抽象的
5%的哮喘患者在高剂量治疗后仍有症状。这项研究的目的是调查这种难以治疗的哮喘是由于顽固性哮喘、误诊、不坚持治疗或精神问题造成的。
困难型哮喘被定义为尽管按照英国指南第4步进行治疗或要求长期口服糖皮质激素(第5步),但症状仍然持续。在一项公开和描述性研究中,100名呼吸内科医生诊断为哮喘的患者在一个三级呼吸单元进行了调查。
研究的十二名患者没有哮喘,另外七个有额外的诊断。其余的,55患有哮喘诊断,通过证明可逆气流缩小或峰值流动变异性,而20则没有。与泼尼松龙治疗的不合规在55中更频繁,在55中具有确认的哮喘(九个规定的口服泼尼松龙,剂量≥15mg·日-1))并未在“未经证实的哮喘”组中未检测到。这些群体之间没有其他显着差异。在10名患者中检测到一个主要的精神科成分。
系统评估困难的哮喘可用于识别替代或额外的诊断,精神病疾病或不全于治疗的替代或额外的诊断,并且在大量比例的情况下(本系列32%)。
坎贝尔是由皇家布朗普顿和哈里菲尔德信托基金和国家心肺研究所联合研究委员会资助的。d。s。罗宾逊的部分资金来自威康信托基金。
虽然抗炎治疗广泛使用导致许多哮喘的良好控制,但5-10%的患者的动漫亚组仍然存在对症治疗1那2.这些研究对象包括严重哮喘患者,他们死于哮喘的风险增加,以及他们的疾病和经常用于治疗的口服糖皮质激素的发病率持续上升2那3.严重或“困难”哮喘的以下描述提出了临床亚组,包括脆性哮喘4.和corticosteroid-insensitive哮喘5.并且,在某些情况下,这种分类可能是管理的有用指南。皮质类固醇缓解免疫抑制剂,如环孢菌素A和甲氨蝶呤,已用于严重的哮喘,具有可变成功,可能反映疾病的异质性6.那7.,正如最近的支气管镜研究和严重哮喘炎症的非侵入性测量所建议的8.那9..除了疾病异质性外,已经有人提出替代诊断,不坚持治疗和精神疾病共病,可能导致控制哮喘的困难10那11.
本研究专注于患者的实际问题,诊断哮喘,尽管高剂量吸入的皮质类固醇和其他常规治疗,但症状不会被控制。这里给出了100例难度哮喘患者的系统评估的结果。这些数据表明,即使在那些评估第三节中心的患者中也有相当大的替代或额外诊断,不正常,具有治疗和精神病合并症。仔细的临床评估应识别这些患者。在评估时,大量少数群体没有可逆气流阻塞。
方法
病人
任何因哮喘病困难而由呼吸内科医生转诊到皇家布朗普顿医院的哮喘患者都有资格纳入研究。难治性哮喘定义为高剂量吸入皮质类固醇治疗(> 1000µg·day)后出现的症状性哮喘-1二丙酸倍氯米松或等效)和长效β2- agagist或茶碱治疗(英国胸部社会的步骤4)2或者用长期(> 3个月)对哮喘口腔皮质类固醇治疗的患者(步骤5)。纳入标准是故意广泛的,以包括所有转诊患者,并缺乏吸入β的可逆性2目标或吸烟不是排除标准,因为作者希望描述那些对哮喘治疗的患者(并确定有多少对持续症状的解释)。患者持续14天的峰值呼气流动(PEF)和症状,然后在医院的4天停留后进行评估。入学依赖病房的原因是许多患者向中心旅行了长途跋涉;大部分调查也可以在门诊设置中进行。使用本协议评估的前100名患者的数据如图所示。
临床评估
在住院期间,患者在耳朵,鼻子和喉咙(ENT)诊所被顾问精神科医生和两个顾问呼吸师医生看到。康涅狄格州的耳鼻喉炎和声带功能障碍的存在(在评估时看到)。除了GHQ 30调查问卷之外,精神科医生还使用分级系统来评估有助于感知哮喘的精神病问题以及那些对哮喘严重程度致力于或不会影响哮喘严重程度的精神问题。有助于哮喘严重程度的重大精神病症是当患者报告≥30%的症状性发作时与感觉紧张有关,或者说这是“为什么我喘气”。当哮喘在主要的一生事件后开始或变得更糟时,注意到对哮喘严重程度的微小贡献,但患者没有将哮喘症状与压力联系起来。同样,如果压力引起<30%的情节或哮喘症状在应力后持续存在的哮喘症状,则同样贡献。
