摘要
气道炎症是哮喘的早期特征。早期发现和抗炎治疗可能有重要的治疗效果。呼出的一氧化氮是气道炎症的无创标记物。目前的研究调查了呼出一氧化氮与哮喘、喘鸣表型、特异反应性和血液嗜酸性粒细胞增多症之间的关系,研究对象是来自普通人群的一大批4岁儿童。
所有儿童都参加了哮喘和螨虫过敏的预防和发病率研究,这是一项荷兰高危(特应性疾病母亲)和低危儿童的出生队列研究。成功测定了429名儿童的一氧化氮水平。
尽管哮喘和非哮喘或特异反应儿童的值分布存在重叠,但特异反应或医生诊断的哮喘儿童的平均值(几何平均值(ppb)分别为9.4和10.0)高于非哮喘儿童(7.7和7.9)。在特应性症状儿童中值最高。值与喘息表型或血液嗜酸性粒细胞增多症无关。
这项研究是为数不多的针对普通人群中4岁儿童的大规模流行病学研究之一,研究表明,有哮喘和特异反应症状的儿童呼出的一氧化氮水平高于没有哮喘和特异反应症状的儿童。
有证据表明气道炎症可能发生在哮喘发作之前,这表明无症状的幼儿可能已经患有慢性气道炎症1.慢性气道炎症可导致气道重塑和肺功能降低,早期发现和抗炎治疗可能具有重要的治疗作用2.
气道炎症可通过支气管活检、支气管肺泡灌洗、诱导痰等方法进行检测。然而,由于其侵入性或实用性较低,这些方法不适合用于幼儿或大型研究人群。
一种适用于儿童的方法是测量呼出空气中的一氧化氮分数(FE,不).这种非侵入性方法简单,甚至适用于年幼的儿童3..测量可以在线进行,直接呼气到NO分析仪,或离线。通过离线方法,呼出的气体被收集在一个NO不透水的气球中,可以储存几个小时4.因此,在收集呼出空气时不需要有NO分析仪,这使得该方法适合用于流行病学现场研究。此外,在年龄较大的受试者中,该技术已显示出与“金标准”获得的结果相似的结果。3..
之前的研究表明FE,不在成人和学龄儿童哮喘和特异反应中是否升高5- - - - - -7在美国,特应性哮喘患者的发病率最高8,9.在特应性哮喘患者中,更高FE,不其水平与较高的血液和气道嗜酸性粒细胞数有关10,11,表明FE,不反映嗜酸性气道炎症。最近,高FE,不在患有反复喘息和医生诊断为哮喘的学龄前儿童中也发现了这种水平12- - - - - -14.
到目前为止,大多数研究都是在医生诊断为哮喘的儿童或因严重呼吸道症状而转诊到医院的儿童中进行的。大规模流行病学研究FE,不在一般人群中,幼儿是稀缺的15,16,但目前还不适合学龄前儿童使用。
哮喘和螨虫过敏的预防和发病率研究,一项前瞻性出生队列研究,提供了研究的机会FE,不从一般人群中招募的一大群学龄前儿童的价值观。目前研究的目的是调查两者之间的关系FE,不哮喘,喘鸣表型,特异反应性和外周血嗜酸性粒细胞增多在一组4岁儿童中来自一般人群。
方法
研究设计
哮喘和螨虫过敏的预防和发病率研究涉及4146名儿童。儿童是通过荷兰三个地区(西部、中部和北部地区)的产前诊所招募的。在怀孕期间,他们的母亲完成了一份关于哮喘和吸入性过敏的有效筛查问卷17,以此来确定他们的特异反应状态。根据母亲的特异反应,孩子被分为高风险(特应性母亲)和低风险(非特应性母亲)。
通过年度问卷收集人口统计学因素、呼吸道症状和哮喘危险因素的数据。在4岁时,所有高危儿童(n = 1173)和随机抽样的低危儿童(n = 635)都被邀请进行体检,包括测量FE,不.研究设计的详细描述在其他地方给出18.研究方案由参与机构的医学伦理委员会批准。所有家长都给予书面知情同意。
研究对象
在受邀的1 808名儿童中,对1 279名儿童进行了体检。在1279名儿童中,有344名无法获得FE,不这主要是因为荷兰中部和北部地区在整个体检期间没有NO分析仪。因此,尝试测量FE,不是由935个孩子制作的。成功收集了659名儿童呼出的空气。在这659名儿童中,有230名儿童因问卷缺失(n = 22)、测量前12小时使用药物(n = 22)、测量时环境NO高(>20 ppb) (n = 114)、分析NO气球时出现技术问题(n = 62)或重复NO测量之间存在较大差异(>10 ppb)而被排除在统计分析之外(n = 10)。最后,对429名儿童的数据进行统计分析。在这429名儿童中,35名在4岁时吸入皮质类固醇。研究人群的详细流程图如图1所示⇓.
