文摘
联合治疗可以改善患者的结果严重肺动脉高血压(PAH)。
PAH患者治疗根据面向目标的治疗策略。病人没有达到治疗目标与单一疗法接受组合治疗根据预定义的策略,包括应用波生坦,西地那非和。吸入性伊洛前列素静脉注射iloprost和肺移植是治疗失败。终点是总体存活率,transplantation-free生存,生存自由从移植和静脉注射前列腺素类治疗。
2002年1月至2004年12月,123年连续PAH患者根据治疗新方法。生存在1、2和3岁为93.0,83.1和79.9%,分别是明显优于对照组的生存历史,以及预期的生存。历史对照组相比,联合治疗的使用,也大大改善了死亡的联合终点,肺移植和静脉iloprost需要治疗。
总之,应用波生坦治疗的方法利用组合,西地那非和目标导向与吸入性伊洛前列素治疗策略提供了可接受的长期结果严重肺动脉高血压患者,并减少了静脉注射前列腺素治疗和肺移植的需要。
肺动脉高压(PAH)不再是一种无法治愈的疾病。静脉epoprostenol改善血液动力学显示是第一个治疗,患者的运动能力和生存条件1。近年来,一些新颖的前列腺素类,包括口服beraprost,皮下treprostinil和aerosolised iloprost,已被证明在相对短期提高运动能力和血液动力学的临床试验2- - - - - -4。此外,应用波生坦内皮素受体拮抗剂5,6和phosphodiesterase-5-inhibitor西地那非丰富了多环芳烃的治疗阿森纳7,8。
目前的治疗算法对多环芳烃9- - - - - -11推荐应用波生坦或nonparenteral前列腺素类作为一线治疗中多环芳烃功能第三类,而应该留给病人静脉注射前列腺素功能四级。西地那非没有批准PAH这些指南出版时,但预计这种药物将在功能主要用于病人第三类。尽管缺乏系统性的研究,这些指南还建议联合治疗作为一个可能的选项不够应对单药治疗的患者。
建立联合治疗的标准从来没有被定义。然而,回顾性研究可能提供了一些线索,变量可能是有用的治疗决策。最近的一项研究Sitbon等。12显示,患者的6分钟步行试验的距离达到> 380引入epoprostenol治疗后3个月,有一个更好的长期生存患者比没有达到这个阈值12。此外,Wensel的研究等。13表明心肺运动试验也可能是有用的,因为患者的峰值耗氧量< 10.4毫升·分钟−1·公斤−1和最大收缩压在运动< 120毫米汞柱有一个更糟糕的预后比患者能够满足这些阈值13。本研究选择相同的标准来指导治疗决策,因为他们的非侵入性的可访问性和预后的重要性。
本文描述了这种方法的3年经验,比较患者的生存2002年1月至2004年12月与预期的生存和PAH患者的历史生存1999年1月至2001年12月,即。在应用波生坦和西地那非。
方法
德国汉诺威医学院(汉诺威)肺动脉高压患者的转诊中心。患者经常出现在门诊以1 - 6月的间隔取决于临床稳定。后续检查包括临床和功能评估、6分钟步行试验的测试和常规心肺运动试验。
PAH患者/治疗根据预定义算法如下。
1)在2002年之前,PAH患者治疗策略的功能类III或IV没有血液动力学的不稳定性是研究所beraprost或者作为一线治疗吸入性伊洛前列素。患者在功能四级血液动力学的不稳定性与静脉iloprost立即治疗。进步的疾病患者尽管使用nonparenteral前列腺素类(即。那些功能发展到第四类和/或开发的迹象右心衰对利尿剂)转换为肺移植静脉iloprost和上市,如果合格。
