文摘
间质性肺病(ILD)在系统性硬化症(SSc)患者中是很常见的,尽管在治疗最新进展,目前,死亡的主要原因。今天,ILD的早期诊断是可行的,并且是强制改善疾病的预后。
肺功能测试和高分辨率计算机断层扫描诊断SSc-ILD仍是主流,但越来越多的兴趣肺超声波。最近,纤维化的严重程度之间的相关性和一些周边血液生物标志物被描述。
非选择性免疫抑制仍ILD的主要治疗手段,与环磷酰胺(本体)最广泛用于获得缓解。新的治疗方法对特定的分子和细胞的目标已经提出;特别是,利妥昔单抗(RTX)展示了有前景的结果,但还需要进一步的研究。最重要的是定义疾病的严重程度和进展的风险来定义需要治疗和治疗强度。我们建议的部门在我们处理诱导缓解治疗策略分为三类:高强度(造血干细胞移植),中等强度(本体和RTX)和低强度(硫唑嘌呤(AZA)和霉酚酸酯(MMF))。维持治疗获得缓解之后,阿扎或MMF应该开始。
在本文我们探索新的发病机制的进步,SSc-ILD的诊断和治疗。
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ILD的早期诊断是可行的,并且是强制改善疾病的预后http://ow.ly/P28JH
间质性肺疾病的相关性系统性硬化症
肺病系统性硬化症(SSc)主要包括间质性肺病(ILD)和肺动脉高血压(PAH)。在过去40年中SSc死亡率没有显著改变(1]。然而,由于肾危机而死亡的频率明显从42%下降到6%,死亡的比例由于ILD和PAH增加了(2]。事实上,ILD和多环芳烃在SSc死亡的两个主要原因,分别占33%和28%的死亡(2]。欧洲硬皮病试验和研究小组(EUSTAR)分析显示,3656年一群SSc病人,ILD存在于53%的病例与弥漫性皮肤SSc和皮肤SSc[有限的在35%的情况下3]。累积SSc患者诊断的生存5年和10年(分别为84.1%、74.9%4]。SSc-ILD患者的生存报告类似的病人没有ILD 5年虽然在10年显著降低。事实上,据报道,SSc-ILD患者的生存在10年(29 - 69%5]。在早期的解剖研究,100%的患者有实质参与4),多达90%的病人显示间隙异常高分辨率计算机断层扫描(HRCT) [6),40 - 75%的变化肺功能测试(击球)[7]。考虑肺参与SSc的频率及其对预后的影响,重要的是认识到患者早期ILD并适当地对待他们。
发病机理
SSc-ILD的发病机制尚未完全清楚。涉及三个步骤被认为是:1)持续反复发作的损伤内皮细胞,2)先天和适应性免疫3)激活的招聘/激活,导致细胞外基质和疤痕积累8]。不过,具体途径和机制还不清楚,最近的研究的对象。似乎是一个关键的角色扮演的转化生长因子(TGF) -β分泌血小板,单核细胞/巨噬细胞、t细胞和成纤维细胞。绑定的TGF-β受体激活Smad-dependent Smad-independent途径,包括增殖蛋白激酶p38 c-Jun n端激酶,脂质激酶phosphoinositol-3-kinase,酪氨酸激酶c-ABL, Rho-associated卷曲螺旋含有蛋白激酶(9]。目标基因的Smad-dependent TGF-β信号I型胶原蛋白,纤溶酶原激活物抑制剂,α-smooth肌肉肌动蛋白和结缔组织生长因子。toll样受体4 (TLR)被广泛认为是革兰氏阴性细菌的先天免疫反应的核心,但它也可以激活内源性配体生成的细胞损伤、自身免疫反应和氧化应激。SSc患者皮肤和肺活检,TLR4的表达增加。TLR4激活强化TGF-β信号和抑制antifibrotic microRNA [10]。
Telocytes是一种特殊的类型的基质细胞,这可能在组织内稳态的调节作用。最近的一项研究表明亏损telocytes胃壁,SSc患者的心肌和肺部,这表明这种损失可能与肝纤维化的发病机制(11]。最近,高浓度的白介素(IL) -33已经与皮肤和肺纤维化的严重程度(12]。另一个蛋白可能参与caveolin-1 SSc-ILD的发病机制。它干扰TGF-β通路因为它抑制Smad 3磷酸化和增加中的TGF-β复合物的内吞作用和退化。在SSc患者中,低水平的表面caveolin-1已发现(13]。胸腺素β-4小泛素蛋白,它通过促进细胞活性和细胞粘附,抑制细胞凋亡,并下调炎症。低水平的胸腺素β-4在支气管肺泡灌洗SSc-ILD病人与疾病进展相关的14]。近年来,一些基因研究显示包括fibrosis-associated TGF-β反应基因的表达增加,myofibroblast标记(15,16]。分析基因表达在皮肤活检确定了一些记录,与SSc-ILD的严重程度。等离子体水平的两种蛋白质编码的基因,CCL2和可溶性P-selectin糖蛋白配体1,与用力肺活量(FVC)在击球时,暗示他们可能使用生物标记(17]。
