抽象
我们的研究描述了一个国家人口肺癌及其临床意义TNM系统的新的第七版。
根据TNM系统第六版和第七版,我们对1885例肺癌患者进行了分类,并于2001年至2005年向挪威癌症登记处(挪威奥斯陆)报告。我们比较了根据已知预后因素调整后的生存期差异。此外,我们还利用哈勒尔索引对两个版本的总体预测能力进行了评估。
每个版本的成活率曲线相似;然而,在第七版中对IIIB阶段有了更好的描述。T1b和T2a肿瘤的生存率相似(log rank p = 0.94)。两个版本的一致性指数为0.68,表明预测准确性没有总体差异。在第七版中,211例(29%)IB期患者迁移至II期,161例(48%)患者从IIB期迁移至IIA期。分期迁移可能改变多达326(17.3%)的研究患者的治疗。
第七版没有提高TNM系统的整体预测能力;然而,新的分类意味着近五分之一的病例的治疗发生了变化。第七版TNM对患者预后的影响有待进一步研究。
肺癌的TNM分期系统新第七版最近由国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会批准1。肺癌分期项目,国际协会肺癌的研究(IASLC)的主持下,组装肺癌超过10万病例。46名登记在20个国家的贡献从1990年和2000年诊断病例2。最后,67725箱子与非小细胞肺癌(NSCLC)形成有用于当前版本的基础。
该数据库相比5319箱子从得克萨斯大学MD安德森癌症中心1977年期间诊断为1988年的一大扩展(休斯顿,德克萨斯州,美国)3并且其是用于第五和第六版本的基础。基于这样的大型和有代表性的数据库修改后的系统应该更好地支持在确定病人的治疗和预后临床医生。
挪威癌症登记处从1993年到2000年诊断出的2154例手术病例来自第七版的肺癌质量登记处。这些数据被认为是一项重要的贡献,因为它们是基于人口的、完整的和详细的2。
新的TNM系统的阶段分组必须经过验证才能被国际接受。到目前为止,该系统已在内部进行了验证,使用了来自美国监测和最终结果(SEER)数据库的三分之一的纳入患者和外部病例作为对照4。外部独立评价只被执行到有限的程度。除了评估基于从单中心病例系列五,6,有来自美国加州的癌症登记处(萨克拉门托,CA,USA)晚期NSCLC患者的唯一一个基于人群的研究7。因此,该系统尚未验证外部对在欧洲的代表患者人群,其临床意义是未知的。因此,进一步的评估是必要的,以验证和进一步缩小系统。
我们进行修订的TNM系统的外部验证,调整,使用挪威的人口为基础的肺癌登记成立的危险因素。
材料和方法
挪威的癌症登记处接收该国所有癌症患者的临床和病理报告,该登记处的完整性估计为99%8,9。该登记处包括一个详细的回顾性数据库,其中包括1993年至2007年诊断的该国所有接受手术治疗的肺癌患者(> 5000名患者)。
本研究包括所有手术切除的肺癌患者(疾病10国际分类:C34)确诊2001至2005年,这是纳入期限为IASLC研究第七TNM版之后。在此期间,共有11,202例患者被诊断为在挪威的肺癌。辅助化疗是在挪威推出了2005年左右的经验丰富的胸外科医生(H. Rostad)根据基于从病理和临床报告,病理TNM分期的各个方面的详细信息在第六和第七版TNM分类的每个情况。由病理学家测量肿瘤大小具有最大直径注册。谁在此期间接受了肺癌的第二次手术的患者只考虑第一次。细支气管肺泡癌被编码为在数据集中腺癌。其他组织学类型,包括但进一步的分类癌,被归为不明。我们进行的完整的数据集,并只非小细胞肺癌病例的所有分析。存活数据更新为2008年12月31日。
该研究是通过2008年9月(参考19671)的伦理委员会(区域伦理委员会的南/东,奥斯陆,挪威)于2008年11月(参考449-08618c17501分之2008)和挪威社会科学数据服务。
统计分析
我们计算使用生命表,并根据到T描述符和TNM分期与log-rank检验比较差异1-,3-和5-年生存率百分比。我们进一步根据与卡普兰 - 梅尔图TNM系统的第六和第七版肉眼比较生存曲线。风险比使用Cox比例风险模型对具有和不具有调整已知的危险因素,如肿瘤,形态,切缘和程序的性别,年龄(连续变量),定位(侧)的不同肿瘤阶段计算10。此外,我们计算了TNM分期的两个版本的哈勒尔的一致性指数(C-指数)11。的c指数是Cox回归模型的预测准确性的量度。值为0.5表明,在模型中的变量集不区分患者的生存期比的机会,而1最大值表示他们的生存的完美预测。我们进行了拟合模型的重新取样验证和调整乐观。最后,我们探讨了回归模型的不同变量之间的相互作用或共线性的可能性,并探讨了回归模型比例风险的假设是否存在。