2)当应用波生坦和西地那非在2002年1月,PAH的治疗策略是再现。之前讨论的原因,下面的治疗目标是定义:一个6分钟步行距离> 380,峰值摄氧量> 10.4毫升·分钟−1·公斤−1和一个峰值在运动中收缩压> 120毫米汞柱。患者被认为是临床稳定当所有三个治疗目标达成。新诊断的患者多环芳烃在第三和第四功能类,应用波生坦被认为是一线治疗。在病人没有实现一个或多个这样的治疗目标在两个连续的访问,联合治疗开始根据预定义算法(图。1⇓)。当独自一人时,应用波生坦治疗目标没有会见了西地那非是首选的合作伙伴组合,其次是增加,吸入性伊洛前列素。静脉注射iloprost和肺移植被认为是只对病人没有达到预定义的目标与三重组合治疗。
有资格获得这一分析,患者受到多环芳烃在功能类III或IV研究所的医学治疗。患者肺动脉高压的其他变体,包括肺部静脉阻塞疾病,被排除在外,是患者在基线功能I或II类,和积极应对急性血管舒张药患者接受高剂量钙通道阻滞剂治疗挑战。
病人总是了解所有可用的治疗方案。提出了联合治疗时,病人被告知这种疗法,不管使用的组合,没有科学的评估,不能排除潜在的风险和副作用。此外,患者总是了解静脉iloprost治疗的可能性。当地伦理委员会批准该协议。
给药方案
应用波生坦在剂量为62.5毫克b.i.d。4周的时间,其次是125毫克b.i.d。之后5。每隔四周进行肝功能测试,应用波生坦和海拔,转氨酶是根据处理的产品特点的总结。西地那非是始于25毫克,每日3 - 4次,滴定到50毫克t.i.d。一个患者应对初始剂量不足14。管理在吸入性伊洛前列素剂量的6×5µg·的一天−1使用超声波nebuliser (Optineb®;Nebutec Elsenfeld,德国)3。静脉iloprost开始于0.5 ng·公斤−1·敏−1并逐渐滴定基于临床疗效和副作用。相同的给药方案是用于联合治疗,药物剂量保持不变时,添加了一个新的物质。
同样的剂量方案吸入和静脉iloprost也用于历史对照组。在20µg Beraprost开始q.i.d。并增加了20µgq.i.d。每周120µg目标剂量q.i.d。或者直到最大耐受剂量。
统计分析
所有数据都表示为±sd。两治疗组之间的差异(1999 - 2001和2002 - 2004年)是由卡方分析评估为分类变量和Mann-Whitney rank-sum测试连续变量。生存,transplantation-free生存和合并后的终点“生存自由的移植和静脉注射前列腺素治疗”估计使用kaplan meier方法,以及任何与分层生存率较差异进行评估。卡方分析是用来比较观察到的存活率,2和3年预期的存活率。预期生存(特发性(I)多环芳烃)计算根据国家卫生研究院(NIH)方程15,16用以下: 与 其中x是平均肺动脉压力,y是意味着右心房压力和z是心脏指数。生存的概率在1、2和3岁是P1= 0.75一个P2= 0.65一个和P3= 0.55一个。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
结果
2002年1月至2004年12月,共有135个PAH患者汉诺威医学院。12个患者被排除在外,因为他们在功能类NYHA I或II (n = 4)没有特效治疗方法,或者因为他们完成了标准钙通道阻滞剂反应(n = 8)。因此,123名患者与多环芳烃在功能类NYHA III或IV资格这一分析。这些患者的基线特征如表1所示⇓。
药物治疗和结果
总的来说,123年的17日PAH患者(13.8%)在观察期间去世。生存的概率为93.0,83.1和79.9%,分别为2和3岁(图2⇓)。死亡原因是右心衰(n = 10),突然死亡(n = 3),由于肺炎(n = 1)呼吸衰竭和其他并发疾病(n = 3)。
共有118名患者在单一疗法开始。为了实现预定义的治疗目标,引入双重药物疗法成为必要的51例(43.2%)。19例(16.1%),最终需要一个治疗方案,包括应用波生坦,西地那非和。吸入性伊洛前列素五个病人(4.2%)不得不转向静脉iloprost治疗,和一个病人需要肺移植。