特异反应性
患者被专门询问过敏触发器,用于哮喘症状和过敏性鼻炎的存在。此外,使用标准化提取物和阳性和阴性对照(Alk-Abello,Hungerford,UK),对房屋粉尘,草花粉,猫,狗和曲霉素进行皮肤探测器的粉刺试验,用阳性和阴性对照(Alk-Abello,Hungerford,UK),比阴性大3毫米控制被评为正面。使用Phadebas放射性测量试验(RAST; Pharmacia,英国米尔顿凯恩斯,英国)在生物化学实验室测量了猫,狗,草花粉,房屋粉尘螨和曲霉的总血清和过敏原特异性免疫球蛋白(Ig)e。
血液测试
在医院常规实验室中进行全血计数,生物化学和血清血清培养的血清培养物浓度(血液服用6小时),并测量血清曲霉沉淀素。在给药后2小时的高效液相色谱(HPLC)测量血清皮质醇和泼尼松酮(Komtron HPLC 525泵系统; Komtron Instruments,沃特福德,英国)。
成像
所有患者除了胸部平片外,还进行了有限方案高分辨率ct及吸气和呼气片(Imatron, San Francisco, CA, USA)。放射科会诊医师回顾x线片,将胸片分为正常、过度扩张或异常,计算机断层扫描(CT)为正常或显示气陷、支气管壁增厚、支气管扩张或其他异常14.
肺功能测试
所有患者均接受全肺功能试验,包括在皇家Brompton医院的肺功能部门进行肺肺体积,静态肺部,电导和气体转移。在测试和长效β之前,支气管扩张剂疗法(包括雾化或皮下处理)≥8小时≥8小时2‐激动剂被保留≥24小时。可逆性,β2使用涉及增加的Salbutamol和IPratiropium的剂量的定义方案,在肺功能实验室中分别在肺功能实验室和物理治疗师分开进行评估。
分析
所有患者在完成治疗方案后进行复查,并作出哮喘或非哮喘的诊断。根据已证实的可逆性气流阻塞和/或峰值流量变异性(>15%波幅平均值为14天家庭日记),进一步对患者进行分离15)和那些在评估(未经证实的哮喘)时既不逆转性也不是PEF变异的人。
所有数据都被研究护士输入了数据库,并且有定期的数据检查。进行统计分析。通过Ryan-Joiner测试分析数据的正常性,然后表示为平均值±SD或中位数和范围,如果不是通常分布。使用未配对的T检验或Mann-Whitney U-Tests或Fisher的确切试验分析,使用未支配的T-Test或Mann-Whitney进行的哮喘和未经证实的哮喘之间的比较。p值为<0.05被认为是显着的。
替代或附加诊断
判断12名患者的诊断除了哮喘以外,因为没有证据表明,历史暗示,可逆气流阻塞,与其症状的另一种解释结合(表1⇓).在评估时,慢性阻塞性肺病(COPD)被诊断为不可逆气流梗阻,没有以前记录过可逆性,以前的吸烟和降低的气体转移。一名患者在肺功能测试和CT扫描中具有肺气肿,并且是α1抗胰蛋白酶缺乏。另一名患者出现囊性纤维化(CF),胸片和CT表现为呼吸困难、咳嗽、痰、支气管扩张,假单胞菌铜绿假单胞菌从痰和阳性CFGenotype培养。心肌病在一个30年生的男性临床疑似和确诊的超声心动图和心脏活检。灭错的支气管炎被诊断出在患有渐进呼吸困难和CT特征的女性中,呼吸肌问题被诊断出在隔膜和口腔压力测量上,并且精神科医生诊断的严重焦虑伴随着ENT检查的矛盾声带运动。
制备了另一组呼吸诊断与哮喘共存(图1⇑).最常见的是支气管扩张。
肺功能测试和症状
