文摘
增加全球抗菌素耐药性的发展,过度使用抗生素抗性发展和协会使得有必要寻求安全策略减少抗生素的使用和选择压力。
在第一步,non-interventional研究中,抗生素处方率,初始原降钙素(PCT)水平,结果45 702名患者出现急性呼吸道感染的初级保健医生观察。第二部分是一个随机对照non-inferiority试验比较标准护理和PCT-guided抗菌治疗550例患者在相同的设置。抗生素是推荐的PCT阈值0.25 ng·毫升−1。临床否决是允许的。non-inferiority的主要终点是天数与重大健康损伤后14天。
抗生素在non-interventional规定30.3%的登记患者的研究。在介入研究中,36.7%的患者在控制抗生素组相比PCT-guided组的21.5%(减少41.6%)。在修改后的意向处理分析中,天的数量与重大的健康损害相似(平均9.04与分别为9.00 PCT-guided和对照组;差异0.04;95%置信区间-0.73 - -0.81)。这也是真正的调整后最重要的混杂因素。PCT组36例的建议被否决了。没有显著差异在初级终点当比较PCT集团视为建议,否决了PCT组和对照组(9.008与9.250与9.000天;p = 0.9605)。
一个简单一点PCT测定对指导抗生素治疗决策非劣标准治疗的安全,并有效地降低了抗生素治疗率41.6%。
微生物耐药性的增加在全球范围内发展和新抗菌药物的数量减少的发射是一个主要关心的话题1,2。显然,初级保健设置是抗生素使用和最高的地方,因此,选择压力3。相反,众所周知,急性呼吸道感染症状的患者尤其受到过度的抗生素的过度使用4,5。这是由于有限的临床体征值上下呼吸道感染的诊断,包括社区获得性肺炎,医生应该是安全治疗选择的偏好,和病人的期望和要求。的,在最好的情况下,边际效益的抗生素治疗急性上、下呼吸道感染6抗生素的过度使用是主要关心的。
自2004年发表的第一个试点研究7原降钙素(PCT)引导的策略获得了关注抗生素治疗的决定。例如,它可以表明,这种策略可能是可行的在指导患者抗生素治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重8,以及治疗社区获得性肺炎患者的持续时间9在重症监护室和严重的传染性疾病10。最近,这种策略也在初级保健评估患者的急性呼吸道感染的症状,也支持潜在的病人人口大幅减少抗生素的使用11。
这些里程碑式的介入试验大多是由瑞士的一项研究集团尤其是从事这个问题。因此有必要复制这一原则在其他地区和设置。此外,缺点,如干预偏见,必须克服。在目前的审判,这是研究一个非常简单的一点PCT是否连续测量在所有患者急性呼吸道感染的症状表现在初级保健减少抗生素的使用相比,常规管理和非劣的安全。
方法
学习描述
本研究由两部分组成。第一部分是一个non-interventional观测试验以文档的初级护理医师处方抗生素的患者呈现呼吸道感染的症状。PCT水平决定随后为了估计潜在的限制抗菌治疗。
第二部分是一个随机对照non-inferiority试验对比结果接受常规护理的患者与那些接受PCT-guided抗菌素治疗。
患者选择在这两个研究
入选标准和排除患者相同的两个部分的研究。患者年龄≥18岁,患有急性呼吸道感染的症状根据临床诊断提供的调查员和书面知情同意被包括在内。没有试图规范使用预定义的诊断标准的临床诊断。然而,医生被要求做出不同的上或下呼吸道感染的诊断。
排除标准包括:抗生素治疗在过去的2周,慢性肝病,大手术,需要住院治疗在过去的4周,自身免疫或系统性疾病,透析,C-cell髓样癌和其他炎症性疾病。
两个部分的研究伦理委员会批准的汉诺威医学院(MHH;德国汉诺威)。所有参与的病人提供包含前书面知情同意。
两项研究中,研究中心的指令发生在MHH和一个额外的调查人员会议简报的团队在医生的办公室通过MHH的员工。试验监测和监督部门的肺药(MHH)。
协议的non-interventional研究的一部分
所有患者进行了临床研究。根据临床判断患者需要抗菌素治疗处方。医生是自由决定的种类和剂量的抗生素。
静脉EDTA血液标本被从每个病人,收集、离心和冰冻直到批量分析的PCT MHH的员工。结果没有报告给医生。
协议的介入研究的一部分
