抽象的
最近的指导方针推荐借调剂量的Alteplase用于治疗巨大的肺栓塞(PE)。然而,最安全和最有效的治疗尚不清楚。
在本研究中,进行了对半胱酶输注,推注 - 剂量异形酶和链孢菌素的公开研究的荟萃分析。结果措施如下:客观评估溶栓分析;全因死亡率;由于初始PE,主要出血集和复发性PE导致死亡;和发病率。
共有26项研究;但是,只有两种对比较研究的半普酶输注相对或者推注剂量的阿替普酶或链激酶被发现。荟萃分析显示三个方案之间没有显著差异,但被数据的缺乏妥协。从所有研究溶栓功效求和数据的粗分析表明,阿替普酶输注比推注剂量的阿替普酶(相对风险(RR):1.95; 95%置信区间(CI):1.19-3.2)更有效,而链激酶是更有效的比阿替普酶输注(RR:1.27; 95%CI:1.09-1.47)。阿替普酶输注有较低的死亡率由于比推注剂量的阿替普酶和链激酶了初始PE(RR:0.16; 95%CI:0.05-0.59和RR:0.13; 95%CI:0.04-0.46,分别地)。
总之,该证据表明,三种溶栓剂可能因疗效而变化。但是,需要大规模的随机对照试验来确认这些结果。
肺栓塞(PE)是一种危及生命的病症,每10万人的年龄发生率为60-70例,与3个月死亡率高达17%有关1那2.适用于PE中间或高临床概率的患者推荐肝素,而溶栓仅适用于患者呈现出含有大量PE的患者,导致2周“时间窗口”中的血液动力学不稳定1那3..
PE溶栓的指示和理由仍然是不可讨论的,因为没有比较血栓凝乳剂的大规模随机对照试验(RCT),或单独对抗凝凝血和抗凝物进行溶栓和抗凝3.. 目前只有三项小规模、双盲、随机对照试验证明溶栓可降低PE死亡率4.-6..这些试验中最小的患者仅包括八名患者5.,提出关于溶栓政策是否应在此类小型试验的基础上制作溶栓政策的问题。最大的溶栓和肝素随机试验相对仅用于急性PE的肝素,表明2-H inepleteplase降低了软终点,例如需要升级亚批量PE患者的患者患者的患者治疗,IE。正常血压和右心室功能障碍;然而,在这组中并没有证明死亡率的提高6..
到目前为止,已用于thrombolyse PE最常用的溶栓药物尿激酶是,链激酶和阿替普酶。阿替普酶是目前推荐的药物,由于链激酶可能加剧低血压,同时(在英国可用于解锁血管线)的制备尿激酶具有剂量太低用于PE使用1.
阿替普酶在PE中的最佳给药方案尚未阐明。阿替普酶需要纤维蛋白作为辅助因子,在血浆中游离时相对不活跃,与链激酶相反,链激酶独立于纤维蛋白发挥作用。一旦与纤维蛋白凝块结合,阿替普酶的作用持续时间很短,血浆半衰期为4-5 闵7..最初认为阿替普酶必须作为持续输注,以维持血栓部位足够的血浆浓度,以引起凝块的溶解;因此,阿替普酶在PE中的初步研究使用了2小时的输液8..
最近,许多研究组已经在短时间内研究了使用大浓度溶栓剂的推注溶栓。据认为,施用高浓度的血小板活化剂抑制剂(PAI)-1,由抑制纤维蛋白溶解的内皮和血小板产生的因子,使PAI-1对外普酶活性的任何抑制作用。发生的延长纤维蛋白溶解,尽管在血浆中没有可检测到的药物,但被认为是直接在血栓的位点处的普通普酶的持续活性。在PE的犬模型中,给药1 mg·kg-15分钟内的普雷酶导致比90分钟的输注更快的初始溶栓,尽管在两组中总裂解量是等同的9..
