文摘
结果评估治疗干预措施在囊性纤维化(CF)轻度肺部疾病患者缺乏。我们的目的是确定肺部清除指数(LCI)可以检测在儿科治疗反应dornase阿尔法CF患者正常的肺量测定法。
与FEV CF患者年龄6 - 18岁之间1≥80% pred是合格的。在交叉设计,17 dornase阿尔法和安慰剂的患者接受4周一个随机序列隔开一个四周冲刷时期。主要终点是dornase阿尔法LCI的变化与安慰剂。使用了一个混合模型方法结合period-dependent基线。
均值±sd年龄为10.32±3.35岁。Dornase阿尔法改善LCI与安慰剂(0.90±1.44;p = 0.022)。用力呼气流量在25 - 75%过期体积% pred和z分数衡量,也改善了在主题dornase阿尔法(6.1%±10.34%;p = 0.03和0.28±0.46 z分数;p = 0.03)。
Dornase阿尔法LCI显著提升。因此LCI可能是一个合适的工具来评估这类患者早期干预策略。
囊性纤维化(CF)是一种常见的致命的常染色体隐性疾病。慢性呼吸道疾病负责大多数病人的寿命缩短。CF的特点是氯运输的障碍导致受损的黏膜纤毛的清除和反复肺感染,导致不可逆的结构肺损伤。重组人类DNAse我Dornase阿尔法,是治疗干预的CF患者肺部疾病的严重性1,2。Dornase阿尔法水解DNA存在于细胞外水平升高在降低气道分泌物3。Dornase阿尔法已被证明有有益的影响轻度肺疾病患者的肺功能但研究期间和474年时颁发新加坡莱佛士学院集团与病人被要求检测治疗中获益2。鉴于年度持续改进CF患者肺功能的下降和增加比例的CF患者正常肺功能改善临床护理,更敏感的肺功能指标需要临床研究在CF患者轻微疾病。
肺间隙指数(LCI)是衡量通风不均匀性决定在多个呼吸冲刷(MBW)。横断面研究CF患者表明LCI比肺量测定法更敏感的检测肺部疾病4- - - - - -9。LCI决定在潮汐呼吸和规范性价值观是一致的在儿科年龄范围以外的初级阶段4- - - - - -10。前与高渗盐水试验表明LCI可能是潜在有用的端点介入试验CF患者轻度肺部疾病,但这需要更多的证据证实了在轻度患者介入试验11。
因此,我们设计了一个测试的影响研究吸入儿科dornase阿尔法的CF患者在1 s (FEV用力呼气量1)≥80%预测使用LCI作为主要结果的措施。我们的研究假设是,在儿科CF患者轻度肺部疾病(即。FEV1% pred≥80%), 4周dornase阿尔法吸入,吸入4周的安慰剂相比,将提高LCI。
方法
参与者
符合条件的患者有:CF的证实诊断;18岁的年龄;能够执行可再生的肺量测定法;有一个基线FEV1≥80%的pred筛选访问;和对室内空气有oxyhaemoglobin饱和度≥90%。排除标准包括:气道文化屈服伯克不过复合菌群在前2年或非结核分枝杆菌在过去的一年;目前口服皮质类固醇使用;氧气的补充;肺移植;静脉注射或口服喹诺酮类抗生素在14天内招生;30天内或任何试验性药物招生。
这项研究是通过儿童医院的机构审查委员会(多伦多,加拿大)和加拿大卫生部。所有测试在肺肺功能实验室进行儿童医院2008年3月至2009年6月。
研究设计
这是一个为期12周的交叉试验组成的两个,四周治疗时期由一个四周分开惨败。研究访问发生在0、4、8和12周后随机。
筛选访问,人口学特征、临床数据,体格检查和肺量测定法记录。合格的参与者被分配给一个治疗的干预(即。dornase阿尔法时期与安慰剂时期)通过一个隐藏的电脑随机生成,由一个研究药剂师不参与这项研究。临床医生和研究人员仍然不知道治疗任务在整个研究中,包括主要的疗效分析。
解决方案是相互区别。解决方案是使用同等LC管理®明星喷雾器(美国弗吉尼亚州帕里,米德)。患者接受2.5毫升的dornase阿尔法或安慰剂一旦每日每4周治疗期。
在第一次和第三次,呼吸量测定法和脉冲血氧定量法进行基线和研究吸入药物后15分钟。oxyhaemoglobin饱和度超过90%,FEV的参与者1% pred超过80%的基线值吸入完成合格后进行试验。其他疗法都是维护整个审判。
评估的结果
LCI肺量测定法和CF questionnaire-revised (CFQ-R)完成了在每个研究访问[4 - 6、9、12;,a Quittner爆料称迈阿密大学、迈阿密、FL,美国;个人沟通)。LCI进行第一次跟着CFQ-R然后肺量测定法。LCI是主要的结果。二次结果措施包括:FEV1、用力肺活量(FVC)、用力呼气流量在25 - 75%的FVC (FEF25 - 75%)和CFQ-R。
