嗽后服药,而且甚至几个月之后。症状的药物可以改善天后删除,但可以完全消失的时间较长6]。在IPF咳嗽的污迹,感染、慢性鼻窦炎、COPD-associated慢性支气管炎和肺恶性肿瘤也应排除在外。
评估IPF的咳嗽
近年来,许多工具已经开发评估咳嗽的不同方面;使用咳嗽问卷或主观视觉评价尺度,客观地使用咳嗽录音机和咳嗽挑战测试。所有这些工具已经发展为慢性咳嗽一般人群和综述了其他地方55]。体验和验证IPF患者的这些工具有限公司(表2概述)。
通过类比与慢性咳嗽,我们建议视觉模拟量表来测量IPF的严重程度相关的咳嗽在临床环境中,因为它是快速和容易使用60]。当设计临床试验,验证了主观以及客观的咳嗽应合并结果措施。
在IPF治疗咳嗽
IPF在临床实践中,咳嗽是一个重大挑战的治疗医生和病人,因为它往往是耐火材料。慢性咳嗽的管理的第一步IPF由中描述的解决可能出现的并发症表1。
传统anti-tussive疗法通常不是有益的(8]。口服糖皮质激素可以提高IPF患者的咳嗽症状在一个小nonrandomised研究[8,低剂量的强的松有时在日常实践中试图缓解咳嗽,后来慢慢地锥形是否有益。然而,没有发现影响生命质量和生存和可能的副作用应该考虑。尽管鸦片在缓和设置,推荐他们的影响还没有被证明在IPF (1,27]。谨慎是必要的鸦片可能影响咳嗽的保护机制,但可能是一个有用的选择先进的IPF患者缓解严重的咳嗽。GORD,没有好的证据的检查和治疗GORD-related咳嗽在IPF存在,而质子泵抑制剂对咳嗽是争论的影响(48,61年]。
24周单中心双盲交叉研究萨力多胺治疗咳嗽的表现出积极的影响生命质量与咳嗽的生活质量问卷测量。然而,只有20%的筛选受试者完成了研究的潜在副作用萨力多胺可以严重43]。萨力多胺有抗炎和抗血管生成的影响,类似于目前使用anti-fibrotic药物。其副作用与眩晕和神经病变表明它可能也对感觉神经的影响。虽然这些结果支持需要进一步调查,萨力多胺不应被视为IPF的常规治疗咳嗽,甚至作为二线治疗,直到进一步评估的效益/风险比。
大多数IPF患者治疗的两个新的anti-fibrotic药物之一,pirfenidone或nintedanib [62年]。虽然这些药物对咳嗽的影响尚未评估,有一些迹象表明可能影响咳嗽。一个祖马等。(63年]显示,亚组分析的三期临床试验在日本,pirfenidone似乎减少咳嗽患者用力肺活量> 70%,动脉氧饱和度测量脉搏血氧测量< 90%的预测。使用nonvalidated咳嗽评分,荷兰小组还观察到减少咳嗽pirfenidone使用(64年]。在豚鼠模型,capsaicin-induced咳嗽反射敏感性被pirfenidone抑制剂量依赖性的方式(65年]。这种效果是伴随着减少支气管肺泡灌洗介质促进咳嗽敏感性[65年]。当前没有数据存在的影响nintedanib咳嗽。
未来的试验
进展治疗慢性咳嗽“将军”。普瑞巴林和言语治疗已经发现改善咳嗽和生命质量超过单独言语治疗(66年]。加巴喷丁,神经调质,改善咳嗽严重,咳嗽频率和慢性咳嗽患者的生命质量67年]。物理疗法旨在抑制咳嗽改善睡眠和咳嗽频率(68年]。最近af - 219, P2X3受体拮抗剂,显示非常有前途的第二阶段的结果在慢性咳嗽69年]。
试验在IPF许多新兴评估这些疗法的影响或其他小说在咳嗽药物主要或探索性端点,说明需要更好的IPF患者咳嗽的治疗。在这些试验是研究pirfenidone, af - 219,阿奇霉素,PA101, GSK2126458,腹腔镜手术治疗胃食管反流病,补充氧气,奥美拉唑和认知行为疗法(clinicaltrials.gov;搜索使用术语“咳嗽”和“IPF”;最后访问日期:2015年8月17日)。
结论
慢性咳嗽在IPF患者和治疗医生是一个主要的问题。咳嗽的发病机制很可能“多因子的”,受到机械、生化和感觉神经的变化。并发症也有一个重要的角色,在特定的GORD。尽管取得了一些进步在IPF的洞察咳嗽的发病机制,还需要更多的研究来寻找有效的治疗方法。咳嗽的临床试验治疗IPF最近才开始,与化合物为“一般”开发的慢性咳嗽或IPF新化合物的开发,也是评估其潜在影响咳嗽。这是至关重要的咳嗽测量都包含在这些试验进行验证。希望这些新研究最终会导致适当的治疗咳嗽,从而提高IPF患者的生活质量。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本err.ersjournals.com
出处:提交文章,同行评议。
- 收到了2015年11月21日。
- 接受2016年1月30日。
- 版权©2016人队。
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