肺功能数据见表2⇓.在排除那些诊断为哮喘以外的患者后,75例患者的可逆性试验和峰值血流数据可用。在这些患者中,55例患者存在≥15%的可逆性气流阻塞或峰值流量变异性,在评估时证实了哮喘,而20例患者既没有峰值流量变异性,也没有支气管扩张剂的可逆性。这20种未证实可逆性的哮喘被称为“未证实哮喘”。另外13例患者被排除在分析之外,因为尽管在评估过程中没有发现可逆性,但他们没有返回峰值流图,因此作者无法将他们分为确诊或未确诊哮喘。所有患者均报告有相当沉重的症状,包括咳嗽、喘息和呼吸困难。23例患者报告每日产生痰液。
治疗和药物水平:遵守治疗
表3显示了评估时的治疗情况⇓.所有患者都被规定的高剂量吸入皮质类固醇。除了连续口服泼尼松龙的52名患者外,还有27次在过去一年中收到至少两种短暂的口腔皮质类固醇。
23名评估气流可逆性的患者中有18名可获得血清强的松龙和皮质醇浓度,12名评估不可逆性的患者中有10名每日口服强的松龙≥15mg(图1)⇑和表3.⇑).在评估时,6例可逆性患者的血清强的松龙检测不到(这些患者的血清皮质醇正常,另外3例提示不坚持治疗),但所有未证实哮喘的患者每日服用≥15 mg·d-1泼尼松龙具有可检测的血清药物和抑制皮质醇(P <0.05通过Fisher的确切测试)。
放射学
胸部射线照片在45例中是正常的,其中45名具有证实的哮喘和16名未经证实的哮喘患者。四个射线照片显示出超膨胀的肺田(所有未经证实的哮喘),四种肺结气的四种变化,五个线性阴影,一种肺气肿和一种肺动脉扩大。CT在13名患者中是正常的可逆性或PEF变异性,并且在15个中有15个哮喘的患者。七名患者对CT(六也证实哮喘)的弗兰克支气管改变,一种暗示外部过敏性肺泡的暗示,一种变化与灭错的支气管炎和一种肺气肿的特征一致。
讨论
描述数据评估在皇家布朗普顿医院为难以治疗的哮喘在这里。有高比率的替代或附加诊断哮喘,不坚持治疗,精神疾病共病和相当大的生活质量损害。此外,许多患者在评估时没有任何峰值流量变异性或可逆气流阻塞。
作者故意设定广泛的纳入标准,因为它意图描述目前正在治疗严重哮喘的患者。系统审查后,12名患者在患有非哮喘诊断的情况下,许多这些诊断具有重要的管理影响,从而导致治疗的后续变化。这些调查结果强调了系统调查和对具有困难或明显皮质类固醇不敏感哮喘的哮喘诊断的重要性10那11那17.作者提出以下哮喘患者没有响应治疗的方法。首先,对症状的仔细审查可能揭示慢性痰产生或吸烟,表明COPD或支气管扩张,然后可以通过放射学,细菌学或肺功能测试来确认。在那些服用口腔或血液水平或血清皮质醇测量的患者中,是可能的不正常的有用指标。社会和精神病史可能揭示影响症状解释的潜在问题。空气流阻塞的可逆性和昼夜变化的文档可以识别固定的气流阻塞,但应该如何管理需要进一步研究。来自同事或三级中心的“新鲜”意见将有助于这些患者,但作者表明,应采取包括所有这些组件的结构化方法。
许多具有严格纳入当前明显的可逆性标准的研究将排除近三分之一的剩余患者,其中没有发现症状的替代解释。这20个未经证实的哮喘患者以前记录了可逆气流阻塞,无论是β2‐激动剂或口服皮质类固醇。
尽管长效β2β评估当天省略激动剂、茶碱和雾化治疗2‐激动剂反应,这种治疗的持续性支气管扩张剂效应可能掩盖了反应。同样,在没有PEF变化率的支气管扩张剂反应性的患者中进行的大剂量口服皮质类固醇的系统试验也没有进行,因为许多患者已经接受了皮质类固醇治疗。
评估时是否存在可逆性气流阻塞与哮喘严重程度、放射学改变、其他肺功能指标或生活质量指标之间没有关系。值得注意的是,之前关于严重哮喘持续气流限制的研究发现,与成人发病、气道高反应性和痰嗜酸性粒细胞增多有关16.
