摘要
本研究的目的是比较肺纤维化肉瘤患者与普通人群的生存率,并确定死亡原因和进化并发症的发生率。
该回顾性队列包括142例IV期影像学结节患者(男性74例;均值±sd年龄48.1±12岁)。他们的生存率与法国普通人群的生存率进行了比较,在诊断为IV期疾病时的年份和年龄、性别和随访时间方面匹配。预期生存概率是根据法国官方人口统计数据提供的概率逐年计算的。生存曲线采用Kaplan-Meier法,比较采用log-rank检验。
随访期间(7.1±4.8年),29.7%的患者出现肺动脉高压(PH), 11.3%的患者出现曲菌瘤。12%的患者需要长期氧疗。10年生存率为84.1%,低于一般人群(p=0.013)。16例(11.3%)患者死于以下原因:顽固性PH (n=5)、慢性呼吸功能不全(n=4)、急性呼吸功能不全(n=2)、曲霉菌瘤所致咯血(n=1)、心脏结节病(n=1)、诺卡菌病(n=1)和不明原因(n=2)。
IV期患者的生存率显著降低。75%的死亡是直接由呼吸道原因造成的。
虽然结节病通常被认为是一种良性疾病,但它的预后根据种族、遗传因素、最初表现、器官累及和患者来源而高度不同[1- - - - - -4].大约三分之一的病例是慢性的,相当一部分患者因纤维化(肺和肺外)的发展而有永久性后遗症[1,2].高达9.7%的病人最终会死于结节病[1,2,4- - - - - -15].根据结节病的胸部x线分类,IV期为明显的肺纤维化,主要表现为肺门收缩、大疱、囊肿、蜂窝和肺气肿。1].4.7-15%的患者出现IV期[4,6,7,14,16].在欧洲和美国,结节病导致的死亡通常是呼吸衰竭的结果,少数情况下是心脏或中枢神经系统受累[1,2,4- - - - - -7,10,14,17,18],而IV期则与较差的生存率相关[3.].
关于结节病合并肺纤维化的发病率和死亡率的报道很少。首先,与一般人群相比,瘤样病变患者的总死亡率过高是边缘的[18,19],但没有关于肺纤维化患者亚组的信息。其次,这些患者的死亡原因尚不清楚,并发症的发生率也不清楚,如肺动脉高压(PH)和足菌肿的形成。最后,在这种情况下,治疗的益处仍不确定。
这项研究的主要目的是比较法国一大批患有肺纤维化的结节样患者与匹配的普通人群的生存率。其他目的是评估1)死亡率的原因,2)并发症的发生率,3)治疗的效果,4)肺功能的长期演变。
患者和方法
这项回顾性研究获得了机构审查委员会的批准(Comité de Protection des Personnes“Ile-de-France X”,欧奈苏布瓦,法国),并放弃了知情同意的要求。该研究是在一家专门治疗结节病的三级肺气科护理中心进行的。结节患者通常转介到我科进行临床评估和/或治疗建议。首次入院时系统地进行胸片检查,然后通常每3-6个月重复一次,直到康复。在我们科,IV期疾病的患者被列在数据库中。我们三人(A. Nardi, F. Girard和H. Nunes)对这些患者进行了检查。
入选标准如下:1)结节病诊断依据美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/世界结节病及其他肉芽肿性疾病协会(WASOG)声明[188bet官网地址12)第一次入院或随访时x线摄影IV期[1].胸片由一名临床医生(A. Nardi)和一名放射科医生(M. Brauner)共同分析,这两名医生在间质性肺病方面经验丰富。第四阶段为明显的晚期纤维化,表现为上叶体积减少,肺门回缩,伴或不伴肿块、粗线带、蜂窝、大疱和肺气肿。
进入研究(包含)的日期我们系的第一评价胸片显示四期。在夹杂物,包括142名患者接受了一个完整的检查包括血清血管紧张素转换酶(SACE) (n = 129),肺量测定法(n = 133),肺一氧化碳(的扩散能力DL,有限公司)(118例)、室内空气血气(126例)、高分辨率ct (HRCT)(132例)、支气管肺泡灌洗(BAL)(45例)和多普勒超声心动图(58例)。随访期间,根据临床需要,定期随访和调查患者。在随访期间,111例患者接受了至少一次多普勒超声心动图检查。PH值由估算的收缩期肺动脉压>40 mmHg确定。
95例患者纳入后,结节病治疗明显强化,在3-12个月内评估了治疗的功能效果。改善定义为预测强迫肺活量(FVC) %增加≥10%或预测强迫肺活量(FVC)≥15%DL,有限公司>在FVC中下降10%,>在FVC中下降15%DL,有限公司.从纳入试验到≥12个月后最后一次可用的肺功能测试(n=115肺功能测试,n=100肺功能测试)的长期发展情况进行了评估DL,有限公司).