The 2003 British Thoracic Society (BTS) guidelines make the recommendation that “should cardiac arrest occur while in hospital and massive PE is strongly suspected, an immediate intravenous bolus of 50 mg alteplase administered during cardiopulmonary resuscitation may be life saving”. However, the same guidelines recommend that anI.v.50毫克的血管酶也应给予患有大规模体育患者的患者,尽管这一方案缺乏任何公布的证据1那10..However, the 2004 American College of Chest Physicians guidelines recommended that if alteplase is prescribed for patients who are haemodynamically unstable, a 100 mg infusion over 2 h should be used11.,这在决定如何治疗巨大体育时可能会引起混淆。
方法
All randomised trials for alteplase (as either a 100 mg 2-h infusion or a bolus regimen) and streptokinase in the treatment of PE were sought using the search engines MEDLINE (1966–September 2003), EMBASE (1974–September 2003), CINAHL (1950–September 2003) and the Cochrane Database using the following search terms: “tissue-plasminogen-activator”; “streptokinase”; “thrombolytic-therapy or fibrinolytic-agents”; and “pulmonary-embolism”. Although only RCTs would ideally have been included in the review, open and unblinded studies were also included due to the paucity of double-blinded RCTs in this patient group. The reference lists of retrieved articles and published reviews were also searched for further published studies. The outcome measures extracted were objective assessment of thrombolysis, all-cause mortality, death due to initial PE (secondary-to-treatment failure), death due to major bleeding episodes, death due to recurrent PE, major bleeding episodes and recurrent PE. Unfortunately, not all data were extractable from all papers. The methodological quality of the included trials was scored using the validated scale by Jadad等.12..该规模包括三种项目,描述了随机化,颠覆和辍学和取款的处理方法,以及0-5的范围,得分更高,表明了更好的方法质量。
使用Revman进行RCT的META分析13.和使用的随机效果模型在试验中存在异质性,其使用Chi方向统计测试。对这些数据的初步分析显示出太少的研究和患者数量来制定任何明确的结论。因此,粗略分析方法(来自所有已发表研究的数据简单求和,IE。采用RevMan进行随机对照试验(rct,开放、回顾性和非盲)并进行分析13..
进行了三次敏感性分析,以检验主要荟萃分析的结果和假设的稳健性。使用这些分析是为了检验只使用大量PE研究、具有良好方法学质量的研究(Jadad得分)进行meta分析是否会影响结果等.12.在三个或多中)并且还在粗略分析中,还执行了来自RCT的总结数据的敏感性分析。对于整个结果,计算相对风险(RR),与其相应的95%置信区间(CI)和双尾P值的近似的差距比。处理(NNT)和伤害所需的数量(NNH)所需的数量也在适当时表明。每次试验的结果以意向治疗的基础分析。
结果
包括试验的选择和特征
共阿替普酶的15次试验4.那6.那8.那14.-25.和12种链孢菌素的试验5.那21.那22.那26.-34.达到纳入标准。虽然案例研究未包含在本次审查中,但ruiz-bailén的报告是一个例外等.35.,这是BTS推荐用于在大规模体育中使用推注Alteplase的唯一来源1.总共有406名患者用标准的外普酶输注治疗,用刮痧剂量普拉酶处理323,296名用链激酶处理的患者。但是,并非所有研究都报告了每个结果措施的数据。
包括的试验的特征总结在表1中⇓和2⇓.中位(四分位数范围)质量评分为2(1-3)。五项研究是双盲的4.那6.那14.那19.那20.,三个是单一的蒙蔽8.那21.那22.,八项是开放的随机试验5.那16.-18.那24.那28.那29.那31.,9个是前瞻性或回顾性研究15.那23.那25.-27.那30.那32.-34..其中,仅在大规模体育患者中进行了16项研究5.那14.那15.那19.那21.-27.那30.-32.那34.那35..使用以下方法进行PE的诊断:16项试验中的肺血管造影8.那14.那16.那17.那19.那21.-24.那26.-32.;同位素灌注肺扫描或肺血管造影术7个试验4.那6.那15.那18.那20.那25.那33.;肺血管造影,核素扫描或尸体解剖的一个案例研究35.;肺部灌注扫描只有两个试验5.那34..所有试验包括在起始治疗后14天内PE症状症状的患者,除了两项研究没有报道15.那23..