18例哮喘患者中有9例被证实不符合口服皮质类固醇治疗,处方>15 mg·day-1泼尼松龙。在评估时,所有10个没有证实哮喘的哮喘,谁在规定的时候> 15毫克-1强的松龙的依从性。造成这种差异的原因尚不清楚。在这些患者中,类固醇可能已经逆转了气流阻塞的任何可逆成分,但这些患者自己也注意到类固醇治疗的临床改善。需要进一步研究严重哮喘患者的类固醇反应率。虽然之前的研究表明,这可能是一小部分严重哮喘患者对皮质类固醇无效的一个原因,但这些患者的皮质类固醇耐药性并未得到正式评估7.那5.那18.作者在提交人的困难哮喘学会中使用了类似的协议,这确实表明患者的亚组具有类固醇不敏感性19.尽管如此,数据表明,不坚持治疗可能是更常见的解释。
哮喘未经证实哮喘的四个患者具有正常的肺功能(两者没有支气管高光反应性的证据)。尽管如此,这些患者中的两种患者在过去呼吸哮喘,并被认为具有2型脆性哮喘(在正常肺功能背景下PEF沉淀下降)。另外两人被判断为他们的哮喘症状具有重大精神症组分。在没有记录的严重气流障碍的情况下,难以自信地诊断2型脆性哮喘,但如果先前医院入学史,则无法排除诊断。常规治疗对2型脆性哮喘有用的是不确定的,因为肺功能之间的攻击相对正常4..将需要更大的患者数据库来研究这一重要组,他们似乎有来自哮喘死亡的风险。
研究的患者已被称为第三节推荐中心。本发现可能低估非哮喘诊断,非哮喘或显着的精神障碍,因为这些患者可能不会被提及三级中心。此外,发现可能低估了模拟哮喘导致急性呈现的哮喘,例如血管炎。
在目前的患者人群中,10人被认为有主要的精神病学成分的症状。即使这是一个精神疾病在困难哮喘的代表性不足,因为选择性转诊,数据认为,重要的是彻底调查困难哮喘,而不是忽视他们的问题20..在所有患者中进行耳叶血气分析作为肺功能评估的一部分,并且在11名患者中,其症状暗示过度换气,它显示出静止的动脉二氧化碳张力<4kPa。可能是复过通通问卷调查问卷将有助于评估难以治疗的哮喘,作者目前正在评估这种工具。那些具有鉴定的精神病发病率的人需要仔细的多学科管理,以解决其潜在问题。
在研究的哮喘症的一半上半年进行了鼻窦炎。上呼吸道病的治疗很重要,尽管需要对照试验,但可能会改善哮喘控制21那22.其中50人是特应性(通过至少一次对空气过敏原的皮肤点刺试验阳性判断)。血清总IgE在一些特应性患者中是正常的,强调这不是一个有用的筛查。Tunnicliffe之前的数据等等。23表明,与具有轻度疾病的人相比,Attopy在严重的哮喘中并不是常见,但暴露于它们敏感的过敏原在严重疾病的那些中更大23.值得注意的是,患者对过敏原致敏的看法并不总是与特定IgE的检测有关,强调皮肤刺的试验或RAST的重要性,以确认过敏原致敏性,尽管应始终在临床历史的背景下进行评估。13个受试者报告了阿司匹林敏感性。在英国哮喘患者中有什么数据令人抵达,但欧洲网络用于了解哮喘患者(Enfumosa)的机制,确定了严重哮喘患者的阿司匹林敏感性率增加10.
总之,这套评估困难哮喘的系统方案确定了相当大比例(32%)患有其他或额外的呼吸系统疾病的患者,以及其他患有精神疾病或不坚持治疗的患者。没有明显气流梗阻的患者可能存在不可逆的残余梗阻,不适合治疗,或者可能有由过敏原或水杨酸盐引发的哮喘,但在住院患者评估中不明显。尽管治疗但可逆性可测量的患者有很高的不依从率。哮喘的临床和炎症表型与治疗反应之间的相关性还需要进一步的研究。一个国家或国际的严重哮喘数据库可能允许进行这样的研究,目前在欧盟和美国正在进行的研究可能提供这样的数据。
致谢
作者想感谢S.R.达勒姆和我。Mackay用于耳朵,鼻子和咽喉评估,J.M. PFFEFFER用于精神病评估和D.CAR用于放射性评分。他们感谢皇家堡垒Lind Ward的肺功能单位(D. Cramer),物理治疗师和工作人员,以便他们提供治疗这些患者的帮助。他们还要感谢J. Matthews和W.J. Oldfield撰写稿件。
国家心脏和龙学院哮喘和过敏研究小组的其他成员(伦敦,英国):I. Adcock M. Belvisi,P.Cullinan,M.Giembycz,T. Hansel,P.Jeffery,S. Johnston,M. Jones,A.B。Kay,M. Larche,A. Newman Taylor,D. Rogers和P. Openshaw。
- 收到了2003年2月14日。
- 公认2003年5月23日。
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