MBW设置相同的使用由Gustafsson和同事在之前的出版物。4,9和极光和同事5,6除了所取代的pneumotachograph汉斯·鲁道夫pneumotachograph(鲁道夫线性Pneumotach,汉斯·鲁道夫,肖尼,KS,美国)。每个MBW测试包括衣服又堆和冲刷的阶段。所有MBW测试进行坐姿。孩子穿鼻夹和被要求通过一个小呼吸或大喉舌(-真空喉舌# 1000年和1004年;文图拉、钙、美国)。我们使用个人喉舌和pneumotachs删除,个人使用后清洗。使用大型或小型喉舌的决定是基于复合测量病人的体重(≥40公斤,大的喉舌;< 40公斤,小喉舌)和一个面具去评估LCI技术员在冲刷。小喉舌的deadspace 5毫升的deadspace大喉舌8毫升。post-capillary deadspace 14毫升。因此,有效deadspace < 2毫升·公斤−1对所有的病人。
气体浓度测量的质谱仪(ami 2000;丹麦欧登塞,Innovision A / S)。在测试期间,参与者被鼓励去看视频,听一个便携式音乐设备或读一本书的意图分散,因此鼓励定期呼吸静止。病人被要求潮汐呼吸干燥气体混合物含有4%的科幻小说6,4%,21%2和平衡N2通过流过去的系统连接到pneumotachograph直到吸气和呼气科幻6浓度平衡和稳定在4%。随后,在过期流过去系统断开连接,主题是要求潮汐呼吸室内空气。冲刷阶段结束时完成了潮汐科幻6< 0.1%浓度连续两潮汐呼吸。每个冲刷进行了至少一式三份。LCI是肺容积的数量计算失误(累积过期的体积除以功能余气量(FRC))要求减少end-tidal科幻6集中到一个40的起始值4- - - - - -6。最后LCI值代表的意思是至少三个LCI演习从三个技术上可接受的冲刷计算测试。以下都可以被认为是可接受的冲刷:适当的校准的质谱仪,定期潮汐呼吸,没有证据表明泄漏,科幻的高原6浓度为4%的洗,科幻小说6浓度0%的第一灵感在冲刷阶段,一个可接受的capnogram和边坡的冲刷在第一阶段呼出的气息,和至少两个连续的呼吸科幻6的浓度小于1 40(0.1%)的起始浓度最后惨败。FRC、潮汐卷(VT),VT质量保证/ FRC还测量了。
肺量测定法是根据美国胸科学会执行标准使用Vmax系统(VIASYS,卡地纳健康、圣地亚哥、钙、美国)12。使用Stanojevic参考数据计算et al。13参考方程。生活质量评估使用CF-specific CFQ-R。之一的三个参与者格式使用CFQ-R根据参与者的年龄:青少年和成年人(病人≥14岁),儿童12岁和13岁和11岁的儿童年;另外一个家长问卷调查在适当情况下按照CFQ-R管理指南(名6到13岁的儿童)(,a Quittner爆料称迈阿密大学,迈阿密,佛罗里达州美国;个人沟通)。仪器产生0到100的分数每个域数字越高表明更好的函数在不同领域(,a Quittner爆料称迈阿密大学,迈阿密,佛罗里达州美国;个人沟通)。CFQ-R是肺量测定法在每个研究之前进行访问。
安全性和遵从性
安全评估是通过监测不良事件和生命体征的变化,临床症状、体格检查和/或肺量测定法。患者退出研究,如果他们需要住院肺恶化,糖皮质激素的新诊断过敏性支气管肺的曲霉病或期间需要口服氟喹诺酮类原料药的两个研究周期。CF恶化症状和/或抗生素的处方被视为不良事件。抗生素的处方是自由裁量权的负责任的医生按照当前CF实践指南在我们医院。
研究药物在0和每周8研究访问。使用和未使用的安瓶随后被收集,评估治疗依从性在星期4和星期12研究访问。合规是基于每个研究期间返回安瓶的数量。
统计分析
混合模型方法被用来测试的治疗效果在LCI dornase阿尔法和安慰剂。这种方法被选中,是因为所有参与者在两种不同条件下测量(dornase阿尔法和安慰剂治疗)。变量被认为是在最后的固定效应模型主题包括处理类型(dornase阿尔法或安慰剂),研究期间(0 - 4或8 - 12周),和period-dependent基线测量,Kenward和罗杰14和琼斯和Kenward15获得公正的治疗效果。类似的模型为每个二次生成结果的措施。
数据分析根据意向处理原则。描述性统计是用来描述研究人群。正常决心使用Kolmogorov-Smirnov测试。