采用SAS 8.1版软件(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)进行统计分析。数据以百分比或平均值±表示sd(范围)。治疗后改善的患者与未改善的患者进行比较,对分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验,对连续变量采用未配对t检验。
有关生命状况和死亡原因的信息是通过审查医疗记录和联系转诊医生和全科医生获得的。计算从纳入患者到随访期结束时的生存期。移植患者在移植当日接受审查。采用基于比例风险模型的单变量分析,并进行log-rank检验。对于连续变量,我们选择将患者分为两组,一组在中位数的两边。所有重要参数均输入多变量Cox比例风险模型。结果以危险比(HRs)和95%可信区间(CIs)报告。
患者的生存期与法国普通人群的预期生存期进行了比较。为此,我们采用了根据随机蒙特卡罗方法构建的模型[20.- - - - - -22].每一个虚拟对照(一般人群)都是根据给定年龄和性别每年的生存概率值,随机抽取1000次,以确定最终的生存状态或死亡状态。每一个虚拟对照组都与我们142名队列患者相匹配,在诊断为IV期时年龄相同,性别相同,随访时间相同。使用Visual Basic (Microsoft®Corp., Redmond, WA, USA)设计了一个计算机程序。预期生存概率是根据法国国家统计研究所(Institut de la statistics and des Etudes Economiques)公布的概率(法国人口数据)逐年计算的[23].生存曲线采用Kaplan-Meier法,比较采用log-rank检验。所有统计分析均p<0.05被认为是显著的。
结果
病人的特点
在1986年4月至2006年5月的数据库中确定的264例患者中,142例符合纳入标准,122例被排除(不完整病历:n=37;复查后其他影像学分期:n=27;无组织学证实:n=49;其他肉芽肿性疾病:n=9)。其中男性74人,黑人占31.7%;受试者平均±sd最初诊断结节病时为42.3±13岁,纳入时为48.1±12岁。病人的临床特点总结在表1.PFT结果见表2.只有4例肺活量正常DL,有限公司.DL,有限公司91.5%的病例降低(pred <80%)。63.2%的病例为限制性模式(总肺容量(TLC) <80% pred),阻塞性模式(1秒用力呼气量(FEV)1)/FVC <70%)占36.1%,混合型占19.5%。HRCT、SACE、BAL结果见表2.
并发症
纳入的58例患者均有多普勒超声心动图,其中15例(25.9%)有PH值,估计收缩期肺动脉压为>40 mmHg。在随访期间,111例患者至少进行了一次多普勒超声心动图检查,其中33例(29.7%)患有ph。16例(11.3%)患者在随访期间的某一时刻观察到曲菌瘤。曲菌瘤在HRCT上定义为典型的真菌球和/或肺腔病变的证据曲霉属真菌在一个呼吸标本上的sp .生长和通过免疫电泳证实的沉淀的存在。10例患者同时出现PH和曲霉菌瘤。12例(8.5%)发生气胸,4例复发。其他并发症包括肺结核(10例)、分枝杆菌kansasii或鸟型分支杆菌感染(3例)、肺炎(10例)、肺栓塞(8例)和需要进入重症监护病房的急性呼吸衰竭(8例)。值得注意的是,均未发生支气管癌。
结果和死亡率
随访患者平均±sd随访时间为7.1±4.8年,其中59.7%的患者随访≥5年,25.2%的患者随访≥10年。在疾病的某个阶段,94.4%的患者接受了皮质激素治疗,37.3%的患者接受了至少一种免疫抑制剂治疗,12%的患者接受了长期氧疗治疗。在他们最后一次访问时,30例(21.1%)患者不再接受结节病的特定治疗,27例(19%)患者出现“缓解”。结节病“缓解”指的是无活动性呼吸外系统疾病征象、pft和胸片稳定、无任何治疗的≥6个月观察期间无复发的患者。
在研究结束时,6名患者失去随访,122人存活,5人接受了肺移植,16人(11.3%)死亡。相比之下,在普通人群中预计只有4人死亡。5年生存率为91.5%,10年生存率为84.1%,15年生存率为78.1%,明显低于一般人群(HR 3.6, 95% CI 2.9-4.3;p = 0.013) (图1).