FE,不测量
FE,不根据最近的欧洲呼吸学会/美国胸科学会指南,用球囊法离线测量188bet官网地址19.简而言之,儿童被要求通过木炭NO洗涤器深吸一口气,并立即呼出到采用动态流量限制的收集装置中,使用一个双向阀。呼气流量保持在50 mL·s−1在5 - 20cm H的压力范围内2在测量过程中使用压力计监测口腔压力。在丢弃死空间空气3-4秒后,将呼出的空气收集在一个不透水的150毫升聚酯薄膜气球中(Jurjen de Vries BV, Leeuwarden,荷兰)3..对于每个孩子,都收集了重复的呼出空气样本和环境空气样本。气球被密封,储存,并在8小时内用化学发光分析仪分析。在荷兰西部和中部地区,一台Sievers NOA 280分析仪(Boulder, CO, USA;灵敏度0.5 ppb,检测范围0.5 - 500.000 ppb,样品流量200 mL·min−1,采样率4·s−1(中间),20·s−1(西部)),被使用。在北部地区,一台生态物理学CLD 700 AL分析仪(生态物理学,巴塞尔,瑞士;灵敏度1 ppb,检测范围0-50.000 ppb,样品流速700 mL·min−1,数据采样率0.5·s−1)。通过在同一天测量三个分析仪上充满校准气体的气球,对不同NO分析仪之间的系统差异进行了检查。该分析显示了良好的一致性,在分析者之间没有显著的系统差异。
哮喘和喘息表型
医生诊断哮喘的信息是通过以下问题收集的:“医生是否诊断过您的孩子患有哮喘?”哮喘症状由国际儿童哮喘和过敏研究核心问题评估20..根据纵向调查问卷数据的喘息症状在前四年的生命,儿童分为四种喘息表型21:“从不喘息”,“早期短暂喘息”(在生命的前3年至少发作一次喘息),“晚发喘息”(在生命的第4年至少发作一次喘息)和“持续性喘息”(在生命的前3年至少发作一次喘息,在生命的第4年至少发作一次喘息)。在分析中,晚发性和持续性喘息表型被合并为一类。
特异性IgE和血液嗜酸性粒细胞
总免疫球蛋白E和特异性免疫球蛋白E对吸入性过敏原(屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus),猫,狗,草Dactylis glomerata)、桦树(桦木属疣状)及模具(主产),用放射性过敏原吸附试验测定。特异反应性定义为特异性IgE浓度>0.35 IU·mL−1至少一种吸入性过敏原。过氧化物酶染色后,采用自动细胞计数法测定外周血嗜酸性粒细胞的数量。血液嗜酸性粒细胞被任意定义为每µL嗜酸性粒细胞计数>40022.从429名儿童中选出可靠的FE,不分别有247名和234名儿童的特异性IgE和嗜酸性粒细胞计数。其余的孩子要么拒绝,要么静脉穿刺失败。嗜酸性粒细胞计数呈右偏分布,数据为对数10改变了。
统计分析
因为FE,不数值呈右偏分布,数据为对数10改变了。粗糙和调整的几何平均值FE,不数值由(多元)线性回归分析估计,有对数10(FE,不)为因变量,哮喘、喘息表型、特异反应性或嗜酸性粒细胞增多症为自变量。由于分层研究设计,所有分析均针对研究总人群,并分别对高危和低危儿童进行。最近的感冒症状可能有影响FE,不可能与哮喘有关,因此,这些被认为是潜在的混杂因素。为了调整研究区域之间可能存在的差异,考虑了区域因素。母亲的特异反应性、性别、母亲的教育程度、暴露于环境烟草烟雾、暴露于宠物、与其他儿童接触和下呼吸道感染也被认为是潜在的混杂因素。吸入糖皮质激素的效果被单独研究。研究…的关联FE,不与嗜酸性粒细胞计数,不进行分类,计算Pearson相关系数。在分析中,p值<0.05被认为有统计学意义。