概述在介入研究的协议图1。所有患者进行调查研究的第一部分。病人需要抗菌素治疗根据临床判断收到的处方要求赎回的处方后才被告知通过电话。如果最终决定对抗生素,病人被要求返回处方中的MHH pre-addressed预付费信封。医生是自由决定的种类和剂量的抗生素。
之前的研究7- - - - - -9,11,以及本研究的第一部分,表明,PCT水平的< 0.25 ng·毫升−1表明一个相关的呼吸道细菌感染是不可能的。因此,它是决定使用这个值作为阈值的处方抗生素。根据PCT水平低于或高于阈值和最初的决定关于抗生素的处方治疗的医生,建议保留或改变最初的决定是由中央实验室传真给医生。既不随机的结果也不准确的PCT浓度传达给了医生。结果转移从血液收集的时间≤4 h。
医生的建议,做出最后的决定关于抗生素的处方,并相应地通知病人通过电话。医生被允许否决的建议,但被要求表明这一决定背后的原因。
后续临床调查由员工MHH失明的研究目的和研究内容的协议包含在研究后14天、28天的评分。这些检查是执行通过结构化的电话采访。包括以下问题:持久性的呼吸道感染的症状,损害在日常生活和/或休闲活动由于呼吸道感染,需要额外的医生联系,需要新的或额外的抗生素治疗,持续时间和副作用的抗生素治疗,住院治疗要求。
更多细节关于参与一般实践,招聘的性能,研究时期,血液样本处理、随机过程、数据记录和PCT测定在网上提供的补充材料。
端点和功率计算的介入研究的一部分
主要终点是天数与损伤在日常生活和/或休闲活动由于呼吸道感染前14天内根据自我评估。二级终端包括:处方的抗生素治疗的频率;摄入抗生素的天数;天数antibiotic-induced副作用;呼吸道感染的症状在14天、28天的评分;重新审视与呼吸道感染医生办公室在28天内;改变在28天内的抗生素;在28天的住院治疗;在28天内和死亡率。
在两次试验7,11,sd对重大的健康损伤的天数因急性呼吸道感染在14天4天。鉴于这种估计,假设5% I型(单边)和II型错误率为10%,即。90%的力量,样本大小为275每组被要求表明PCT-guided治疗导致不超过一个额外的1天与标准治疗相比严重损害健康。计算进行了使用超过2005软件(摘要、Kaysville UT,美国)。
统计分析
主要结果的天数与重大的健康损害由于急性呼吸道感染在14天,修改后的意向处理分析报告。有关修改排除病人履行排除标准(见,例如,国际会议上统一技术要求注册药品对人类使用(我)指导主题E9,临床试验的统计原则12)。
对于主要结果,缺失值没有更换。在敏感性分析,主要结果缺失值被作为所有坏的情况下(即。假设14天与健康损害,场景1)或最坏情况PCT-guided和标准治疗(最好的情况即。假设14天与健康损害PCT-guided和0天为标准治疗)。
使用单变量方差分析,调整后的95%可信区间(CI)计算的区别PCT-guided和标准治疗的天数与重大的健康损害由于急性呼吸道感染在14天。多变量模型包括年龄、性别、身体质量指数(BMI)、共病的存在条件(糖尿病、心力衰竭或慢性阻塞性肺病)、吸烟、酒精和症状观察总数(症状评分),以及研究实践中,作为协变量。PCT-guided疗法被视为非劣标准疗法的上限95% CI组之间的差异与重大的健康损害的天数是< 1天。
二次结果变量,非参数克鲁斯卡尔-沃利斯检验(连续变量)和皮尔逊卡方测试与模拟假定值(分类变量)被应用。PCT-guided疗法被视为非劣标准治疗如果没有观察到显著增加。除非特别说明,结果为后续报道28天。
PCT-guided疗法被认为是有效减少抗生素的使用如果处方抗生素治疗的频率,天数与抗生素和天数antibiotic-induced副作用明显低于标准疗法。
2.5.1 R版本(R统计计算的基础,维也纳,奥地利)和SPSS SPSS16.0(美国IL SPSS, Inc .,芝加哥)是用于所有分析。
结果
Non-interventional研究的一部分
患者人群
总的来说,702患者;41%是男性,他们的平均年龄为42.4岁(范围18.1 - -92.1年)。据主治医生的临床判断,31%有上、下呼吸道感染的86%。胸部x线摄影在只有4.3%的执行,没有住院病人。
跟进至28天
医生的病人,22.5%重新审视。三个随后被送往医院(人恶性胶质母细胞瘤),63.8%的人无法工作的意思是6.3天(范围28天)。没有病人死亡。
