更有效的结核病疫苗、药物和诊断方法对流行病学有好处
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摘要
比尔和梅林达·盖茨基金会支持一个雄心勃勃的结核病新疫苗、药物方案和诊断工具组合。我们在与管理其发展的基金会的讨论中得出了新干预措施的预期效果和改进。我们使用一个年龄结构的结核病数学模型,探讨了正在开发和尚未纳入方案的新干预措施的潜在效益,重点是世卫组织东南亚地区。到2050年,新生儿接种组合疫苗可将结核病发病率降低39%至52%。缩短治疗时间和对耐药菌株有效的药物方案可减少10-27%的发病率。新的诊断方法将发病率降低了13-42%。组合疫苗、药物方案和诊断方法的三重组合可降低71%的发病率。一项短期的大规模疫苗接种补充运动(尚未纳入组合),以扩大三种组合,加速减少,到2050年预防>病例比仅仅三种组合多30%。针对大量潜伏感染人群的新疫苗和药物方案,而不是组合方案,将分别降低37%和82%的发病率。预防性潜伏治疗和2个月的药物治疗方案相结合可降低94%的发病率。 Novel technologies in the pipeline would achieve substantial reductions in TB incidence, but not the Stop TB Partnership target for elimination. Elimination will require new delivery strategies, such as mass vaccination campaigns, and new products targeted at latently infected people.
票据和Melinda Gates基金会(BMGF)支持雄心勃勃的新型疫苗,治疗方案和结核病(TB)的诊断工具。由BMFG和其他来源资助,航空航天全球TB疫苗基金会监督疫苗开发(1),结核病联盟正在寻求新的药物方案(2),和基金会促进创新诊断(FIND)寻找新的诊断工具(3.).目前结核病干预的基石是直接观察短期治疗(DOTS),一般持续6个月,易于退出(4).目前在184个国家实施了直接督导下的短程化疗,其中99%的估计结核病例发生在2006年,93%的世界人口生活在这些国家(5).案例是被动确定的。一个多世纪以来,痰涂片光镜一直是结核病诊断的主要手段,但它有重要的局限性(3.).病人就诊和诊断之间的延误往往导致治疗的延误。在许多国家,新生儿接种Calmette-Guérin杆菌(卡介苗)疫苗是扩大免疫规划的一部分,但其对肺结核的疗效很差(1).尽管作出了这些努力,但在亚洲、非洲、东欧和拉丁美洲的大部分地区,发病率仍然是2个数量级(5),高于控制结核病伙伴关系的目标,即到2050年将结核病作为一个公共卫生问题(定义为每年每百万人少于1例)消除结核病(6).
疫苗开发的目的是用更有效地预防活动性结核病的疫苗取代新生儿卡介苗(1).改进的诊断方法将缩短感染时间,并增加在结核病死亡前发现病例的概率(3.).新药物方案将缩短治疗时间并提高对耐药菌株的疗效(2).兴趣的问题是,如果这些新技术得到了大量的金融投资的支持,他们实际上会降低结核病发病率和死亡率?虽然其他群体对新技术的潜在效果建模(7- - - - - -10),没有一个具体评估和比较疫苗、药物方案和正在开发的诊断方法的益处。在这里,我们报告了基于以前的结核病模型(11- - - - - -14)调查新干预措施在流行病学方面的潜在益处(图。1).我们在此重点关注世卫组织东南亚地区,其中包括印度,但不包括中国。2006年,该区域占全球结核发病病例的35%,占结核相关死亡病例的32% (5).该地区的结核病干预规划总体上是成功的,DOTS的覆盖率很高(100%),DOTS新的痰检阳性治疗成功率很高(87%)(5).因此,操作上,东南亚地区是非常有利的地位,以引进新技术。通过一些组合措施的适度有所启发的结果,我们也在BMGF投资组合研究的技术和战略的潜在效益目前还没有,但也许应该是专门为潜伏感染者和大规模接种疫苗和药物。
结果
在东南亚地区,拟合模型的稳态发病率为每百万人中有1755例新结核病例,每百万人中有309例与结核有关的死亡。如果没有新的干预措施,2015年至2050年期间预计将有1.017亿新结核病例和1790万结核相关死亡病例。表1呈现出于2050年的新型干预措施和其组合阻止了案件的绝对数量和百分比和结核病相关的死亡。
小说接种疫苗。
新生儿接种在疫苗效能的基本预曝光疫苗进展(VEP),与2015年相比,到2050年结核病发病率将逐渐减少39% (图2一个和B).具有额外效果的暴露前疫苗可降低52%。在≈100年后,新生儿接种基本暴露前疫苗可降低55%的发病率。相比之下,使用基本接触前疫苗进行的大规模疫苗接种可使发病率更快地下降,到2050年降低近80%。经过3年大规模追赶计划加强的新生儿疫苗接种在发病率方面也有类似的迅速下降,到2050年预防的累计病例数和死亡人数更接近持续大规模疫苗接种,而不是仅采用新生儿战略(表1).