结果
研究人群的选择
被邀请的1 808名儿童中,共有1 279人在4岁时参加了体检。未参与调查的儿童(n = 529)的母亲教育程度较低(32%)与20%)。由于4岁时缺失问卷的儿童比例相对较高(29% (154/529))与(参加过的儿童为3%),很难比较参加过和没有参加过的儿童之间出现呼吸道症状的百分比。然而,关于1-3岁时的呼吸道症状,两组之间似乎没有重大差异。
在参加体检但未纳入最终研究人群(n = 850)和最终研究人群(n = 429)的儿童中,年轻男性、母亲有异位性反应的儿童、母亲受教育程度低的儿童、哮喘、喘息、异位性反应或血液嗜酸性粒细胞增多的比例没有差异。在研究人群中,有或没有血液样本的儿童之间没有差异。
研究人群的一般特征
研究人群包括274名高危儿童和155名低危儿童(表1)⇓).高风险儿童更多地生活在荷兰西部地区,较少地生活在中部地区,他们比低风险儿童更少有兄弟姐妹。受教育程度低的母亲在高风险和低风险儿童中的比例相似。与低风险儿童相比,高风险儿童更频繁地报告医生诊断的哮喘(11%)与6%;p = 0.08),更常见的是对吸入过敏原有特异性IgE (25%)与14%;P = 0.06)。这些差异具有统计学意义。高危儿童和低危儿童的晚发型/持续性喘息或外周血嗜酸性粒细胞增多的比例无差异(15%)与14%和30%与分别为27%)。
FE,不总研究人群中的值
总体几何平均值FE,不值(95%可信区间(CI))为8.0 ppb (7.7-8.3) (n = 429)。在没有医生诊断的哮喘、从未喘息、对吸入过敏原无特异性IgE或血液嗜酸性粒细胞增多症且在4岁时未使用吸入性皮质类固醇的儿童(无症状、非特应性组)中,几何平均值为FE,不值(95% CI)为7.9 ppb (7.1-8.8) (n = 64)。FE,不与没有哮喘的儿童相比,医生诊断为哮喘的儿童和对至少一种吸入过敏原具有特异性IgE的儿童的值略高(表2)⇓).的意思是FE,不值与喘鸣表型或外周血嗜酸性粒细胞增多症无关。FE,不在特异性IgE升高和医生诊断为哮喘、晚发型/持续性喘息或外周血嗜酸性粒细胞增多的儿童中值最高。由于IgE与哮喘、哮鸣表型或嗜酸性粒细胞增多症的组合结果相似,故仅IgE与哮喘的组合见表2⇓.粗分析结果与校正分析结果无明显差异。对潜在混杂因素的进一步调整没有改变分析结果。包括或排除使用吸入糖皮质激素的4岁儿童的分析之间也没有重大差异。当对测量时环境NO水平<10 ppb的儿童进行重复分析时,得到了类似的结果。
两者之间的相关性FE,不嗜酸性粒细胞计数(不包括吸入糖皮质激素的儿童)为0.12 (r (Pearson), p = 0.07)。具有特定IgE的儿童(r = 0.34, p = 0.03)与不具有特定IgE的儿童(r = 0.05, p = 0.52)的相关性更强。
FE,不高危和低危儿童的价值观