死亡意味着±发生sd(范围)结节病诊断后11.9±5.9(2.6-25.5)岁,纳入后5.3±3.6(0.5-14.3)岁,患者年龄55.2±12.3(40.7-82.1)岁。死亡原因包括顽固性PH(5名患者)、慢性呼吸功能不全(4名患者)、急性呼吸功能不全(1名患者原因不明,另一名患者因曲菌瘤而行肺叶切除术)和曲菌瘤引起的大量咯血(1名患者)。1例严重心脏结节病患者在结肠连续性重建后死于心肺衰竭。另一位中度PH的患者在接受皮质类固醇和甲氨蝶呤治疗时死于播散性诺卡菌病。两名患者死于不明原因。
单变量分析
纳入时的以下参数与较高的死亡风险显著相关:纽约心脏协会(NYHA)功能等级(p=0.003)、FEV1< 63% pred (p = 0.02), FVC < 72% pred (p = 0.002), TLC < 74% pred (p = 0.001),DL,有限公司<58% pred (p=0.01)和室内空气动脉氧压(P啊,一个2) <81 mmHg (p<0.0001),存在PH (p<0.0001)。年龄(p=0.12)、性别(p=0.08)、种族(p=0.40)、杵状指(p=0.13)和HRCT类型(p=0.39)与死亡率无关。
多变量分析
死亡率的唯一独立预测指标是PH (HR 8.2, 95% CI 2.1-31.6;p = 0.002)。
治疗的效果
95例(67.4%)患者入组后结节病治疗明显强化。治疗包括:开始或再次全身皮质类固醇39例,甲氨蝶呤9例,羟氯喹6例,硫唑嘌呤1例;19例皮质类固醇增加> 10mg;另外,在10名患者的治疗中加入甲氨蝶呤,羟氯喹5例,硫唑嘌呤4例,沙利度胺1例,霉酚酸酯1例。57例患者在治疗后3-12个月内进行了pft评估。治疗前分别行HRCT(51例)、SACE(52例)和BAL(25例)检查。记录的结果为:改善(36.8%),稳定(50.9%)和恶化(12.3%)。改善的患者在年龄、性别、种族、基线FVC和其他方面与没有改善的患者相似DL,有限公司, HRCT蜂窝型频率增加,SACE增加(18例患者中15例好转与34人中有23人没有进步;P =0.376)或肺泡淋巴细胞增多>15%(9例患者中有7例改善与16例患者中12例没有好转;p = 1)。两组间唯一显著的差异是在治疗开始前结节病持续时间较短的患者在治疗后得到改善(平均±)sd5.5±5.2与9±6.5岁;p = 0.04)。
长期的进化功能
长期肺量测定法,DL,有限公司分别为115和100例患者,平均±sd(范围)PFTs之间的间隔时间为6.2±4.4(1-20.7)年。为了控制这一区间的高变异性,对植被覆盖度的年变化进行了研究DL,有限公司计算了。预测植被覆盖度的年变化为1.4±6.4 (-18.6-23.4)%DL,有限公司在最后一次随访中,39.3%的患者pft好转,35.9%稳定,24.8%恶化。
讨论
这项研究报告了最大的队列研究,涉及肺纤维化结节病的发病率和死亡率。主要结果如下:1)与一般人群相比,患者的生存期明显降低;2) 75%的病例死亡与呼吸原因有关;3)发病频繁且经常严重。然而,36.8%的患者在治疗后改善,尽管个别患者的变化很大,但长期肺功能趋于稳定。
尽管肺纤维化在西方国家被认为是结节病的主要预后因素,但这一亚组患者的生存率从未被具体评估,特别是与一般人群的关系。在我们的队列中,平均值±sd随访7.1±4.8年,死亡率为11.3%,生存率明显低于与之匹配的法国普通人群。同样需要强调的是,患者的死亡年龄相对较年轻,平均年龄为55.2岁。此前只有两项研究将结节病患者的生存率与匹配人群进行了比较[18,19].在英国Gribbinet al。[19从全科医学数据库中确定的1,019例结节状瘤患者中,生存率明显低于一般人群,尽管差异很小;然而,该研究没有详细说明具体原因的死亡率和结节病的严重程度。在丹麦的254例胸椎内结节病患者中位随访时间为27年的Viskum和Vestbo[18,观察到80例死亡与预期为65.5,这表示在前20年死亡率略高,但在随访结束时没有。