使用非组合暴露后疫苗接种潜伏感染者,最初可迅速降低发病率,但发病率停滞不前,仅降低37%,接近于2050年单独接种新生儿疫苗所实现的发病率(图2一个和B).到2050年,结合使用暴露后疫苗对潜伏感染者进行疫苗接种和使用基本暴露前疫苗对未感染者进行大规模疫苗接种,可将结核病发病率降低92%。在新生儿疫苗接种敏感性分析中,2050年结核病发病率随VE的增加呈线性下降,但不是急剧下降P(图3.一个).例如,如果VEP如果只有40%而不是目标的60%,发病率将减少28%而不是39%。即使已经P如果是100%,那么每一个接种过疫苗的感染者都是一个缓慢的进展者,到2050年的发病率只会下降58%。
新型诊断。
这3种诊断产品在结核病发病率和死亡率方面取得了最大的改善(图2C和D).到2050年,发光二极管(LED)显微镜的发病率降低了13%。与2015年相比,在2050年使用抗原或抗体试纸法降低了约42%的发病率,在两者之间使用核酸扩增试验(NAAT)降低了28%。发病率的降低是由于感染时间缩短的间接作用。死亡率曲线显示,在将感染持续时间与病例检出率分离的诊断模型中,由短暂队列效应引起的死亡率短暂下降。通过缩短中间感染阶段的2个阶段,疾病发作和发现之间的时间瞬间缩短。住在这两个隔间的人被转移到康复状态,因此暂时很少有人会死于结核病。在5年内,曲线已经返回到他们的预期行为随着瞬态队列从动态。LED下病例检出率的提高提高了死亡率的降低,因此在2050年,NAAT和LED的死亡率相似,尽管在2050年,LED下的发病率比NAAT高得多。敏感性分析(图3.B),在建议的诊断工具所考虑的范围内,2050年结核病发病率和死亡率随着传染性持续时间的减少而准线性下降,但随后随着传染性持续时间的减少而趋于平稳。虽然如果NAAT的平均推出时间从0年到20年不等,对2050年的发病率没有很大影响,但累计避免的病例数大幅减少(图S2)D在SI阑尾).