溶栓治疗方案由七项试验中的推注剂量普拉酶组成4.那15.那19.那20.那23.那25.那35., 100 阿替普酶mg,输注时间超过2小时 h在12次审判中6.那8.那14.那16.-24.和在12个试验链激酶5.那21.那22.那26.-34..许多纳入研究的作者对大出血的定义是类似的,包括颅内或腹膜后出血、需要手术控制的显性出血、输血或导致死亡的出血。在9项研究中,通过血管造影对血栓溶解进行客观测定8.那16.那17.那26.-28.那30.-32.,两项研究中的心脏超声心动图5.那18.24小时灌注肺扫描改善>50% h在一项研究中4..经常性PE的后续期间在两项研究中为10天4.那31.三项研究共持续了14天16.那18.那20.一项研究为期30天6.,一项研究中1年22.和“在住院”,在两项研究15.那19..在七个研究中没有指定的随访期14.那17.那21.那26.那29.那34.那35.,虽然没有报告,但如果在10项研究中测试了复发性PE5.那8.那23.-25.那27.那28.那30.那32.那33..
荟萃分析
比较不同溶栓疗法的安全性和疗效的荟萃分析受到严重少数研究的限制。只有两个输液阿替普酶的比较研究相对推注剂量普拉酶(n = 140)19.那20.,注射2例阿替普酶相对链激酶(n = 116)21.那22.没有推注剂量的普罗萨酶相对链孢菌酶。
与Alteplase Infusion比较到推注剂量普罗萨酶时(图1⇓;table 3⇓),两种治疗之间没有观察到结果的显着差异。然而,两项试验都没有研究治疗对客观测量溶栓的影响,以及一项研究(在大规模体内)19.两种干预均无死亡报告,因此无法进行元分析。Goldhaber的研究等.20.在接受阿替普酶输注治疗的患者中,显示出降低全因死亡率的趋势,但无统计学意义(RR:0.44;95%可信区间:0.05-3.62;P = 0.45). 两种治疗方法在主要出血事件和复发性PE方面没有显著差异。由于试验太少,无法进行敏感性分析。
两项研究的Meta分析比较了半透酶输注对链激酶的两种方法显示出所有导致死亡率的两种治疗之间没有显着差异,主要是因为每个治疗组中只有一次死亡(RR:1.00; 95%CI:0.07-15.12; P. = 1.0). However, a meta-analysis of these two studies and a retrospective study of haemorrhagic complications of thrombolytic therapy by Meyer等.23.证明了异液输注与稍大的重大出血发作相关(RR:2.07; 95%CI:0.8-5.3; P = 0.13)。不能进行敏感性分析,因为包括太少的试验。
这两项研究将阿替普酶输注与任何其他治疗(均为尿激酶)进行了比较,后者客观地测定了溶栓效果8.那16.,证明了异液输注明显更有效(RR:1.32; 95%CI:1.05-1.67; P = 0.02)。对于此结果无法执行敏感性分析,因为包括太少的试验。最多八项研究比较了异液输注对其他结果的任何其他治疗(尿激酶(n = 3),推注剂量alteplase(n = 2),链激酶(n = 2)和保留酶(n = 1);图2⇓;表4.⇓).阿替普酶输注与其他治疗的全因死亡率无显著差异(RR: 1.34;95%置信区间:0.57—-3.14;p = 0.7)。对PE的临床严重程度和方法学质量进行敏感性分析,但不影响meta分析的结果。
