文摘
这项研究的目的是比较的安全性和有效性,需与舒喘灵formoterol大型国际现实哮喘研究。
儿童和成人(n = 18124)患者随机治疗6个月需开放formoterol 4.5µg Turbuhaler®或舒喘灵200µg高压计量剂量吸入器或同等学历。主要安全变量与哮喘有关的和nonasthma-related严重不良事件(SAE)和不良事件(AE)年代导致停药(DAE)。主要疗效变量是第一个哮喘恶化的时候了。
AEs的发生率,节约和拓扑因节约没有显著不同的治疗方法。拓扑与formoterol非严肃AEs更高。与哮喘有关的AEs与formoterol下降(1098 (12.3%)与1206(13.5%)),与哮喘有关的节约相似(108 (1.2%)与121(1.4%)),但与哮喘有关的拓扑发生formoterol组(89 (1.0%)与48 (0.5%))。时间先恶化长期(危险比0.86)和不需与formoterol和维护使用药物。减少与按需formoterol发作与舒喘灵年龄和哮喘药物治疗水平的增加而增加。
这个真实的研究表明formoterol需舒喘灵也有类似的安全性,及其作为减压装置治疗,可减少哮喘症状出现和加剧。
哮喘治疗的指导建议经常使用的抗炎治疗任何形式的持续哮喘和释放药物的最小使用需1,2。在过去的十年里,长效β2受体激动剂(腊八粥)已成为广泛使用的定期维护治疗与吸入激素(ICS)3,4。快速β2受体激动剂,舒喘宁和特布他林等,建立释放药物,但有一个相对较短的时间支气管扩张剂的效果。
Formoterol是一个独特的β2受体激动剂,既快速又长表演5,6。轻度,中度和重度持续性哮喘、使用formoterol作为维持治疗或需要,导致改善哮喘控制7- - - - - -9。3月Tattersfield的研究et al。9证明使用formoterol释放药物减少急性加重和特布他林相比,在不影响安全moderate-persistent哮喘患者使用频繁的药物尽管常规ICS剂量的效果。然而,研究提出的问题是否这些观察的安全性和有效性可以扩展到更广泛的人口的哮喘患者。
β的安全性和有效性2量受体激动剂可能会有所不同根据年龄、疾病严重程度和处方药10。关于formoterol,一个关键的问题是安全性和有效性使用时需结合常规的腊八粥。formoterol的安全需要,ICS的缺席,也给出了相关的潜在的腊八掩盖潜在的气道炎症恶化11。
这个6月应承担的“真实”研究旨在评估formoterol作为释放药物的安全性和有效性,相比之下,使用最广泛的减压装置治疗,舒喘灵、哮喘病患者的年龄范围广,有不同程度的哮喘严重程度和接受各种其他维护的药物。安全是重点,为了模拟临床实践,研究是开放的,允许运行的每个参与国比较formoterol与舒喘灵最合适的吸入器。病人收集的数据,研究者关注的不良事件(AE)和急性加重而收集的其他功效数据最小化。
方法
研究对象
从全科门诊和专家中心,年龄≥6岁,临床诊断为哮喘和使用,或接收,β2量受体激动剂释放药物,是合格的。女性怀孕,哺乳或不使用一个可接受的方法避孕被排除在外。模拟正常的处方情况,伴随的心血管疾病患者包括治疗医生的自由裁量权。处方信息表明甲状腺功能亢进患者要谨慎,缺血性心脏病,心律加快,严重的心力衰竭或延长Q T间隔纠正心率。
书面知情同意了所有成年患者和所有孩子的父母或法定监护人。书面或口头同意了所有的孩子。开放、随机与这些相应平行的组织进行了研究在24个国家的1139个中心。得到批准从监管机构和中心伦理委员会。
研究设计
主安全变量与哮喘有关的和nonasthma-related严重AEs (SAE)和停止由于AEs (DAE)年代。SAE是任何事件导致死亡,任何危及生命的疾病,住院治疗或延长住院治疗,持续或严重残疾或先天性异常。拓扑包含非严肃和认真的AEs。与哮喘有关的事件的事件包括“哮喘加重症状”或“哮喘不是另有规定”。心血管类事件事件包括在系统器官类心脏疾病症状或心源性猝死。
主要疗效变量是时间先恶化。恶化是由一个或多个定义如下:1)增加维护哮喘药物治疗;2)口服糖皮质激素持续≥5天的课程;3)紧急治疗nebulisedβ2量受体激动剂或皮质类固醇注射;或4)住院治疗,由于哮喘恶化。严重恶化被定义为任何事件(2 - 4)。