新的治疗方案。
4个月,2个月,和10天的活动性疾病的治疗方案1,2和3分别产生10%,23%,和减少27%,结核发病率在2050年与2015年相比(图2E和F).一旦发现病例,东南亚地区的治疗成功率已经达到平均84%,仅靠药物治疗几乎没有改善的空间(图3.C).相比之下,将使质量潜入的药物能够降低2050年的发病率82%。质量潜在治疗和2个月的活性疾病治疗方案2的组合将年度结核病发病率降低了2050年近94%。
组合。
到2050年,采用个人组合技术预防的结核病病例数大致相同,分别为18.2万、19.2万和2440万(表1).这三种药物的组合预防了5530万例病例(表1)和降低结核病71%的发病率(每百万509.2案件)(图2G和H到2050年,这个数字远远超过了任何一个国家。结合非组合大规模疫苗接种追赶运动加强这三种组合预防了7350万例病例(表1),并在2050年将发病率降低79%。见表1在美国,所有的非投资组合技术和策略,单独或结合投资组合干预,除了大规模潜在疗法,比任何投资组合干预或它们的组合都要好。
灵敏度和不确定性分析。
在所测试的自然史参数中,该模型对快速进展的新潜伏感染比例的变化最为敏感(图S1)SI阑尾).例如,快速进展的新潜伏感染比例的±15%变化导致结核病发病率范围为1,032(−41%)至2,532(+45%)(图S1)一个在SI阑尾).这种敏感性很容易理解,因为减少快速进展者的比例相当于接种基本的暴露前疫苗。在新的干预中(图S2得了在SI阑尾)、±15%的快速进展减少、保护时间和治疗成功比例的差异均产生小于8%的结果偏差。
其他区域。
世卫组织西太平洋地区,东欧,地中海和拉丁美洲地区,其中艾滋病发病率较低,新的干预措施产生的定性类似的结果在东南亚地区(表三中SI阑尾),病例和死亡人数也相对减少。一个例外是,新的治疗方案预防的病例和死亡百分比是东欧区域的1.5倍,而西太平洋区域的病例和死亡百分比仅为东南亚区域的大约一半。原因是东欧地区目前的成功率只有72%,西太平洋地区为92%,与东南亚地区目前84%的成功率相比,分别有更多和更少的提升空间。由于累积病例和死亡的基线数较小,因此,预防的病例和死亡的绝对数量低于东南亚区域。
讨论
我们的研究结果表明,与目前的方法相比,目前正在开发的新疫苗、药物方案和诊断方法均可大幅降低结核病发病率和与结核病相关的死亡率,而三联疗法更是如此。实现的发病率将不会低于控制结核伙伴关系的目标每百万人1例,但将处于更可控的水平。通过短期大规模疫苗接种追赶运动来扩大新生儿疫苗接种,而不是在目前的交付战略组合中,将加速发病率的下降,防止更多的死亡和病例。针对大量潜伏感染人群的新技术将带来巨大的好处,特别是如果与目前正在研发的一项或多项新技术相结合的话。2种组合,即2个月的治疗方案结合大规模潜伏治疗和大规模接种暴露前疫苗联合暴露后疫苗给潜伏感染者(15),提供在TB死亡率类似强大的降低,防止73%和死亡的75%,分别。
我们的方法与以往的模型不同,基于在开发中的技术的实际目标或预期效力。值得注意的是,我们没有关于新型干预措施的讨论,任何人都表明了目前正在开发或未来的方法,包括接种疫苗,这将直接保护未感染的人免受感染。要代表开发人员的输入,我们模型中的疫苗接种改变了突出的自然历史。因此,我们的结果无法与他人进行比较(12,16,18),假设暴露前疫苗可以预防感染。与他人相比(7,16),在我们的模型中,新的诊断方法可以缩短痰检阳性和痰检阴性病例的感染持续时间,而不依赖于病例检出率和治愈率的增加。
在我们的模型中,潜在性治疗治愈了处于潜在性状态的人,但潜在性疫苗只降低了发生活动性疾病的终生风险。在这些假设下,到2050年,大规模预防性治疗预防的结核病病例和死亡人数是潜在感染者接触后接种疫苗的两倍(表1).我们的结果与其他模型不同(12,16),假设潜伏疗法和潜伏疫苗都能治愈人。如果一种治疗性疫苗能够治愈潜伏的感染者,那么它将会有与这里的预防疗法相似的效果。
在艾滋病毒在结核病流行病学中发挥重要作用的地区,进一步探索新型干预措施的好处是未来的研究。桑切斯等人详细研究了艾滋病毒流行对缩短治疗时间和提高治愈率的新型结核病疗法的益处的影响(9),使用专门为此目的设计的肯尼亚流行病学模型。他们发现,当HIV流行率为3-20%时,将治疗时间缩短到2个月,在25年内发病率和死亡率降低了6-20%。根据假定的艾滋病毒感染流行情况,所带来的好处有很大差别。为了研究新型疫苗和诊断方法对艾滋病毒感染者的影响,需要对其功效和为此目的设计的模型进行进一步的假设。用现有药物对hiv感染者进行潜伏结核病的预防治疗可能成为常规。目前正在进行试验,以评估预防治疗hiv感染者潜伏结核病的有效性(18).那结果和其他类似的试验可以成为今后的建模工作。即使不考虑艾滋病综合考虑,在艾滋病高发的撒哈拉以南地区,并在较小程度上,在艾滋病低发病率的撒哈拉以南地区,造成更高的结核病发病率和患病率,在我们的模型中,大规模疫苗接种用预曝光疫苗防止相对较少病例和死亡人数比在其他区域(表S3中SI阑尾).