在高风险和低风险儿童分别,整体几何平均FE,不值(95% CI)为8.0 ppb(7.6-8.5)和7.9(7.4-8.4)。正如在整个研究人群中所看到的,FE,不与没有哮喘的儿童相比,医生诊断为哮喘的儿童和对至少一种吸入过敏原具有特异性IgE的儿童的值略高(表3)⇓,图2⇓).在高危儿童中FE,不在特异性IgE升高和医生诊断为哮喘、晚发型/持续性喘息或血液嗜酸性粒细胞增多的儿童中值最高。在低风险儿童中,高风险FE,不特别是在特异性IgE升高的儿童中观察到,与哮喘、喘息表型或血液嗜酸性粒细胞增多无关。然而,特异性IgE与哮喘、喘息表型或外周血嗜酸性粒细胞增多症组合的分析受到有症状儿童数量少的限制。
两者之间的相关性FE,不高危儿童嗜酸性粒细胞计数为0.09 (r Pearson, p = 0.29),低危儿童嗜酸性粒细胞计数为0.20 (r Pearson, p = 0.08)。在整个研究人群中可以看到,具有特定IgE的儿童相关性更强(高风险:r (Pearson) = 0.29, p = 0.13;低危组:r = 0.64, p = 0.047)与正常组(高危组:r = 0.03, p = 0.77;低风险:r = 0.09, p = 0.48)(不包括吸入性皮质类固醇的儿童)。
讨论
的意思是FE,不对于吸入过敏原具有特异性IgE的4岁儿童和医生诊断为哮喘的儿童,与没有哮喘的儿童相比,这些值更高。FE,不在有特异性IgE和医生诊断为哮喘、晚发型/持续性喘息或外周血嗜酸性粒细胞增多症的儿童中值最高。
尽管进行了仔细的研究设计,但仍应考虑一些方法学方面的考虑。如果两者之间的关联可能发生选择偏差FE,不哮喘和特异反应在参与实验的儿童中是不同的与未参加体检者。最后一组的母亲通常受教育程度较低。然而,从目前的研究数据来看,两者之间的关系FE,不母亲受教育程度低和教育程度高的孩子的哮喘或特异反应也没有什么不同。因此,由于这方面的选择偏差似乎不太可能。
如果两者之间的关联也可能发生选择偏倚FE,不哮喘或特异反应症对可信赖的儿童来说是不同的FE,不没有获得数值或血液样本与那些来自FE,不并采集血液样本。为什么可靠有几个原因FE,不没有获得儿童的数值,例如没有NO分析仪,儿童的恐惧或不愿意,无法遵守测试程序或过程中的技术问题FE,不测量。儿童血液样本缺失的原因是儿童拒绝或静脉穿刺失败。由于上述所有原因都与儿童的健康特征无关,它们不太可能选择性地对两者之间的关联引入偏见FE,不还有哮喘和特异反应。
另一个潜在的问题是错误分类偏差。为了获得有效的FE,不值。使用动态流量限制,它创建了一个正口压,防止污染FE,不带鼻NO3..此外,由于已知环境中高浓度的NO水平会产生影响FE,不测量19,儿童被要求在呼气前通过NO洗涤器吸气,并且FE,不当环境NO值为>20 ppb时测量的值被排除在分析之外。哮喘的症状和危险因素是独立确定的FE,不因此,在这些变量中似乎不太可能发生差异错误分类。
在目前对学龄前儿童的研究中,FE,不特应性反应儿童和医生诊断为哮喘的儿童的水平升高,这与先前对学龄儿童的研究结果一致5- - - - - -7,9,16,23.FE,不特应性哮喘儿童的数值最高。哮喘和特异反应之间的相互作用也在其他调查学龄期儿童和成人哮喘和特异反应之间关系的研究中观察到8,9,15,23.