在入口,患者按时间顺序随机在每个站点,根据电脑生成的代码,和治疗沟通通过代码的信封。被分配到两种治疗的患者需方案,即。要么formoterol 4.5µg剂量,通过Turbuhaler®(Oxis®、阿斯利康、Sodertalje瑞典),或舒喘灵200µg每剂量通过高压计量剂量吸入器(pMDI)或等效剂量通过干粉吸入器(DPI)。有18个国家使用舒喘灵通过pMDI,一通过Diskhaler®(200µg每剂;沙丁胺醇TM英国葛兰素史克,中的),两个通过Diskus®(200µg每剂;沙丁胺醇TM英国葛兰素史克,中的),三个通过Turbuhaler®(100µg每剂;Inspiryl®、阿斯利康、瑞典)。
24的开放式设计允许每个参与国比较formoterol Turbuhaler®与舒喘灵最合适的吸入器。4.5 Formoterolµg通过Turbuhaler®是一个均等的支气管扩张剂剂量舒喘灵200µg通过pMDI12- - - - - -14,它被选为18个国家的比较器。在六个国家舒喘灵是管理通过DPI (“DPI国家”)200µg剂量当量通过pMDI15。double-dummy安慰剂的使用吸入器,盲目的研究被认为构成不可接受的风险,需要释放药物的患者在急性发作期间无意中可以使用安慰剂。
患者参加了诊所后进入学习和1 3和6个月的治疗。哮喘维持治疗记录条目和最终的访问。在研究过程中,研究人员可能会改变根据临床判断维持治疗。患者要求联系调查员如果释放药物的使用超过12每天吸入在成人和儿童每天八个吸气。患者在常规治疗的腊八(formoterol或氟替卡松加沙美特罗)被要求联系调查员如果发生下列:1)日常使用研究药物超过10和六地吸入在成人和儿童,分别与formoterol 4.5µg如果使用常规治疗b.i.d。;2)8和4个地吸入在成人和儿童,分别与formoterol 9µg如果使用常规治疗b.i.d。或氟替卡松加沙美特罗50µgb.i.d。;和3)四地吸入成年人使用formoterol 18µgb.i.d。或氟替卡松加沙美特罗100µgb.i.d。研究者可以决定适当的行动。
病人或家长/法定监护人填写一个笔记本分发给每个病人在进入研究。任何计划外医疗联系由于哮喘,无能的天数由于哮喘,和伴随的哮喘药物的变化在笔记本上记录整个6个月。患者联系通过电话提醒他们每天记录症状和使用研究药物期间每个预定clinicvisit前2周。
在每个诊所访问中,研究者记录自发报告和/或观察到的AEs,包括任何预先存在的医疗状况的恶化,比如哮喘。数量、持续时间、住院治疗上第一次出现的数量和第一次出现紧急治疗,疗程的口服糖皮质激素,维护和提高哮喘药物,病人的天数不能执行正常的活动记录。此外,在过去的两周,喷雾疗法的总人数需研究药物和总天数与哮喘的症状都被记录下来。在访问四个或停药的研究中,对AEs的额外信息收集通过一个标准的问题“你(你的孩子)有任何健康问题,因为访问一个?”
分析
这项研究的主要目的是检查的安全formoterol Turbuhaler®需和15000名患者(7500组)被认为是一个合适的数量研究能够得出结论关于安全。这意味着的事件发生在1%的病人,两治疗组之间的一个真正的优势比1.7可以检测到的概率为95%。这个假设5%的显著性水平和一个双面的备择假设。
主要安全变量与哮喘有关的nonasthma-related节约和拓扑。所有事件的特征是在首选项层面,为特定的AE数患者只有一次,即使AE的主题经历了多次出现在治疗期间。病人的数量至少经历一个AE, SAE, DAE或其子类之间比较治疗组使用卡方测试。然而,在安全评价、p值被用作标志来指示应承担的可能的结果。安全的总体评价是基于AEs的各个方面,不仅是主要的变量。
时间先恶化进行了分析使用Cox比例风险模型调整治疗,哮喘药物在基线水平,年龄和地理区域。平均每天使用研究药物和天与哮喘症状的比例比较治疗之间使用一个线性混合效应模型调整治疗,期间和交互处理的时期。哮喘药物治疗水平的分布的研究相比,利用广义线性模型(比例概率)调整和基线哮喘药物治疗水平。当受试者的天数都无法进行正常活动由于哮喘治疗比较用方差分析模型作为研究因素和天作为协变量。
先天的在患者亚组分析定义分类由年龄和哮喘药物治疗水平。年龄类别是儿童(6 - 11岁),青少年(12 - 17岁),成年人(18 - 64岁)和老年人(> 64岁)。哮喘严重程度(间歇,轻微、中等和严重)定义的条目,使用维护治疗分类根据建议全球倡议的哮喘(吉娜指导方针(表1)⇓)16。事后分析检查结果定期使用腊八和ICS的条目。两治疗交互地层和层内差异。
所有分析都根据意图进行治疗。一个p值< 0.05被认为是具有统计学意义。所有测试都是两面(如适用)。
结果