我们重点关注结核病干预措施可能改善的流行病学结果。对于正在接受治疗的患者和卫生保健基础设施来说,更短的治疗方案可能会带来进一步的好处。较短的DOTS治疗,或最终的单一接触治疗,可以消除与结核病治疗有关的许多耻辱。活动性结核病患者可以更早地寻求卫生保健,提高改进的诊断和治疗的效果。
研究的一个限制是建立参数值的数据质量。更好、更完整的数据收集对于改进建模工作至关重要。区域传播模型在流行病学的地方和国家层面上的平均差异。这里提出的所有结果在某种意义上都是乐观的,假设一旦引进新技术,几乎完全覆盖目标人群。尽管存在这些局限性,但在敏感性分析中,总体结论并没有改变。我们的目标是了解目前正在研发和尚未研发的新型疫苗、药物方案和诊断方法的相对效益,而不是预测预防的确切病例或死亡人数。
目前正在开发的新技术的组合可能会带来巨大的好处。然而,当前的投资组合和超越现有投资组合所能获得的收益之间存在着巨大的差异。为了实现进一步的改进,应该考虑目前尚未开发的技术和交付战略。这些发现可能会改变结核病控制的做法,特别是如果在扩大免疫规划内对新生儿进行疫苗接种的当前做法中加入大规模疫苗接种追赶运动的话。在这种情况下,需要准备针对不同目标年龄组的临床试验。针对大量潜在感染人群的疫苗和药物方案可能是重要的投资。这项研究扩大了需要为支持和发展而认真考虑的干预措施的范围。
方法
肺结核的自然史。
我们开发了一个年龄结构的数学模型,类似于以前的结核病模型(11- - - - - -14),由一系列微分方程(图。1,SI阑尾,如果技术附件).一旦感染,个体进入两种潜伏状态中的一种。感染者在潜伏期缓慢状态下发生活动性疾病(进展缓慢者)的终生风险为≈5% (16,19- - - - - -26).潜伏快速状态的个体发展为活动性结核病,平均7.3个月(快速进展者)(16,19- - - - - -26).结核病病例是由新感染的快速进展者引起的原发疾病,是由慢进展者的内源性再激活引起的,或者是由慢进展者的外源性再感染引起的,从而成为快速进展者。
活动性肺结核病例为感染性肺痰涂片阳性,感染性肺痰涂片阴性(感染性0.25)(27),或非传染性非肺性,三种类型的发病率均与年龄有关。活动性结核病病例可以自然痊愈,也可以在发现后治疗或死亡。未经治疗的结核病患者的死亡率高于一般人群,痰检阳性肺部疾病的死亡率高于其他两种形式。成功治疗的病例一旦开始治疗就是非传染性的。痊愈的病例可能再次感染。病例检出率(实际上是一个比率)的定义是在死亡或自行恢复前被发现的病例的比例。东南亚地区成人结核病例中艾滋病毒感染率低为1.2% (5).特别是印度的艾滋病流行水平已经被发现是之前估计的一半(28).因此,我们没有将HIV纳入模型。
小说组合干预措施。
与创新发现基金会、Aeras和结核病联盟就预期效果和对现有方法的改进进行的讨论为我们的新型组合干预模型提供了基本情况情景。我们分析了结果对这些值的敏感性。
疫苗。
Aeras正在开发的新疫苗概念是基于启动-增强策略,启动可能是重组BCG,增强可能是携带结核抗原的载体(1).其目标是用新疫苗组合替代新生儿卡介苗接种,为青少年提供额外的促进以延长有效时间。组合疫苗组合的目标效果是减少60%的感染者成为快速进展者,VEP(29).预计该疫苗不会对感染提供直接保护,只有在人感染之前接种才有效。我们称之为暴露前疫苗。在基本情况模型中,基本暴露前疫苗具有VEP60%,持续,正如青少年推动所预期的,平均33年。在自然历史模型中,5%的感染儿童(<15岁),15%的感染者成为快速进展者(23,24,30.- - - - - -37).在一个已经P60%的疫苗接种的儿童有2%,疫苗接种的成年人在感染时成为快速进展而不是缓慢进展的概率为6%。在敏感性分析中,我们改变了VE的价值P从0到100%。