表观遗传机制也可能在SSc-ILD的发病机制中发挥作用。改变DNA甲基化和组蛋白修饰SSc-ILD病人中描述(18]。表观遗传改变的角色还没有被广泛的研究,它代表了一个具有挑战性的研究领域。
识别和后续SSc-ILD患者
SSc-ILD患者通常的历史揭示了阴险的劳力性呼吸困难和干咳。双边底干吸气发出爆裂声通常出现在肺部听诊。几乎所有SSc-ILD患者抗核抗体阳性,这常常伴随着SSc-specific抗体,anti-topoisomerase我(anti-Topo I)和anti-Th /更很少anti-centromere抗体(19]。击球时显示一个限制性的模式,主要是由于实质参与,减少在1 s (FEV用力呼气量1)和FVC, FEV正常或略有增加1/ FVC比率。限制性肺疾病严重胸皮介入报道。呼吸道疾病,虽然描述,很少与其他结缔组织疾病(SSc相比20.]。一氧化碳(肺的扩散能力DLCO)是最重要的功能测试由于其能力调查肺泡和内皮表面之间的间隙空间以及肺血管床的完整性。在患者SSc,它可以减少在实质纤维化或血管畸形的肺动脉高压。最近的快速下降DLCO已被确认为不良结果的最重要的标志(5]。此外,它已被证明DLCO提供了最佳估计在HRCT上ILD的程度(21]。关于成像技术,胸部x线摄影低敏感性和特异性检测实质参与。相比之下,一个好的特异性已经证明在肺动脉高压,在典型的发现对肺动脉增大,周边血管和填充的胸骨后的空间由右心室肥厚性(22]。诊断SSc-ILD, HRCT是强制性的。最常见的HRCT模式非特异性间质性肺炎(NSIP) [23),大比例的毛玻璃混浊(GGOs)和粗网状的比例较低。然而,通常的间质性肺炎(摘要)模式,特点是蜂窝和牵引支气管扩张,也可以看到。由于HRCT模式预测潜在的组织病理学,肺活检通常没有必要的。的逆转HRCT修改很少实现。GGO通常与不可逆转的疾病有关。事实上,只有5%的患者GGO和nonfibrotic间隙的透明显示改善的HRCT表现。因此,在SSc, GGO可能代表纤维化在许多情况下(24]。随着时间的推移,影像学进展涉及更换GGOs蜂窝/牵引支气管扩张和/或bronchiolectasis [25]。
最近,SSc患者的x射线暴露的问题已提高了(26,27]。出于这个原因,使用9-slice HRCT协议已经评估,以减少辐射剂量,已显示出超过90%的准确性与标准相比HRCT [27]。定量CT微已被建议作为一个方法提供了一个敏感的评估肺结构监测的实质损害(28)和良好的相关性与击球时已被证明28- - - - - -30.]。近年来,已经有越来越多的兴趣肺超声波(逻辑单元)作为一种快速、无创方法没有辐射的风险(26,31日]。ILD的超声特征包括检测和量化的肺彗星尾巴迹象(变址寄存器),源自增厚的小叶间隔。变址寄存器的数量显示在HRCT上好的相关性肺参与(32]。然而,逻辑单元的作用在减少的数量hrct在病人的后续有待进一步验证33]。逻辑单元不能取代HRCT诊断和一个完整的评估肺参与。我们提出一种算法,反映了我们的经验,为诊断和随访的SSc-ILD可能包括使用逻辑单元(图1)。该算法表明,SSc病人应该进行击球,HRCT和逻辑单元达到诊断。病人没有肺参与应该监视每1 - 2年(根据风险因素的存在)使用击球DLCO很容易执行,可重复的、可再生的、非侵入性,而不是昂贵的,,如果可用,使用逻辑单元。从这些考试如果ILD怀疑患者应该继续HRCT。患者ILD-SSc应该执行击球时的证据DLCO每6个月,如果可用,逻辑单元;HRCT应该执行是否怀疑肺部疾病的进展。
结果和预测