对汇总数据的粗略分析
客观测量溶栓
在12项研究中报道了这种结果措施,其中包含使用借调剂量的32名患者,用标准的外普酶输注治疗125例,用链激酶处理88次。总结结果如图3所示⇓.阿替普酶输注实现临床溶栓的患者几乎是大剂量阿替普酶的两倍,RR为1.95 (95% CI: 1.19-3.2;p = 0.008),相当于NNT为3(表5)⇓).类似地,链激酶在更多的患者中达到临床溶栓,比推注剂量普拉酶(RR:2.48; 95%CI:1.52-4.03; p = 0.0003)和异形酶输注(RR:1.27; 95%CI:1.09-1.47; P = 0.002),等于六个NNT。对方法的质量进行敏感性分析,当包括RCT时,但不影响分析结果。
死亡率
数据可从25项研究中获得,其中用借调剂量普拉酶治疗的210名患者,用标准的外普酶输注和用链激酶处理的242例治疗。总结结果如图4所示⇓.与推注剂量Alteplase相比,Alteplase输注与显着降低的全导致死亡率,RR为0.51(95%Ci:0.27-0.97; P = 0.04;图5⇓;表6.⇓),这主要是由于初始PE(RR:0.16; 95%CI; 0.05-0.59; P = 0.005)减少的患者数量的减少。类似地,与链激酶相比,从所有原因的死亡中死亡,Alteplase输注与0.5(95%CI:0.28-0.90; p = 0.02)相关的。从初始PE的死亡还原,再次是由于初始PE(RR:0.13;95%CI:0.04-0.46; p = 0.001)。如果将溶栓方案从外普酶输注切换到推注血液(表5,则初始PE引起的死亡率导致的死亡率差异相当于25和20的NNH(表5⇑).在链激酶或大剂量阿替普酶治疗的患者中,死亡率没有显著差异。
敏感性分析在考虑PE的临床严重程度时,敏感性分析并未揭示死亡率的显着差异,除了初始PE的初始PE较低的死亡率,与推注 - 剂量普拉酶进行分析,除了初始PE,(P = 0.04) in studies of patients with massive PE.
主要出血剧集
在24项研究中报道了这种结果措施,其中总共323名患者用借调剂量普拉酶处理,406例用标准的外普酶输注处理,225例用链激酶处理。与Alteplase输注和推注剂量普拉酶进行比较的数据如图5所示⇑. 与大剂量阿替普酶相比,输注阿替普酶的大出血风险较低(RR:0.64;95%可信区间:0.43-0.96;P = 0.03)和链激酶(RR:0.62;95%可信区间:0.4-0.96;P = 0.03). 链激酶组和阿替普酶组的出血率无显著差异。无法进行敏感性分析,因为可以包括的试验太少。
PE的再次复发
在15项研究中报告了这种结果措施,其中共有189名患者用借调剂量普拉酶治疗,用标准的外普酶输注治疗352例,用链激酶处理179次处理,但在三种溶栓疗法中的任何一种之间没有显着差异。可以对PE,方法质量和RCT进行临床严重程度来进行敏感性分析,但仅对这种分析的结果没有影响。
讨论
虽然现在溶栓是治疗患者建立大规模的体育,BTS建议关于溶栓与肝素相比,独自一人在巨大的体育是基于一个小试验的8个病人,所有4名患者接受溶栓和肝素幸存下来,而那些接受肝素独自死亡5..