18132例(年龄在4 - 91岁)注册,18124人随机接受formoterol (n = 9064)或舒喘灵(n = 9060)。随机患者(formoterol 140、舒喘灵122)没有收到任何研究治疗或没有数据记录不包括在分析中。总共1189停止研究(formoterol: 664(7.3%)、舒喘宁:525 (5.8%);p < 0.001),由于以下几点:1)失访(formoterol: 211(2.3%)、舒喘宁:204 (2.3%));2)AEs (formoterol: 213(2.4%)、舒喘宁:119 (1.3%));3)合格标准没有履行(formoterol: 12(0.1%)、舒喘灵:21 (0.2%));或4)其他原因(formoterol: 228(2.5%)、舒喘宁:181 (2.0%))。大量的患者完成6月应承担的研究(formoterol: 8260(93%)、舒喘宁:8413(94%))和平均治疗时间组间的可比性(formoterol: 173与舒喘宁:175天)。
人口数据以及治疗组(表1之间的平衡⇓)。在入口,76%的患者使用ICS(布地奈德n = 6385;fluticasone n = 4365;倍氯米松n = 2876;其他ICS n = 58)平均日剂量(布地奈德等价物;400年µg布地奈德= 250µg fluticasone = 500µg倍氯米松)753年formoterol集团µg(范围:40 - 6400µg)与763µg(40 - 6400µg)舒喘灵组。常规腊八被31%的患者(30%和1%不定期ICS (formoterol n = 2267;氟替卡松加沙美特罗(n = 3420)。年龄组和哮喘药物治疗水平条目如表1所示⇓。在舒喘灵集团设备:200年pMDIµg n = 6426;Turbuhaler®100µg n = 1186;Diskus®200µg n = 795;Diskhaler®200µg n = 531。
安全
没有明显差异数量的患者报告治疗组之间的AEs。3734年formoterol和舒喘灵组(42%)和3775名(42%)患者分别经历了至少一个AE(表2⇓)。最常报道的事件是如图1所示⇓。与哮喘有关的AEs经常会发生大大减少formoterol组(1098例,12.3%与舒喘灵1206年13.5%;p = 0.018)。nonasthma-related AEs,统计学上显著差异被发现头痛(formoterol 153起,1.7%与112年,1.3%;p = 0.011),震颤(formoterol 62, 0.7%与27日,0.3%;p < 0.001)、抑郁(formoterol 64, 0.7%与40岁的0.4%;p = 0.018),焦虑(formoterol 44岁的0.5%与25日,0.3%;p = 0.021)和过敏性鼻炎(formoterol 36 0.4%与55岁,0.6%;p = 0.047)。然而,没有看到整体区别治疗总nonasthma-related AEs或心血管类AEs。
305年,节约使用formoterol发生在278名患者(3.1%),包括13例死亡(0.1%),299年与327年相比节约患者使用舒喘灵(3.3%),其中11人死亡(0.1%)(表2所示⇓)。有五名与哮喘有关的死亡报告为“哮喘加重”(formoterol 3、舒喘灵两个)和11个心血管类死亡(formoterol 5、舒喘灵六)。最常报道SAEsare如图1 b所示⇓。没有治疗方法之间的差异与哮喘有关的节约,在数量或类型的nonasthma高相关的节约或心血管类节约的数量。
拓扑的研究很少。有更多的标志性formoterol组(213 (2.4%)与119例(1.3%);p < 0.001),但这标志性的差异不是由于节约(40岁,0.4% formoterol与37岁的舒喘灵0.4%;p = 0.73),而是非严肃AEs(173年,1.9% formoterol与82年,0.9%舒喘灵;p < 0.001)。的数量与哮喘有关的标志性formoterol(89年,1.0%的风险高与48岁的0.5%;p < 0.001)。一个显著治疗作用与哮喘有关的标志性的吸入器类型(DPI的国家或pMDI) (p = 0.029)。在六个DPI国家(n = 5056)的发病率与哮喘有关的标志性类似formoterol和舒喘灵(28岁的1.1%与24日,1.0%;p = 0.61),而治疗的重大差异的pMDI 18个国家(61年,1.0% (n = 12806)与24日,0.4%;p < 0.001)。然而,pMDI国家内也有很大变化,表明增加的速度与哮喘有关的标志性在一些国家是不能代表整个研究的人口。