与特发性间质性肺炎不同,患者的生存NSIP似乎并不不同于患者的摘要(5]。严重的限制性肺疾病(FVC比值≤50%预测定义)据报道发生在13%的病人(7]。病人发展成严重ILD往往肺功能逐步下降,尤其是在疾病的前2年(7]。至关重要的是确定这些患者将发展严重ILD。许多人口,与疾病进展相关临床和血清学特征描述:男性,黑人民族/种族、年龄、疾病早期,anti-Topo我抗体的存在5,34- - - - - -37]。
最近,一个算法基于组合评价HRCT和击球时提出了区分广泛的和有限的肺病患者。> 20%的患者HRCT异常被认为是广泛的肺病和< 20%,有限的疾病。如果评价HRCT是不确定的,被认为是受到广泛的肺疾病的患者如果FVC < 70%预测和有限的肺部疾病如果FVC≥70%的预测。广泛的肺疾病患者明显高死亡率和更快的肺功能恶化(38]。26的荟萃分析研究发现男性性、疾病程度在HRCT上,形成蜂窝状,高架克雷布斯·冯·窝这(KL-6)值和肺泡上皮通透性增加的预测死亡率和ILD进展未经调整的分析,而疾病程度上HRCT扫描是唯一独立变量预测死亡率和ILD进展(39]。最近,密度对capillaroscopy糟FVC和有关DLCO(40)和生物标志物与纤维化的严重程度已经提出:高浓度的几丁质酶(41],tenascin C [42),生长分化蛋白15 (43),软骨寡聚基质蛋白,肺泡上皮细胞抗原,KL-6 [44)和趋化因子CXCL4 (45]。血清il - 6预测早期疾病进展和il - 6的值> 767 pg·毫升−1预测的前30个月内死亡的风险患者的轻度SSc-ILD [46]。
治疗
因为炎症之前和导致纤维化,相信只有炎症部分是可逆的,早期治疗是必须的。然而,纤维化SSc-ILD通常是主要的异常。在一个大型组织病理学系列,炎症异常出现在< 20%的病例5]。目前,没有治疗可以逆转肺纤维化,因此预防疾病进展仍然是一个现实的目标比疾病回归。
当面对SSc-ILD患者时,最重要的是理解发展的风险来决定是否应该开始治疗,治疗强度水平。因此,病人的医生应该让一个概要文件,包括舞台,活动和疾病的严重程度。即使没有研究表明,广泛的疾病,所定义的G哦et al。(38),是一个标准开始治疗,专家将治疗广泛的疾病,而“等等看”的方法是不经常选择当患者轻微疾病。SSc患者的疾病进展的证据,根据肺功能下降或射线恶化,需要治疗疾病的独立程度。功能,可以预测进展(如。早期疾病,肌腱摩擦摩擦,anti-Topo我积极性和il - 6水平高)可能在未来被认为是在决定是否开始免疫抑制治疗。
非选择性免疫抑制
非选择性免疫抑制SSc-ILD仍然是最广泛使用的治疗。治疗ILD由感应和维护阶段(图2)。
后两个双盲(47,48和一个选取49随机对照试验(相关的),环磷酰胺(本体)显示患者显著增加或增加FVC的趋势(47- - - - - -49),本体是药物最作为诱导方案。我硬皮病肺的结果研究表明,口腔疾病本体,坚持的有利影响或增加几个月后停止治疗,但是12个月后不再明显;表明本体,治疗后维持治疗是必要的(47]。当使用本体,毒性是一个问题;在短期内这包括白血球减少症和感染,而长期影响包括不孕,骨髓毒性和致癌作用。间歇的使用静脉注射脉冲减少毒性(50]。仍然没有达成剂量、持续时间和本体,脉冲的频率48,51- - - - - -53]。我们建议使用月度脉冲剂量的1 g·m−26 - 12个月。每个注入的剂量和治疗的持续时间可以减少根据年龄和合并症。
最近,使用霉酚酸酯(MMF)治疗SSc-ILD产生了极大的兴趣。迄今为止,只有观察性研究在MMF的功效已被执行。最近的一项荟萃分析,包括一个潜在54和四个回顾性研究55- - - - - -58)的安全性和有效性评估MMF和霉酚酸钠(59]。这项荟萃分析的结果表明,霉酚酸是一种安全的治疗代理及其政府一直与肺功能参数的稳定。MMF患者的前瞻性研究和患者本体匹配的1:1,显示肺HRCT的恶化MMF治疗后2年但不是本体后,尽管本体,有更广泛的ILD患者在基线60]。在等待一个多中心随机临床试验的结果,研究硬皮病肺二世,旨在比较的功能效应MMF患者口服赛SSc-ILD, MMF通常用作幕布后维持治疗,只是偶尔使用作为诱导治疗(61年]。