我们还模拟了一种暴露前疫苗,该疫苗具有额外效果,可将进展缓慢者发病的终生风险降低一半至≈2.5%,并可降低涂片阳性和涂片阴性病例的传染性,称为对传染性的疫苗效力,VE我(29),一半。
诊断。
采用新诊断方法的实际考虑,包括卫生保健点和敏感性(3.),浓缩为与传输模型相关的2个关键点。更好的诊断可能(我)缩短一个人从发病到诊断和治疗的时间,从而缩短他对他人传染的时间,以及(II),提高病例检出率。FIND正在开发3种主要诊断工具(3.).LED荧光显微镜是一项简单的技术,它本质上改变了目前显微镜中的灯泡。NAAT技术包括环介导等温扩增(也称为Eiken NAAT)和Cepheid技术,Cepheid技术包含一个用于标本处理、实时PCR和检测利福平耐药性的集成平台。这些诊断将在显微镜实验室一级进行。试纸将在保健站一级进行管理,并将立即提供结果。预计led荧光显微镜将使病例检出率提高10%(8-12%),相对于发病至诊断24个月之间的平均持续时间,相对于齐尔尼尔森显微镜,涂片阳性病例的平均持续时间减少1个月(4%)。由于缺乏明确的证据,假定该工具对涂片阴性和非肺型结核病都没有增加敏感性。对于所有三种类型的活动性结核病病例,NAAT预计将从发病到发现的24个月时间缩短3个月(12.5%)至21个月。对于所有三种类型的结核病病例,试纸预计将把从24个月到发现的时间缩短4个月(16.5%)至20个月。预计从发病到检测之间的其他基线时间也将出现类似的相对缩短。 In the Southeast Asia region, the relative shortenings for the novel diagnostics were computed based on 15.4 months of average duration from onset of disease to detection in smear-positive cases and 23.0 months in smear-negative cases (15).在敏感性分析中,我们将平均感染持续时间的减少比例从0变化到1.0。
在新型诊断模型中,为了将传染性持续时间与病例检出率分离开来,未经治疗的疾病分为4个阶段。病例检出率中的3个阶段只适用于最后阶段,但所有4个阶段都具有传染性(如果技术附件).通过减少2个中间阶段,在不改变病例检出率的情况下,将每个新诊断工具从发病到发现的预期时间缩短,从而减少感染持续时间。
治疗方案。
新颖的治疗方案为活动性TB疾病的两个目标是缩短治疗持续时间和提高对耐药菌株的效力。TB联盟正在开发3种主要途径积极疾病治疗方案(2,38,39).第一预计从当前6个月缩短治疗持续时间为4,对耐药菌株的影响不大。第二,疗法的可能的三联组合,将持续时间缩短至2个月,预计90%的效力针对广泛和多重耐药性菌株。第三个方案中,需要相当多的基础研究,会缩短治疗〜10天,类似于其他抗生素的课程,并且是90%有效对抗广泛和多重耐药性菌株。前两个会在DOTS取代目前的方案。第三种可能是一个单一的接触处理这DOTS将不再是必要的。相应的模型称为活动性疾病的治疗方案1,2,和3。