升高FE,不4岁时,迟发性或持续性喘息儿童未检测到该水平。这可能是因为持续的喘息主要是气道梗阻的一种迹象,而这已被证明与呼吸道梗阻无关FE,不在之前对老年受试者的研究中10,24.当FE,不分别研究了特应性和非特应性喘息患儿的水平,特应性和晚发性或持续性喘息患儿的水平较高FE,不值高于迟发性或持续性喘息无特异反应的儿童。这一发现与假设相一致,即在非特应性喘息患者中,喘息是一种非特异性症状,可能是由于哮喘,但更常见的是由于相对较小的气道尺寸,仅在病毒感染期间导致喘息25而在特应性喘息患者中,喘息可能与哮喘有关。
在高危儿童中FE,不只在有特应性反应症状的儿童中水平升高。这与对老年哮喘患者的研究结果一致8,9,15,23,并提示即使在如此年轻的年龄,呼吸道炎症也存在于有呼吸道症状的特应性儿童中。在低风险儿童中,升高FE,不在特异反应性儿童中,似乎独立于呼吸道症状发生。一个可能的解释是,非特应症母亲的孩子对症状的认识较差,导致有症状的孩子被归类为无症状。然而,它也可能表明FE,不与呼吸道症状相比,该水平与特异反应的相关性更强16.
总体的相关性FE,不外周血嗜酸性粒细胞较弱。与非特应性儿童相比,特应性儿童的相关性更强。这证实了先前对特应性哮喘儿童的研究10,11.然而,其他研究的结果不尽相同。一些研究显示两者之间存在弱或中等的相关性FE,不还有血液中的嗜酸性粒细胞26、痰27支气管肺泡灌洗11或者支气管活检28,尽管其他人没有29.很明显,FE,不炎症作为一种新的气道标志物,在哮喘中的表现不同于其他疾病活动标志物。的解释FE,不需要进一步调查。
总之,这项研究是为数不多的在普通人群中对4岁儿童进行的大规模流行病学研究之一,研究表明,有哮喘和特异反应症状的儿童呼出空气中的一氧化氮水平高于没有哮喘和特异反应症状的儿童。特应性哮喘患儿一氧化氮水平最高。然而,有症状儿童和无症状儿童之间的平均差异相对较小,并且有哮喘或特异反应的儿童个体一氧化氮水平的分布有很大的重叠。这使得很难根据呼出空气中一氧化氮的水平来确定单个儿童患哮喘的高风险。对这些儿童的进一步随访正在进行中,这将告知仅呼气中一氧化氮水平或与其他特征结合的预测价值。
致谢
作者要感谢所有的孩子和他们的父母的合作。他们还感谢所有现场工作人员(H. Oosterloo、W. Winters、M. Routledge、M. Bolling、K. Corver、M. Seesink、M. Oldenwening、I. Oosting、S. de Wind、M. Siekmans、R. Beelen、R. van Strien、J. Spithoven、M. Giovannangelo)、数据管理员(A. Vos)和实验室工作人员(J. de Vrieze、B. Verlaan、W. Holland、Y. Wallbrink、L. de la fontene、B. Nagarajah、S. Lever、A. Kroon、E. van der Wiel-Kooy、E. van Duyn-van de Water)的努力。
J.C. de Jongste曾担任瑞典Aerocrine (NO分析仪制造商)的科学顾问,并应Aerocrine的要求做过几次讲座。这些服务的费用直接支付给了索菲亚儿童医院。伊拉斯谟大学索菲亚儿童医院/索菲亚BV与瑞典Aerocrine签订了参考中心协议。到目前为止,这没有导致任何付款。
- 收到了2004年7月1日。
- 接受2004年11月16日
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