五个病人开始静脉iloprost因为他们最初提出了功能性四级与血液动力学的不稳定性。在这些患者中,有2死亡;其他三个改进,两人从静脉iloprost应用波生坦和西地那非和保持稳定整个观察期(分别为13个月和24个月)。在这些患者中,转换成为必要连续三集后线感染致命的败血症。这个病人是不稳定在功能性第三类6分钟步行距离350米和400米之间前后从静脉iloprost转移到应用波生坦/西地那非(随访24个月后切换)。其他病人的临床改善静脉iloprost,但要求改为口服治疗。这个病人的功能状况改善从最初表示四级类i ii 6分钟步行距离> 500 9个月后静脉iloprost治疗。转移后的临床情况仍然是优秀的和不变应用波生坦/西地那非治疗(随访13个月)。
与历史对照组比较
解决的影响引入小说药物(即。应用波生坦和西地那非)和新的治疗策略的结果测量,2002年1月至2004年12月之间的PAH患者相比,所有类III / IV PAH患者在1999年1月和2001年12月之间。如表1所示⇑,除了年龄,病人团体配合的非常好。84在1999 - 2001年期间,PAH患者20例(23.8%)死亡,12个病人(14.3%)需要治疗静脉iloprost和五个病人(6.0%)接受了肺移植手术。生存的概率在1、2和3岁为89.8,75.2和63.1%,分别。
患者的生存2002年1月至2004年12月仍远远高于1999 - 2001年期间的患者(p = 0.047, kaplan meier分析;图2一个⇑)。此外,transplantation-free生存优越于2002 - 2004年组(p = 0.007, kaplan meier分析;图2 b⇑),也有高度显著差异的联合终点生存没有移植或静脉注射前列腺素治疗(p = 0.002, kaplan meier分析;图2 c⇑)。
比较观察和预测生存(仅IPAH)
美国国立卫生研究院注册方程预测生存发展和验证只有IPAH患者15,16。因此,这个病人人口进行亚组分析,对比观察和预期生存。
患者的生存概率IPAH从2002 - 2004 (n = 89) 1、2和3岁为93.3,88.3和83.9%,分别是明显比IPAH病人的生存历史对照组(分别为60.2%、90.9和90.9;通过log-rank分析p = 0.011),也显著优于基于美国国立卫生研究院的生存率的预测方程,71.5%在1年,2年,59.9%和50.0%分别为3年,(p < 0.001为所有时间点,卡方分析;图3⇓)。
副作用
应用波生坦必须永久停止在二级海拔在五个病人肝脏转氨酶。四个病人转向西地那非治疗和一个。吸入性伊洛前列素联合疗法被所有病人耐受良好。没有一个病人显示的迹象或症状暗示添加剂毒性药物的使用,通常被归因于单一药物副作用。海拔在肝酶被归因于应用波生坦西地那非或胃灼热。比轻度直立性低血压的症状更严重失调并没有观察到。晕厥发生之前只有在经历过晕厥的患者治疗的机构,并判断作为治疗不足的迹象,而不是联合治疗的副作用。没有死亡归因于医疗。
讨论
本研究解决的影响主要是无创治疗的概念在生存和其他相关结果测量患者的多环芳烃。应用波生坦作为一线治疗,然后西地那非和被添加在一个预定义的吸入性伊洛前列素目前治疗时不够有效。分层治疗决策,治疗目标是根据建立预后标准:一个6分钟步行距离> 380米;峰值摄氧量> 10.4毫升·分钟−1·公斤−1;和一个峰值在运动中收缩压> 120毫米汞柱12,13。静脉注射iloprost治疗或肺移植被认为是只对病人不是与联合治疗达成这些目标。使用这种方法,存活率在1、2和3年∼93,分别为80%和83。这些结果与历史对照组相比毫不逊色的PAH患者在2002年之前(即。之前应用波生坦和西地那非)也预期的生存从美国国立卫生研究院计算方程(仅IPAH患者)。