我们计算所需的样本容量测试使用dornase阿尔法为主要风险变量和LCI主要结果变量。我们的估算是基于基线发布意味着±sdLCI 11.54±2.86的人口CF来自英国的学龄儿童5。我们估计治疗效果为3.00±2.86 LCI dornase阿尔法与安慰剂。假设5%的显著性水平和80%的力量,17个研究参与者需要完成这个交叉研究16。基于20%的损耗率类似试验的从我们的中心,我们旨在招募20患者或17病人完成了协议。假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
统计分析系统软件版本9.2 (SAS研究所有限公司、卡里、数控、美国)是用来进行分析。
结果
19日患者进入研究,并进行了随机(图1和表1)。LCI结果的一个病人未能达到质量控制标准的四个研究访问。另一个研究患者退出研究后的两个研究访问,因为肺恶化。因此,完整的交叉数据可供17个病人。
在每个测试场合LCI进行了一式三份。intra-visit变异系数(CV)是6.8的上限intra-visit简历设置为两倍的简历为13.6% (表1在网上补充材料)。在研究过程中,患者第一次访问后又去了三个访问。两个基线访问每个治疗周期相隔∼8周(平均(范围)8.3(6.7 - -10.1)周);这两个基线访问的简历是10.3 20.6%的上限(表1在网上补充材料)。LCI不相关的可变性LCI的大小两个基线访问(r = 0.22;p = 0.4) (图2)。
在28个健康的加拿大儿童LCI测量17。均值±sd年龄为10.1±3.1岁。均值±sdLCI为6.13±0.41;正常的基于两个标准差的上限是6.95。LCI明显高于在我们群CF与年龄匹配的健康对照组儿童(平均差2.63,95%可信区间1.96 - -3.31;p < 0.001)17。如果一个异常LCI被定义为一个值+ 1.96以上sd意味着LCI的我们的健康对照组,所有患者异常LCI在第一次访问学习。相比之下,只有三个(18%)的17个FEF异常25 - 75%z分数(图1在网上补充材料)。
LCI均值±sd值在每个研究访问每个主题所示表2在网上补充材料。数据的初步分析显示一段时间效果由于基线是不平等的;LCI安慰剂治疗前明显不如dornase阿尔法,分别为8.75±1.72,8.31±1.48 (p = 0.034)。因此,混合模型分析影响固定主题进行基线因素决定了相对好转在LCI dornase阿尔法与安慰剂相比。在这个模型中,4周的dornase阿尔法导致显著提高LCI与安慰剂比较(0.9±0.34;p = 0.02) (表2)。阿尔法和安慰剂治疗的光谱响应dornase所示图3。没有明显差异在FRC (L),VT(L)或VT/ FRC(%)安慰剂或dornase阿尔法治疗期。
绝对变化LCI安慰剂和dornase阿尔法吸气了表2在网上补充材料。均值±sd(95%置信区间)绝对变化在LCI安慰剂为0.31±1.36 (-0.33 - -0.95)。均值±sd(95%置信区间)绝对变化在LCI dornase阿尔法为0.71±1.23 (0.12 - -1.3)。均值±sd(95%置信区间)的平均差汇集安慰剂研究和食盐水研究的数据为0.069±1.16 (-2.25 - -2.39)11。池的inter-visit简历安慰剂这两项研究的数据为7.24%的上限inter-visit系数设定在简历或14.5%的两倍。因此,基于这两种不同的方法,三个病人和四个患者改善LCI,高于上限的95%可信区间和inter-visit简历的两倍,分别。
对于FEF25 - 75%% pred,均值±sd值为每个主题所示每项研究访问表2在网上和补充材料图4。小气道流动以FEF衡量25 - 75%在L·年代−1,% pred和z分数也提高在受试者dornase阿尔法与安慰剂(0.18±0.72 L·s−1;p = 0.03;6.1±10.34% pred;p = 0.03;和0.28±0.46 z分数;p = 0.03)在固定的主题效应模型(表2)。
FEV1和FVC % pred, L·s−1和z分数以及CFQ-R呼吸领域和CFQ-R父呼吸领域得分没有显著不同dornase阿尔法吸入与安慰剂比较后(表2和图2在网上补充材料)。与FEF LCI显著相关25 - 75%% pred, FEF25 - 75%z分数,FEF25 - 75%L·s−1,FEV1% pred和FEV1z分数。最强的相关性被发现在LCI和FEF之间25 - 75%% pred (r = -0.43;p = 0.0001) (图5和表3在线补充材料)。