通过增加治疗成功的比例,即治愈和完成治疗的比例,可以模拟较短的药物治疗和对广泛和多药耐药菌株的疗效。由于治疗时间较短而导致的成功率增加的模型是:与当前6个月相比,新药物方案的持续时间相对缩短,乘以世卫组织类别默认、转移、治疗期间死亡或随访失败所造成的失败比例(40)(表S2中SI阑尾).通过减少2世卫组织类别治疗失败和死亡期间的抗药性菌株治疗期间的比例来建模增加耐药TB疾病的成功比例增加。开始目前的治疗后,人们迅速不再传染(41),都没有预期的那么新的药物疗法实质性缩短传染期与当前治疗相比。在东南亚地区,平均成功率是84%(40).积极治疗方案1、2和3的模型成功率分别为89%、96%和99%。在敏感性分析中,我们将成功率调整至100%。
Nonportfolio小说干预措施。
根据初步结果,我们考虑了进一步的新颖干预措施和策略,这些措施和策略目前还没有纳入投资组合,但或许应该纳入。一旦获得,一种有效的暴露前疫苗可能会广泛使用,而不仅仅是对新生儿。我们考虑了一种大规模接种暴露前疫苗的策略。我们还考虑通过3年大规模疫苗接种追赶计划加强新生儿疫苗接种。然后,我们针对大量潜伏感染的缓慢进展者建立了疫苗和药物方案模型。模型暴露后疫苗可将潜在感染进展缓慢者发展为疾病的终生风险降低一半。这种新型药物方案可以治疗潜伏感染的进展缓慢者。
数据来源和模型拟合。
模型自然史参数的关键指标和变量来自已发表的研究综述(42)和与结核病研究人员的讨论(见表S1SI阑尾).在少数几个情况下,没有任何信息时,假设是作出的。使用下坡单纯x方法(43),接触率和病例检出率允许有所变化,同时将模型拟合世界卫生组织2006年报告的肺部涂片阳性疾病和结核病相关死亡率的年发病率(5)(表S2中SI阑尾).允许案例检测率因病例中的治疗障碍而异。假设拟合的发病率捕获目前的BCG疫苗接种,治疗和诊断。包括新的干预效果作为当前状态的改进。我们专注于东南亚地区。其他世卫组织地区的结果在表S3中SI阑尾.
为了模拟最乐观的情景,假设在2015年采取了干预措施,立即在各地采用,目标人口覆盖率达到100%。由于技术原因,诊断技术的推出时间为1.5年如果技术附件).尽管模型生成了3种独立的疾病形式,但结果显示为所有3种形式的活动性结核病病例和结核病相关死亡的总数。
不确定性和敏感性分析。
在灵敏度分析中,我们改变了VEP将感染周期从0缩短到100%,治疗成功率从目前的84%缩短到100%。在进一步的单变量敏感性分析中,我们通过在原始参数值的±15%范围内均匀改变每个参数,研究了2050年结核病发病率如何随着自然史参数和新干预参数的变化而变化。
致谢
我们感谢彼得小费以获得支持和乐于助人的建议。这项工作得到了比尔和梅琳达盖茨基金会的支持。
脚注
- 2信件应寄给谁。电子邮件:贝茨在}{u.washington.edu
由普林斯顿大学的西蒙·莱文编辑,普林斯顿,新泽西州,2009年6月4日批准
作者贡献:L.J.A, l.s., i.m.l., C.D, M.E.H.设计研究;J.T.A L.J.A l。,j.d., M.E.H.进行研究;l . J.T.A。,j.d. I.M.L,和M.E.H.分析数据;l.s., J.T.A, j.d.s.和M.E.H.写了论文。
作者声明没有利益冲突。
这篇文章是PNAS直接提交的。
这篇文章包含了在线支持信息www.pnas.org/cgi/content/full/0901720106/DCSupplemental.
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参考
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