在一个随机对照试验,硫唑嘌呤(AZA)与本体,作为第一线治疗。患者与本体,显示FVC改善的趋势,在患者接受阿扎FVC和严重恶化DLCO观察经过10个月的随访(49]。观察性研究的结果是鼓舞人心的关于阿扎的使用保养剂,随着肺功能在大多数病人(阿扎稳51,62年,63年]。鉴于这些结果我们通常不推荐使用阿扎为一线的代理,但主要是作为幕布后维持治疗。目前,没有参数来指导选择阿扎和MMF的维持治疗。在最近的一项研究中患者肺功能恶化幕布后收到MMF治疗和改善或稳定与阿扎。大多数患者对本体,也恶化MMF(下51]。
糖皮质激素中经常使用SSc的病人,主要结合其他免疫抑制治疗自单一治疗皮质类固醇通常是无效的。使用皮质类固醇脉冲与节律治疗ILD-SSc有利的结果(64年,65年]。重要的是要记住,长期使用糖皮质激素在中剂量(> 15毫克·天−1)已经被关联到一个更高的风险硬皮病(SRC)肾危机,特别是在早期弥漫性疾病患者(66年,67年]。
生物免疫疗法
在生物处理方面,有趣的结果的使用利妥昔单抗(RTX)已经出版。几年前,一个试点研究随机14弥漫性皮肤SSc病人接受RTX +标准单独治疗或标准治疗。两个周期的RTX管理(在基线和24周)。每个周期由四个每周RTX注入(375 mg·m−2·周−1)。1年的随访之后,患者RTX显示FVC的显著改善,DLCO和修改Rodnan皮肤得分(夫人)68年]。RTX两个进一步的周期,在6个月的时间间隔,然后注射到病人RTX组。经过2年的随访,显著改善肺功能(FVC: + 9%, p < 0.0001;DLCO:+ 10.88%,p < 0.001),观察皮肤的参与(夫人:−8.63,p < 0.0001)69年]。在2014年,一个病例对照分析,由EUSTAR集团,出版了。63名患者接受RTX与控制患者从EUSTAR数据库不是RTX处理。SSc-ILD患者RTX显著预防进一步下跌FVC匹配控制(p = 0.02)70年]。虽然RTX的疗效正在等待一个随机对照试验,验证这些结果令人鼓舞,我们考虑RTX作为患者有效的治疗选择不容忍本体,或有禁忌。RTX后也可以使用本体,而不是开始维护与MMF或阿扎,特别是如果病人未能应对本体。
至于其他生物疗法(abatacept,叫和抗肿瘤坏死因子(TNF) -α),只有少数研究评估他们在SSc-ILD功效。特别是,我们不推荐使用anti-TNF-α以来对纤维化的影响不明确(71年]。
Antifibrotic治疗
在SSc,没有antifibrotic药物显示真正的功效在纤维化的预防和治疗。酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼甲磺酸盐,阻碍了pro-fibrotic c-Abl激酶,TGF-β重要的下游信号分子(72年]。在两个单臂、开放标签、I /花絮和花絮”临床试验阶段,与伊马替尼治疗的患者显示显著减少的夫人。显著改善肺功能只是其中一项研究中所示。在这两项研究的不良事件(面部/下肢水肿、疲劳、胃肠道和肌肉骨骼投诉)是常见的73年,74年]。在一个概念验证,双盲,个随机对照试验,伊马替尼被打断后6个月由于其耐受性差(75年]。只有四个10活跃的弥漫性皮肤SSc能够完成登记的患者6个月的治疗。在这项研究中,使用伊马替尼的剂量400毫克,一天两次;然而,当剂量减少到200毫克每日也不容忍。相比之下,在最近的一项研究中,患者接受200毫克每日,伊马替尼是耐受性良好76年]。伊马替尼已经在一个随机对照试验评估特发性肺纤维化患者。在这项研究中伊马替尼在每日剂量为600毫克并不影响生存或肺功能。严重不良事件并没有更频繁的伊马替尼组比安慰剂组(77年]。考虑到缺乏明确的证据效力和很常见的副作用,伊马替尼在临床实践中很少使用。
萨力多胺显示antifibrotic属性在肺间质纤维化在体外人类胚胎肺成纤维细胞和的研究在活的有机体内产生的ILD的小鼠模型研究注射博来霉素(78年]。还需要进一步的研究来确定是否能代表SSc-ILD患者的治疗选择。
免疫球蛋白
使用静脉注射免疫球蛋白一直在评估一项随机双盲安慰剂对照试验和在一些非盲研究,观察皮肤有所改善的参与(79年- - - - - -82年]。在这些研究中对ILD没有评估的影响。SSc的情况下肌炎患者,早期ILD最近描述,,注射。免疫球蛋白,GGOs的回归,小叶间隔增厚和全面复苏的肺功能发生83年]。