经过政府的第一个剂量的分配方案,FEV1减少了平均±sd1±135毫升·s−1在吸入安慰剂和39±140毫升·s−1dornase阿尔法吸入后,但没有显著性差异(p = 0.47)。没有一个病人FEV的下降1% pred≥20%。有更多的整体不良事件dornase阿尔法治疗期间与安慰剂相比时期在线补充材料(表4)。不良事件包括咳嗽、肺恶化,增加痰生产、rhinorrhoea,干燥的喉咙,喉咙痛、喘息和胸痛。咳嗽是最常见的不良事件和经历了七个病人dornase阿尔法治疗时期。
坚持治疗,根据返回的安瓶数量为88.93±13.42%安慰剂研究期间为95.81±4.79% dornase阿尔法研究期间(p = 0.043)。合规是> 80% 79%在安慰剂治疗的患者和100%的患者治疗期间dornase阿尔法。治疗分配序列正确地猜到了9个(47%)的研究参与者的19。
讨论
我们已经证明了LCI FEF25 - 75%z分数,% pred和L·s−1能够检测到28天的治疗效果dornase阿尔法与安慰剂相比17个CF患者轻度肺部疾病。这些数据添加到证据表明LCI可能是一个潜在的介入试验测量结果保存患者的肺功能。
虽然结果对影响LCI类似于我们最近发现关于食盐水在一个类似的患者人群,有一些显著的差异11。治疗效果的大小的LCI dornase阿尔法小于食盐水。这是令人惊讶的出版文献表明相反对于肺功能18。在这项研究中FEF25 - 75%参数也显著提高dornase阿尔法除了LCI从而支持LCI的测量小的航空公司。然而,之间没有显著相关性的变化这两个参数在治疗期间,建议补充信息可以通过执行测试,正如前面所示LCI的横断面研究,肺容量快速thoraco-abdominal压缩CF婴儿10。
另一个可能的解释可能在于这些药物的作用机制不同。Dornase阿尔法黏液溶解的代理,减少CF痰液的粘度和表面粘附性能,从而提高了粘液清除3。然而,高渗盐水改善黏膜纤毛的清除,恢复枯竭气道表面液体层。因此,LCI的治疗反应可能不同敏感性取决于干预的作用机制。这就提出了一个问题是否LCI可能特别敏感的干预措施,改善气道表面水化和黏膜纤毛的清除,CF病理生理学的早期步骤。如果证实这可能介入研究代理的目标的基本缺陷,如基因替代疗法,囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道或non-CFTR定向离子通道药物治疗19。
最后,两个介入研究之间的差异可能是由于不同的安慰剂组的变化。在这项研究中,倾向于改善LCI安慰剂期间(不管治疗序列),而它恶化食盐水研究11。因此,鉴于两者的交叉设计试验,不同大小的治疗效果可能是由于安慰剂效应相反的方向。安慰剂效应是很难预测的研究设计是让人放心,LCI能够检测治疗效果在两个研究中,无论安慰剂组的行为。此外,排除安慰剂的手臂时,治疗效果的大小从dornase阿尔法和食盐水(不含安慰剂时期)以LCI不不同的(0.71±0.30与0.88±0.29;p = 0.99)。
有几个当前研究的局限性。平均处理效应和可变性的LCI dornase阿尔法低于预期的样本大小的计算先天的。已经这样做的原因解释11。此外,基线LCI测量在安慰剂和dornase阿尔法治疗时间明显不同。这可能反映了偶然变异和LCI的能力来衡量波动CF患者肺部疾病随着时间的推移,从而支持LCI作为主要结果的可靠性措施。我们的研究仅限于一个病人能够执行技术上足够的肺量测定法,因此尚未建立LCI响应结果衡量是否对婴儿和学龄前儿童的治疗干预试验。此外,1型错误时总是明显的结论基于少量的病人。因此,有5%的可能性,这是如此。根据我们的研究结果,有1%的机会2型错误。
总之,LCI是一个敏感和响应测量结果,从而检测出显著治疗效果从dornase阿尔法儿科的CF患者轻度肺部疾病。虽然有一些重叠,但似乎LCI和用力呼气流量参数代表不同的结构和功能异常的小航空公司,随后,识别不同的治疗反应。因此,LCI是一种很有前途的结果测量给定执行临床试验的能力在所有年龄段的病人和疾病严重程度,确定治疗反应者不会被其他传统的结果和其潜在的新疗法促进快速集成到临床实践。
脚注
↵可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
金融支持这项研究由罗氏公司提供加拿大和林恩和阿诺德·欧文基金会。
临床试验
本研究是注册www.ClinicalTrials.gov、数量NCT00557089。
感兴趣的语句
声明对f . Ratjen,研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2010年5月7日。
- 接受2010年11月23日。
- ©2011人队