直到最近,静脉epoprostenol是唯一的治疗已经显示改善IPAH患者的长期生存。epoprostenol患者在两大系列,1年存活率是88%和85,分别生存时颁发新加坡莱佛士学院集团与70年和76%,分别和3年生存率分别为63%和6312,17。epoprostenol长期影响的其他形式的多环芳烃是鲜为人知的。在最初的观察,本文提供的数据与成果相比,epoprostenol治疗;然而,患者人群实质上不同的报道c劳克林等。17以及Sitbon等。12。这两个系列研究只有IPAH患者,而本系列包括所有变异的PAH患者(尽管72%的病人患有IPAH)。此外,麦克劳林的患者等。17,以及Sitbon等。12,在基线更先进的疾病,使任何直接的比较这些研究是不可能的。
有利的存活率与一线应用波生坦治疗由麦克劳克林在另一篇论文已报告等。6。169年本研究患者IPAH,存活率,2和3年96,分别为86%和89。三个病人(2%)接受肺移植和39名患者(23%)需要添加,或转让,环前列腺素治疗。再一次,这些结果的直接比较本研究是受到不同的患者群体(所有类型的多环芳烃与IPAH)以及本研究的患者在基线更严重的疾病。然而,这两项研究支持的概念开始PAH治疗一个(口服)代理之后,添加,或转让,不同的代理不足的临床结果建议在当前处理算法9- - - - - -11。
这是本研究的一个重要的发现,为了达到预定义的治疗目标,联合治疗最终成为必要的几乎一半的病人,表明单一疗法可能不施加足够的功效在众多PAH患者。这一发现并不出人意料,因为目前没有可用的治疗提供了一个治愈的疾病,和多环芳烃最终在许多患者尽管积极治疗进展。因此,显然是有进一步改善的空间,但结果表明,主要的治疗策略和联合治疗的使用可能产生可接受的结果在大多数PAH患者。
目前的研究也有一些局限性如下。对照组接受静脉注射前列腺素并行不包括,做任何直接比较是不可能的。此外,治疗目标可能不是最优的。例如,6分钟步行距离不仅取决于心肺健身还有其他因素,包括性别、体重和身高18。6分钟步行试验的阈值,因此,基于预测的值可能是比设定一个适当的绝对值380米。此外,血清标记物,如脑利钠肽,可能被添加到列表的治疗目标19,20.,但对治疗决策的可靠性还需要确定。你也可以提倡定期侵入性监测,即。心脏导管检查,但当前作者倾向于储备入侵后续测量不清楚情况或困难的治疗决策。
它还必须强调,这项研究并没有解决一个治疗的优越性。战略是基于很多因素,包括发布数据,个人经验,实用性和经济方面的考虑。选择的治疗,以及他们的顺序,剂量和时间,已经有些武断,和一个不同的方法,例如,使用西地那非或前列腺素类作为一线治疗,可能会产生类似的甚至更好的结果。此外,应用波生坦药代动力学之间的相互作用和西地那非可能关心的问题。西地那非最近被批准在美国20毫克的剂量t.i.d。然而,应用波生坦合并施打西地那非的血浆浓度减少50 - 60%21,这可能是部分原因,几乎一半的病人在当前研究中所需的西地那非50毫克的剂量t.i.d。还迫切需要进一步的研究来解决这些相互作用的临床后果。
最后,这项研究没有回答的问题是否真的优于单一疗法联合治疗。与单药治疗患者没有达到治疗目标,很明显,治疗需要修改。然而,它是可能的,切换到另一种治疗可能有效,成本更低,比联合治疗。前瞻性对照临床试验是必要的,以解决这个问题。
总之,目标导向治疗的方法利用现有治疗方案提供合理有利的严重肺动脉高血压患者的生存率,同时保留静脉注射前列腺素治疗和肺移植患者的人口不多难治性疾病。还需要进一步的研究来定义变量最有用的临床决策和治疗提供最好的长期结果的概念。
- 收到了2005年6月27日。
- 接受2005年7月26日。
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