为了确定溶栓是否有效PE的治疗中,两个类似的荟萃分析已经发表(均未进行根据Cochrane协作准则)。thabut.等.36.对所有严重急性PE患者的任何溶栓治疗(链激酶、尿激酶或阿替普酶)和肝素进行了荟萃分析。作者报道对PE的死亡率和复发没有显著影响,但溶栓与大出血风险增加相关。他们得出结论,溶栓治疗对未被选择的PE患者似乎没有治疗效益。阿涅利也报告了类似的结果等.37.,建议对大量PE患者保留溶栓治疗。第三项研究汇集了这两项研究的结果19.那20.,将减少剂量推注与全剂量异形酶进行比较,但没有对数据进行元分析38..发现了两种治疗方案的安全性或疗效没有差异。然而,作者评论说,为了试验来比较死亡率,研究将需要> 800名患者,而不是两项研究中的140名。
本研究的目的是确定PE患者的最安全和最有效的血栓溶解方案,响应于BTS推荐的推注 - 剂量普罗萨酶应该用于治疗大规模生命危及的PE1.对两种公开的Alteplase输注和推注剂量的比较研究的荟萃分析无法检测到两种方案之间的任何差异,因为涉及的小患者数量,并且既未研究也没有研究任何方案的溶栓疗效。类似地,Meta分析也未能证明Alteplase对链激酶或整体其他溶栓治疗的疗效的任何差异。因此,总体而言,所表演的荟萃分析表明,已公布的RCT的缺乏仍然太大,无法能够进行充分供电的统计测试以便产生明确的结论。
因此,为了进一步指导治疗大量PE患者(这是一个没有可靠的循证指南的医学领域),我们对所有报道的试验的汇总数据进行了分析。在此过程中,我们做了以下假设。1)用于合并非随机对照试验、安慰剂对照或不同严重程度患者双盲研究数据的技术是有效的。2)虽然各个研究的结果相似,但假设所有标准阿替普酶注射液、大剂量阿替普酶和链激酶的研究都是同源的。由于在这7项研究中使用了3种不同的剂量,因此这种方法在大剂量研究中可能是无效的。3)许多研究是非盲法、开放试验或回顾性研究,因此结果存在偏倚风险。4)采用不同的方法确定客观改善的患者数量,如。肺血管造影、心脏超声心动图显示血凝块溶解或灌注肺扫描后24小时>改善50%。因此,我们认为在审查中对这些数据进行总结是适当的。在14项研究中,没有提供关于客观改善的个体患者数据,因此增加了得出虚假结论的风险。
然而,使用该粗产物的分析表明,不同的血栓形成方案可能不等同,在溶栓效果,全导致死亡率,由于初始PE和主要出血发作而具有显着差异。鉴于这些结果,先前的META分析的结论37.那38.可能会被质疑,因为每种溶栓剂与下一种溶栓剂一样有效的一个主要假设可能是无效的。
从目前的粗略分析方法来看,在客观测定溶栓程度的情况下,使用阿替普酶输液治疗PE可能比大剂量阿替普酶更有效。三个NNH强调了一个事实,即实践中从阿替普酶输注到大剂量阿替普酶的转换可能导致治疗失败。在接受阿替普酶注射治疗的患者中也观察到较低的死亡率,以及大出血发作率的下降趋势。因此,阿替普酶输注似乎是大量PE患者首选的溶栓治疗方案。然而,在大量PE继发心脏骤停的情况下,大剂量阿替普酶可能是合理的,以试图确保立即达到治疗性血清溶栓药物水平。
在粗分析中,链激酶的溶栓效果明显大于两种阿替普酶方案,提示它可能是最有用的溶栓药物。然而,这种优越的溶栓效果与死亡率的降低无关。事实上,与链激酶治疗的患者相比,使用阿替普酶治疗的患者由于最初的PE有明显的低死亡率,并且有降低全因死亡率和大出血发作的趋势。这种矛盾效应的原因尚不清楚,但可能是比阿替普酶起效慢的结果21..
meta分析未能证明阿替普酶输注、大剂量阿替普酶和链激酶溶栓方案之间有任何显著差异。灵敏度分析的失败来确认一个显著差异在溶栓治疗的临床疗效和安全性的潜在研究偏见是检查可能是由于动力不足的分析,尽管共有1025名患者可供分析,虽然不是所有的病人可以被包括在每一个分析。考虑到每项研究力度不足的程度,人们认为需要招募1000至2000名患者参加大规模的随机溶栓临床试验相对肝素,取决于不良临床结果的估计39..
总之,虽然目前的研究可能有助于澄清一个证据基础不足的医学领域,但使用未经验证的粗糙分析,包括小型动力不足的研究,意味着这些结果应该在一定程度上谨慎解释,由于可能缺乏统计能力,因此无法给出使用哪种溶栓剂的确切建议。目前仍需要一项大规模的随机对照临床试验来证实溶栓与单纯肝素治疗肺栓塞的疗效,但阿替普酶应是任何试验中使用的溶栓方案。
- 已收到2005年1月9日。
- 公认2005年7月13日。
- ©ERS期刊有限公司