有更多nonasthma应承担相关拓扑formoterol集团(124年,1.4%与71年,0.8%;p < 0.001)。没有治疗交互通过吸入器类型(p = 0.86),与相同的DPI国家(formoterol 48, 1.9%的增加与28 1.1%)与pMDI国家(formoterol 76起,1.2%与43岁的0.7%)。症状之一,地震统计上显著差异被发现(formoterol 19日0.2%与6、0.1%;p = 0.009),头痛(0.2% formoterol 14日与3、0.1%;p = 0.008)和心动过速(formoterol 9 0.1%与2、0.1%;p = 0.034)。
没有差异的研究治疗安全变量与年龄有关,哮喘药物治疗水平,或伴随的ICS腊八治疗(表3所示⇓)。一般来说,AE和SAE率随着年龄的增加和哮喘药物治疗水平,但总体利率很低,治疗组之间的均匀分布。标志性的比例随着年龄的增长,发病率较高formoterol所有子组。
功效
更少的病人使用formoterol经历了至少一个恶化的任何类别(2549 (28.6%)与2893(32.4%)),或至少一个严重恶化(1181 (13.2%)与1343 (15.0%))。任何类别的时间第一次哮喘恶化(主要疗效变量)是formoterol大大延长组与舒喘灵组(图2⇓)。治疗组之间的风险比率(人力资源)显示,相对风险降低14%第一次恶化的任何类别(HR 0.861, 95%置信区间(95%可信区间:0.817 - -0.908;p < 0.001),并减少12%的第一次严重恶化formoterol组(0.880,0.813 - -0.951;p = 0.0013)。经历过至少一个恶化的患者的数量的子类别如下:1)住院(formoterol 111 (1.2%)与134 (1.5%));2)紧急治疗(formoterol 616 (6.9%)与701 (7.8%));3)课程口服皮质类固醇(formoterol 830 (9.3%)与959 (10.7%));4)增加维持治疗(formoterol 1995 (22.4%)与2335 (26.1%))。与舒喘灵相比,所有类型的哮喘发作的相对风险降低和formoterol 12 - 16%。不同的是重要的在所有情况下,除了住院治疗上的总发病率很低(图2 b⇓)。没有发现不同数量的医院天(formoterol: 0.090,舒喘灵:0.114天/病人)。
病人在每一个年龄组,每一层的基线哮喘药物治疗时间较长,第一次恶化formoterol与舒喘灵(表3所示⇓)。风险减少需formoterol增加,随着年龄增长和增加基本药物治疗水平,但没有明显治疗作用(图。3⇓)。没有治疗作用被使用ICS或利用腊八(表3所示⇓)。
在研究过程中,释放药物的使用在整个人口下降与治疗,具有显著性差异的formoterol在每个时间点(表4所示⇓)。微分效应与formoterol在最后的治疗期,表示为一个百分比的使用舒喘宁组,表明减少了16%。儿童和青少年使用小释放整个研究和药物治疗组相似程度。然而,在成人和老年病人的要求释放治疗高,formoterol显著减少需要释放治疗(图。4 a - c⇓)。减压装置使用与所有哮喘药物formoterol水平显著降低(图4情况⇓)。与舒喘灵相比,formoterol需使用不到舒喘灵使用伴随ICS和独立的腊八(图。4我⇓)。
天与哮喘症状的比例减少了两组在研究过程中。患者使用formoterol与哮喘的症状有显著减少天与舒喘灵在所有时间(表4所示⇓)。天当患者无法执行的频率正常活动由于其哮喘两组相似(formoterol 2.5;舒喘灵·年2.8天−1;p = 0.083)。
两组大部分患者(79%)有相同的哮喘药物治疗水平(表1⇓)进入最后的研究。减少在那些使用formoterol更频繁,增加了6.8%,减少14.4%,比使用舒喘灵、7.8%有增加和减少13.1% (p < 0.001 formaterol与舒喘灵)。平均剂量ICS类似患者使用ICS在访问一个与患者之间使用ICS访问四个formoterol组(750年和753年µg·−1布地奈德等价物)和舒喘灵组(759年和766年µg·−1布地奈德等价物)。
讨论
这个国际现实的研究表现在一个广泛多样的人口> 18000哮喘患者显示,使用快速和长期代理β2反对formoterol释放药物是使用快速、短效β一样安全2受体激动剂舒喘灵。此外,使用formoterol释放药物导致长时间第一次哮喘恶化和减少药物的需求。