抗菌治疗
共有189名(26.9%)患者使用抗生素治疗。一个额外的24(3.4%)接受了抗生素在随访中。因此总体213(30.3%)接受了抗生素的过程中他们的疾病。
PCT值分布
PCT浓度中位数是0.050 ng·毫升−1(四分位范围(差)0.031 - -0.070 ng·毫升−1),而643例(91.6%)患者PCT水平的< 0.1 ng·毫升−1,53个(7.5%)的0.1 - -0.25 ng·毫升−1只有6个(0.9%)> 0.25 ng·毫升−1。这六个病人中,只有两个收到了抗生素。因此,只要结果是相似,减少潜在的抗菌治疗被发现99.1%。
介入研究的一部分
PCT测定的结果
总平均PCT水平为0.056(0.034差)ng·毫升−1组间无显著差异(PCT与对照组:0.054 (0.032)与0.057 (0.034)ng·毫升−1;p = 0.795)。总共有495名(90.0%)患者表现出PCT水平的< 0.1 ng·毫升−1,53个(9.6%)的0.1 - -0.25 ng·毫升−1只有两个(0.4%)≥0.25 ng·毫升−1在对照组。
比例的病人接受抗生素治疗
最初的临床评价后,84例(30.5%)患者分配给抗生素PCT组和89年(32.4%),对照组(p = 0.701)。PCT组PCT测定后的建议并不给任何病人抗生素;然而,36例(13.1%)患者的建议被否决了。否决的原因包括:感染的迹象(n = 14),病人的请求(n = 5),结果胸部x线摄影(n = 2),脓性痰(n = 1),强烈的咳嗽(n = 1),化脓性扁桃体炎(n = 1),严重的阻塞性支气管炎(n = 1),未指定(n = 11)。
14天、28天,额外9和PCT组五个病人抗生素组中,最初决定不治疗,和八组中的一个病人后不及时治疗建议PCT测定后,共有59例(21.5%)患者在抗生素与101年(36.7%),对照组(p = 0.0005) (表2和3)。两个病人中只有一个在对照组PCT水平≥0.25 ng·毫升−1收到一种抗生素。因此,尽管否决,PCT策略允许至少减少41.6%的抗生素使用。
大环内酯类、aminopenicillin doxycyclin占处方总数的81%。氟喹诺酮类原料药只有在7.6%。没有明显差异的抗生素选择两组(表3在线补充材料)。
主要终点
所有患者治疗根据协议。修改意向处理分析,排除不符合入选标准的病人,而不是代替缺失值(n = 1失踪PCT组和对照组(n = 3),天的数量与重大的健康损害相似(平均9.04与分别为9.00 PCT-guided和对照组;差异0.04;95%可信区间-0.73 - -0.81)。这也是真正的在调整了年龄、性别、体重指数、症状评分,并存状况、吸烟、酗酒和学习网站(9.10与8.89;差异-0.21;95%可信区间-0.53 - -0.95)(图2)。
敏感性分析的主要终点
当缺失值取而代之的是坏的情况下对所有(14天的损伤)或坏的PCT和最佳控制,PCT-guided和对照组之间的差异与障碍的天数为-0.05 (95% CI -0.81 - -0.71,或意味着PCT-guided 9.06天与9.11天为控制)和0.25 (95% CI -0.52 - -1.03;PCT-guided 9.06天,8.80天为控制),分别。non-inferiority保证金,因此,仅略透支第二极端的场景。
PCT组36例的建议被否决了。没有显著差异在初级终点当比较PCT集团建议,PCT小组否决了,控制(9.008与9.250与9.000天;p = 0.9605)。
讨论
本研究的主要结果如下。1)虽然病人治疗用抗生素的速度一直相对较低(∼30%),有巨大的潜力减少抗生素治疗。2)一个简单PCT-guided战略决策在抗生素治疗,包括临床否决的选择、非劣标准治疗的安全,有效地减少了抗生素治疗率41.6%。
的主要终点non-inferiority至于天数的障碍是在修改后的意向处理分析,和这个结果仍然健壮在随后的灵敏度分析处理四个失踪案件在PCT劣势策略。最后,所有二级终端在28天也满足,增加信心,PCT的安全策略。