结节样病变合并肺纤维化的死亡原因尚不清楚。在我们的研究中,75%的IV期结节病患者死于呼吸并发症,PH值直接导致31.2%的死亡率和25%的慢性呼吸衰竭。相反,肺外结节病是导致死亡的一个(6.2%)心脏受累和免疫抑制治疗的另一个(6.2%)死于严重感染。
曲霉瘤在11.3%的患者中发生,它是2例(12.5%)患者的直接或间接死亡原因。在回顾性研究中,这种并发症在所有结节患者中所占的比例小于3% [25,26].在一项前瞻性研究中,在10年期间,曲霉瘤发生在31.2%的III/IV期疾病(两类合并)患者中,根据血清沉淀的发现或胸部x线片和/或体层摄影术的记录[27].在我们的研究中观察到的较低的频率可能反映了更严格的诊断或环境因素的差异。
30%的患者出现PH。1-6%的结节状患者出现PH,但在晚期肺部疾病中更为常见。众所周知,大多数有PH的结节患者在胸片上有IV期疾病的证据[28,29].然而,在未选择的IV期结节病患者中,这种并发症的确切发生率尚未确定。事实上,唯一可用的研究是由Shorret al。[30.在美国移植登记处,报告的患病率为73.8%。在我们的队列中,较低的患病率可能与患者选择的差异有关(非移植中心)与以及用于检测的技术(多普勒超声心动图与右心catheterisation)。在我们未选择的肺纤维化患者队列中,PH值是死亡率最显著的相关因素,死亡风险增加了8.1倍horret al。[31这项研究来自于一组患有终末期肺部疾病的肺移植候选者。单因素分析也发现肺功能可以预测死亡率,这与之前的研究一致,包括FVC [5), FEV1[18),薄层色谱(18),P啊,一个2[32].
我们的大多数患者表现出结节病持续活动的征象,如SACE增加(59.7%的病例)和BAL上的淋巴细胞增多(64.4%的病例)。有趣的是,36.8%的接受治疗的患者出现了功能改善。SACE水平和淋巴细胞增多不能预测改善;改善的患者与没有改善的患者仅在较短的结节病病程上有所不同。根据这些发现,对所有肺纤维化患者进行早期治疗试验是必要的。然而,在本研究中,残留活动或呼吸外表现的存在可能影响了我们的治疗决定,从而产生了偏倚。
我们的研究有几个局限性,主要与它的回顾性和单中心性质有关。首先,我们的科室历来是结节病的转诊中心,有人可能会说,我们的结果并不适用于所有肺纤维化患者。就结节病而言,这个问题已经争论了很长时间,它是不可避免的。相反,我们的队列是独特的,因为它是在非移植中心设置的最大的队列。其次,没有对患者进行系统的调查。因此,多普勒超声心动图被用于病情较重的患者是合理的。第三,胸片的解释是主观的,几乎不可能准确地确定IV期结节病的发生日期。众所周知,scadd分期系统缺乏重现性,正如Baughman等.[33].在对130名英夫利昔单抗试验患者的研究中,在最初阶段的胸部x线片中,只有两位放射专家达成了公平的一致(加权kappa 0.43, 95% CI 0.32-0.54)。然而,需要强调的是,绝大多数关于胸椎内结节病预后的研究都使用了Scadding分期系统,胸部x线摄影是一种简单的检查方法,并不是所有结节病患者都会接受HRCT来评估肺纤维化。第四,病例和对照组之间的匹配是基于年龄和性别进行的,没有考虑到其他可能影响死亡率的混杂因素,如吸烟习惯、种族和社会经济地位。然而,众所周知,吸烟和结节病之间存在强烈的负相关[34].黑人患者的比例总体上高于法国人口,但种族并不是死亡率的预测因素。我们所有的病人都有医疗保险最后,对死亡率预测结果的解释必须谨慎,因为事件的数量很小。
综上所述,结节样肺纤维化患者的生存率与法国普通人群相比显著降低。在大多数病例中,死亡率与呼吸原因有关,主要是PH值。
脚注
感兴趣的语句
布劳纳先生和D.瓦莱艾尔的利益声明可在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2010年12月5日。
- 接受5月4日,2011年。
- ©2011人队