现实中的研究设计有几个特色最大化招聘方法的多元化的人口和正常的临床实践。其中包括最小入口准则、没有磨合过程,没有肺功能和遵从性测量。每日记录症状和减压装置使用只有收集每个post-randomisation访问前两周。只有病人的哮喘严重程度的分类是基于水平的维持治疗在入口与吉娜的指导方针16,但哮喘控制不是随机前评估。舒喘宁剂量相比,200µg通过pMDI,被选为等效formoterol 4.5µg支气管扩张剂的影响通过Turbuhaler®12- - - - - -14。开放性试验设计允许formoterol Turbuhaler与舒喘灵通过任何交付设备,特别是pMDI,使用最广泛的交付设备释放药物。致盲使用double-dummy安慰剂救援药物排除是出于安全原因。一个开放的设计被认为是适当的,作为主要的研究重点是安全。
使用formoterol释放药物并不与任何有关增加AEs,节约、心血管副作用或中止由于节约而舒喘灵。没有观察到的差异的发病率ofasthma-related和心血管类死亡。著名的副作用β2量受体激动剂,如头痛、震颤、更频繁的formoterol组但舒喘灵相比差异非常小(增加发病率影响约在250名患者)。舒喘灵组中,1.2%的患者有一个与哮喘有关的AE和3.8%的患者哮喘发作的定义。相比之下,更少(0.5%)由于与哮喘有关的AEs舒喘灵的患者停止了学习。没有区别的比率与哮喘有关的标志性DPI国家被发现,而一个分布不均的差异被发现在pMDI国家,使其可能开放的研究设计导致了这种差异与哮喘有关的标志性舒喘灵。总数没有差异的AEs、节约和标志性的差异仅仅是由于非严肃AEs,需formoterol可以被认为有类似的安全性在哮喘病人舒喘灵。
formoterol目前的研究证实,当需要使用时,减少哮喘的发作了以前在双盲试验中9。此外,在本研究formoterol还需添加到维护腊八粥时减少急性加重。在对比几双盲试验7- - - - - -9,只有临床标准(哮喘事件)被用来定义加重在这个现实生活中学习。一个明显的局限性的研究是调查人员并没有盲目的治疗,这可能影响研究结果,如。过度使用释放或症状记录在笔记本上可以使研究者增加维持治疗或开口服类固醇课程在更大程度上在一个或另一组根据onexpectations或经验。然而,相对风险经历严重的发作,如住院或急诊,减少发作分类的类似程度formoterol需增加维持治疗或口服类固醇的需要一个过程。此外,同时增加维持疗法常常伴随着定期到医院看病,反映正常的临床实践,严重的恶化并不是暂时的发生与预定的访问。
以年龄和哮喘维护级别进行分析与formoterol子组比许多先前的试验7- - - - - -9有用,因此增加的总体分析。formoterol之间的任何差异,安全配置文件和舒喘灵子组与整体一致的结果。没有损失的迹象的哮喘控制需formoterol在任何子群,包括患者不使用伴随ICS。
腊八首次引入有问题时,他们可以有类似的负面影响正常使用吸入短效β2量受体激动剂17。然而,大量的临床研究建立了腊八粥的安全使用,特别是在结合ICS治疗18- - - - - -21。数据从当前的研究表明,维护使用ICSor腊八不会影响安全性或有效性的formoterol而舒喘灵。子群分析提供证据formoterol需良好的安全性和有效性与舒喘灵mild-intermittent severe-persistent哮喘,在所有年龄组从6 yr-olds应承担的老年人和病人有或没有维护腊八和ICS治疗。这些发现很重要,因为使用一个快速和长期代理β2高受体激动剂在释放,维持治疗,可能会增加支气管扩张剂治疗很多病人的简单和方便。
哮喘指南目前提倡逐步增加inmaintenance控制哮喘的治疗。在这项研究中,医生可能会改变认为适当的维持治疗。然而,增加的有效性需formoterol与舒喘灵在减少急性加重,严重的急性加重和实现更大的减少维护和需治疗,表明释放治疗可能也很重要的选择优化哮喘控制。
总之,这个真实的研究已经表明,舒喘灵formoterol需有一个类似的安全性,在这个开放研究它的使用作为一种释放治疗哮喘症状和发作较少有关。
确认
作者要感谢所有的调查人员积极参与救灾(现实生活的有效性Oxis®Turbuhaler®需在哮喘病人)的研究。
脚注
↵社论评论见723页。
- 收到了2003年5月19日。
- 接受2003年8月7日。
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