目前的研究证实,扩展了以前的报告证明PCT-guided策略导致减少抗生素使用不影响病人的结果11。几个重要的差异与之前的研究在研究设计值得评论。首先,本研究由non-interventional部分为了反映现实生活实践的抗生素处方患者呼吸道感染的症状。用抗生素治疗的患者的比例在这部分研究中非常类似于介入控制臂的一部分(36.7%和30.3),增加的比较器干预的有效性。其次,患者包括连续,临床检查和任何决定之前治疗用抗生素。因此,病人最终使用抗生素治疗一直低得多(30.3和36.7与以前的研究)的97%。然而,尽管这没有预选,PCT-guided策略仍然抗生素的使用减少了近一半(41.6%)。第三,以前的研究包括了广泛的培训医师参与不仅简报还教学方面以证据为基础的指导方针。这种干预可能打开一个偏向抗生素限制。在目前的研究中,任何干预影响常规临床态度是避免,从而最小化任何干预的偏见。第四,它是决定依靠一个截止抗生素决策(PCT > 0.25 ng·毫升−1),从而简化了决策算法在临床实践中。它甚至可以表明,更高的阈值是安全的,无需中间阈值(0.1 - -0.25 ng·毫升−1),以其固有的模棱两可的治疗建议。最后,与之前的研究允许第二个PCT测定,PCT-guided策略在目前的研究仅限于PCT测定为了保证临床研究设计更接近现实,即。更具成本效益和更少的耗时。这个策略被证明是同样安全。
事实上,这些差异占重要的扩展我们的信心PCT-guided策略以减少抗生素的使用。可以获取可靠的数据在初级保健的抗生素处方。目前研究设计允许消除潜在的广泛的抗生素处方率的人工制品包括所有连续患者抗生素治疗的决定之前,干预最小化偏差,特别是nonblinded研究的问题。此外,它反映更紧密的常规设置通过简化处理算法和减少数量的测量。
即便如此,PCT的使用在一个人口如此温和的疾病可能会受到质疑。然而,我们认为,设置在本研究中选择意味着主要的潜力减少抗生素的使用,和清晰的两个部分研究的结果支持这一观点。另一个问题可能是有限的数据对PCT在初级保健的最重要的特征。,但重要的是要意识到,PCT-guided策略相关的强度预测病人需要抗生素的能力(以及那些没有他们可以安全地治疗),从而消除了许多固有的局限性的诊断测试验证患者群体有轻微疾病。
一个重要的共同问题在这两项研究是临床否决的允许应用PCT-guided策略。虽然否决是只有少数的病人中观察到在这两项研究(前研究的15%和13%在当下),没有医生会感到舒服没有这个选项时照顾他们的病人。据报道,这些决策是在病人的要求。这种行为可能会进一步干预策略来说服病人的优点不使用抗生素13- - - - - -16。是重要的检查剩下的决定用抗生素治疗后这类干预措施以获得详细信息可能真正潜在的临床差异。进一步大幅减少抗生素的使用超出了目前的研究水平实现只会注意那些病人可能分配给抗生素尽管PCT水平低于阈值选择。
本研究的一个限制就是缺乏PCT水平高于干预组的截止值。这一发现是研究设计的强度的结果,其中包括所有连续患者急性呼吸道感染的症状,不仅那些被认为需要抗生素。的确,诊断为肺炎患者的数量很低。病人的数量高于0.25 ng·mL的阈值−1在之前的研究没有明确报道。然而,这两项研究在一起使它可能超过这个阈值是相对罕见的和最可能不是一个安全问题PCT-guided策略减少抗生素的使用。临床否决可能仍然允许赔偿PCT-guided之后可能错误的算法。
得出PCT-guided策略应用于初级护理在患者没有症状的急性呼吸道感染减少41.6%的抗生素使用不影响病人的结果。它足够简单,处理算法和测量过程而言,应用在常规设置。进一步削减似乎超出了这个PCT-guided策略的收益有可能,但需要医生和患者教育项目和临床否决背后的原因进行调查。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验
这项研究是在ClinicalTrials.gov注册(试验数据NCT00827060和NCT00688610)。
感兴趣的语句
语句对o . Burkhardt, s . Giersdorf Haagen, o·哈特曼,s . Ewig k . Wegscheider和t . Welte可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到了2009年10月15日。
- 接受2010年1月5日。
- ©2010人队