统计分析使用SPSS 17.0 (SPSS Inc.,芝加哥,伊利诺伊州,美国)和R version 2.9.1 (R Foundation for statistical Computing,维也纳,奥地利)进行。显著性水平设为0.05。
结果
我们确定了1,885名患者,其中9人在研究期间接受了两次手术。四名患者已经移居国外,因此我们对他们的随访进行了审查,以确定他们是否还活着。从2001年到2003年诊断的病例有完整的5年生存率数据,并且有831例被删除。中位随访时间为3.5年。诊断的平均年龄(范围)为65.1岁(19-88岁)。病人的特征在表格1TNM的特性在表2。
图1示出了根据第六和第七TNM版本的箱子分布。表3介绍情况和治疗方法的选择可能的临床后果的迁移。迁移可能潜在地导致对326(17.3%)患者在治疗的变化,主要是由单独穿越手术之间的界限(阶段IA和IB),并用辅助化疗手术(阶段II; N = 211)。
所有患者的1,3,5年生存率分别为78.5%,分别为55.9%和44.6%。根据第六和第七版本TNM分期的相应数字总结在表4。存活的所有T,N和M描述符中给出表2。相比之下,第6版和第7版的成活率曲线非常相似(图2)。唯一的例外是IIIB期,这是更好地阶段IIIA和IIB在第七版的区别。
在第七版中,T1bN0M0 (> 2-3 cm)和T2aN0M0 (> 3-5 cm)患者的生存率几乎相等(log rank p = 0.62)。我们没有发现T4(中央侵犯或其他同侧脑叶结节)和T3 (log rank p = 0.88)患者的生存期有显著差异(表5)。同时,T2a和T2b (> 5-7 cm)之间的新分界点(log rank p = 0.029)清楚地增加了预后信息。此外,T3的变化(> 7cm或同一叶内或距隆突< 2cm的结节侵犯或分离)(log rank p = 0.016)与T2B)有助于更好地分化。当我们调整牛逼描述先前在单独的分析中提到的风险因素的结果基本保持不变。
跨级的危险比的逐步恶化稍微更线性为具有或不具有调整预后因素的订正分类。此外,在第六版阶段IIIB和IV的反转风险比在第七版进行校正(表6)。的验证和乐观调整C指数为0.68的第六和第七TNM版本,这表明在两个模型之间存活的预测没有差别。在完整模型两种版本的趋势的p值是与阶段编码为一个连续的变量单变量分析P <0.001。我们没有找到正式的测试或违反比例风险假设对于任何变量的显著的相互作用,通过绘制每个变量的检验审查。
在NSCLC亚组分析中,1年、3年和5年生存率分别为77.0%、53.8%和42.1%。基于NSCLC病例的验证和优化调整的c指数,两个版本均为0.66。除此之外,该亚组与整个研究人群仅略有不同。
肺癌手术是在研究期间,在22家医院进行。有五家医院治疗<10例和三家医院治疗>在整个研究期间200名患者(范围1-312例)。的谁在八个医院之一进行操作整个期间治疗> 100例患者的5年生存率在医院46.1%(N = 1416)相比,40.2%(N = 469)治疗的患者更少。
讨论
肺癌的TNM分期系统的第六版进行了修订,以提高其代表性,方法的准确性和有效性。目前的研究使用的手术病例完整的国家注册评估TNM系统的新的第七版12。我们的注册表包括患者在研究纳入病例为IASLC修订(2001- 2005年)之后的一段时间。这一时期对于肺癌的治疗稳定。TNM系统的修订版更好的辨别IIIB期从IIB和IIIA和产量生存曲线的稍微清晰的分布。TNM系统的两个版本的总体预测的准确性,但是,是不变的。重要的是,在第七版改叙改变的方式,可能会影响到治疗计划的近五分之一的患者的阶段。
患者对不同治疗种类的选择需要预后组之间明显的区别;因此,当前版本的一个重要目的是减少TNM分期之间的重叠。几项研究已经在第六版突出阶段IB / IIA和IIIB / IV之间的存活曲线的重叠13-15目前的两版研究都没有证实这一点。虽然IIB及以上分期在目视检查中有较好的鉴别,但我们并未发现在较高分期中存在明显的分步生存差异,这很可能是因为在这些分期中我们的病例相对较少。最后,第7版的同侧或同侧卫星肿瘤患者的迁移可能纠正了第6版中IIIA期和IIIB期的倒置生存曲线。因此,新的分类有助于在更高阶段的生存曲线的更充分的分布。