造血干细胞移植
在过去的十年中,强烈的免疫抑制其次是造血干细胞移植(HSCT)已成为一种新的治疗过程中对患者受到严重的弥漫性皮肤SSc耐火材料的常规治疗(84年]。最近,国际硬皮病自体干细胞移植试验的结果(阿斯蒂),第三阶段,多中心,随机研究,发表。在这个试验中,HSCT相比,在有效性和安全性方面,连续12个月注射。脉冲周期节律。对肺功能的影响,接受HSCT的患者表现出显著改善FVC和肺活量,虽然没有显著差异的DLCO被观察到。事件的数量,定义为死亡或持续的主要器官衰竭,记录两组。病人接受HSCT显示更多的事件在第一年:13(16.5%)事件,包括八个治疗相关的死亡,HSCT组与8(10.4%)事件,没有治疗相关的死亡,在对照组。但总数量的事件,在一个平均5.8年的随访,观察,更高的本体,治疗组:22事件HSCT组(19人死亡和三个不可逆转器官故障)和31日事件本体组(23人死亡,8不可逆转的器官失败)。因此,HSCT与治疗相关死亡率增加有关在治疗后的第一年,但它赋予一个重要的长期风平浪静的生存利益和可能改善肺功能(85年]。然而,在决定移植之前高治疗相关的死亡风险应该被考虑。
肺移植
肺移植是一个拯救生命的选择SSc-ILD不敏感药物治疗的病人。不幸的是肺移植是不可能由于其他器官的参与。
SSc-ILD患者的短期和中期生存post-lung移植类似在特发性肺纤维化(86年]。考虑的主要研究肺癌和心肺移植52 - 80%的总体生存2年报告(87年- - - - - -90年]。在最近的一次回顾性分析报告59%的存活率在3年91年]。研究最好的生存状况有更严格的排除标准(89年]。There are no official specific contraindications for lung or heart–lung transplantation in SSc. Independent of the disease that leads to transplantation, absolute contraindications are: untreatable organ failure other than lung (especially creatinine clearance <50 mL·min−1/ 1.73米−2),non-curable慢性肺外感染,活跃或最近肿瘤(小于2年),主动吸烟或活性物质,不受控制的精神疾病,主要脊椎/胸畸形和退行性神经肌肉疾病,记录不治疗,身体质量指数< 15公斤·m−2。最近,具体提出了SSc禁忌症。它们包括:控制活动炎性肌病、活动数字溃疡,严重胃肠道参与,心律失常,稳定肾功能在过去3个月(除了在急性右心室功能障碍相关功能性肾衰竭),一个区间的< 3年间SRC和移植,SRC的风险增加(重要的皮肤破裂严重的皮肤疾病,漫射SSc演变为< 3年以来第一个non-Raynaud症状)[91年]。
结论
ILD的早期诊断是可能的,应该通过每一个专家。不仅仅是需要得到早期诊断,但也定义疾病的严重程度和试图预测患者的预后。在这方面,风险因素进化应该检查每一个病人。根据疾病的严重程度医生应该定义应该如何积极的治疗。早期治疗是强制性的达到一个更好的预后。获得缓解,这是阻止疾病进展,如果可能的话,扭转一些疾病的变化,是每个治疗策略的目的。病人应该被定期评估,以定义如果已经达到缓解和治疗应该如果需要修改。我们建议分工处理诱导缓解期的治疗策略分为三类:高强度(HSCT),介质intensitiy(本体和RTX),和低强度(阿扎和MMF)。维持治疗获得缓解之后,阿扎或MMF应该开始(图2)。
不幸的是,尽管最近的进步,在某些情况下,我们所有的治疗目前无法处理显著改变这种疾病的自然过程。
脚注
利益冲突:没有宣布。
出处:出版同行评议的这篇文章是由f·霍夫曼-罗氏公司,瑞士巴塞尔(主要赞助商,欧洲呼吸审查问题137)。
- 收到了2015年3月28日。
- 接受2015年4月27日。
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