总体而言,我国人口的TNM分期系统第七版的应用程序没有得到患者比第六版生存的更好的歧视,如哈勒尔的一致性指数来评价。一致性指数是在一个Cox回归模型中变量的预测信息的措施,并已成为更广泛地应用于不同类型的癌症研究16,17。我们包括已知的预后因素如性别,年龄,肿瘤的一侧,形态,切缘和程序在我们的模型18。不包括在内,因为与台协会肿瘤的大小,而我们没能调整肺功能,吸烟习惯,合并疾病或肿瘤的分子特征,因为这些数据不是在我们的注册表中可用。添加这些因素对车型或许会改善这两个版本的预测精度,因此,产生了较高的C-指数两种版本。对于为什么C指数在第七,比在第六版不高于可能的解释可能是因为病人在我们的研究中,第六版的范式内接受治疗。这还有待观察是否分期和当前版本引线的范式内治疗患者的患者更好的结果。这也有可能是逆向向上,并在两种模式的情况下向下分段彼此平衡,并保持整体预测准确性处于同一水平。考虑到所有这些问题的考虑,两个TNM版本的几乎相同的预测准确性是需要进一步研究相关的调查结果。
在修订版的实质性阶段迁移会影响临床多达五分之一的我们的案件。最重要的是,211(11.2%)患者从I期迁移到II,其中建议辅助化疗19,20.。这一发现与日本的两项研究结果一致五,6报告了类似的迁移,IIA和IIIA阶段的病例数量增加,而IB、IIB和IIIB阶段的病例数量减少。我们的研究在全国队列中复制了这些结果,我们相信它们可以推广到其他肺癌人群。
同时,我们的第七版的没有改善整体的预测能力的发现是相比于早期的研究。来自日本的研究五,6进行新系统的有限的评估,结论是第七版提高预后群体的歧视。然而,这些研究的一个仅表现为阶段IB和IIA之间更好的区分五另一项是IIA和IIB之间的研究6,但他们都发现IIIB期患者的预后比IV期患者差。没有进行正式的测试来比较第六和第七TMN系统的预测能力。此外,这些研究是在单一机构进行的,研究对象是年龄较轻的腺癌患者和肺切除率较低的患者,研究时间更长(包括可追溯到1980年的研究时间),因此,治疗标准的异质性更大。龟山等。6研究患者5年,期间常规给予辅助化疗;然而,在挪威,辅助化疗是在我们的研究期之后才引入的。在加利福尼亚癌症登记处的一项研究中,欧等。7迄今进行的第七TNM版唯一的基于人群的评价。他们研究23583箱子晚期NSCLC的所有方式治疗,但与那些从SEER数据库,其中IASLC第七版的外部验证中使用他们的数据重叠。结果支持的患者,在同一叶到T3和多发性结节在相同肺到T4多发性结节,以及分化的重新分类到的M1a(胸膜/心包传播)和M1b的(远处转移)在第七版。此外,欧等。7报告阶段IIA和IIB在第七版进行更好的区分。尽管在现有研究的人群的差异,我们的结果,这是基于来自挪威的每一位患者的多种来源的深入调查,是一个重要的矛盾较早的结论。因此,我们相信,我们的研究结果应进一步采用未来IASLC肺癌数据库进行研究。
的完整性,可靠性和挪威癌症登记处的普遍覆盖全国及对我国的稳定治疗方案的时间周期代表性的样本保证所提出的分期系统的有效和相关评估。然而,这项研究是不是新TNM系统进行全面评估,因为它只涉及外科病人。此外,它是基于病理分期数据,主要是相关的辅助关于化学和放射疗法的临床选择。相反,辅助化疗在过去的几十年里一直是最重要的补救治疗创新,为NSCLC患者19,20.,而分期迁移增加了接受这种治疗的病人的数量,可能会提高病人的存活率。最后,从方法学角度来看,手术标本是最准确的分期方法,在第七版中,大多数病例(53%)是手术标本21。因此,我们相信我们的发现对NSCLC患者的分期是有效的和相关的。
TNM系统第七版的实施将有实质性的临床意义。由于目前的治疗算法是基于前TNM版本,需要新的随机研究,以评估,并根据TNM系统的新的第七版的阶段确认算法。此外,应考虑到临床医生将不得不使用更加复杂的分类,它不知道这将如何影响肺癌的分期的质量。
综上所述,新版只稍微增加了TNM分期的分化,并没有提高其整体预测能力。这些发现与以往关于这一主题的所有研究形成了对比。使用更复杂的第七版及其多达五分之一病例的临床意义是否有助于改善肺癌患者的预后仍是未来研究的一个问题。
脚注
感兴趣的语句
为C.冯普莱森感兴趣的说明可以在这里找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到2009年10月29日。
- 公认2009年12月23日。
- ©ERS 2010