文摘
应用波生坦相结合的有效性和安全性,一个双重内皮素受体拮抗剂和epoprostenol口头活跃,不断注入前列腺素,治疗肺动脉高血压(PAH)调查。
在这个双盲,安慰剂对照的前瞻性研究,33 PAH患者开始epoprostenol治疗(2 ng·公斤−1最小值−1起始剂量,14±2 ng·公斤−1最小值−1在第16周)和随机应用波生坦16周后在2:1的比率(62.5毫克b.i.d4周然后125毫克b.i.d)或安慰剂。
血液动力学、运动能力和改善在第16周两组功能类。联合治疗组中,有一个趋势更大(尽管不重要的)改善血液动力学的测量参数。有应用波生坦4的提款/ epoprostenol组(两个死亡由于心肺衰竭,临床恶化,和一个不良事件)和一个撤军安慰剂/ epoprostenol组(不良事件)。
这项研究显示,这一趋势,但没有统计学意义对血液动力学或临床改善由于应用波生坦的组合和epoprostenol治疗肺动脉高血压患者。几例早期和晚期并发症主要报道。需要额外的信息来评估相结合的风险/效益比bosentan-epoprostenol肺动脉高血压的治疗。
本研究支持Actelion股价制药有限公司、瑞士Allschwil。
肺动脉高压(PAH)是一种罕见疾病的特点是一个进步的肺血管阻力增加导致右心室衰竭和死亡1。多环芳烃可以特发性(称为原发性肺hypertension-PPH),或出现并发症的各种条件,包括硬皮病2或系统性红斑狼疮3。PAH的发病机制涉及多个复杂的机制引起的内皮功能障碍在肺部的床上,导致肺血管收缩和血管重塑。血管收缩剂之间的不平衡/血管舒张活动支持血管收缩可以负责改变肺血管张力和结构4。PAH患者内皮放松等因素5减少和一氧化氮合成受损吗6,而压缩因素包括凝血恶烷7,5 -羟色胺8和内皮素9是增加了。修复这种不平衡的靶向治疗,如环前列腺素和内皮素受体拮抗剂应进一步改善治疗选项PAH的管理。
环前列腺素(epoprostenol),一个强有力的肺血管舒张,降低肺血管阻力和提高患者的生存严重的多环芳烃10- - - - - -15。尽管主要改善预后,死亡率严重PAH患者接受epoprostenol仍然很高,强调需要小说这类患者的治疗方法。此外,epoprostenol与剂量相关的副作用(如。腹泻、冲洗、头痛、下巴疼痛,低血压)引起的系统性血管舒张和携带的风险行脓毒症和多环芳烃输液意外中断的反弹10。它最近的生存证明预测epoprostenol-treated患者包括epoprostenol等,改善血液动力学的变量。目前作者提出,除了ofbosentan,口服双内皮素受体拮抗剂16- - - - - -18,可能会进一步提高患者的血液动力学在静脉epoprostenol发起,并通过推理提高长期结果。额外的应用波生坦治疗也可减少需要up-titrate epoprostenol剂量,因此,潜在的减少epoprostenol剂量相关的副作用。
应用波生坦的目标随机试验的内皮素拮抗剂治疗多环芳烃(BREATHE-2)调查的有效性和安全性的组合应用波生坦和epoprostenol治疗患者严重的多环芳烃。
患者和方法
病人的选择
登记病人有严重的多环芳烃在纽约心脏协会(NYHA)修改功能类19定于epoprostenol III或IV和治疗2周内筛选。多环芳烃是主要或与结缔组织疾病有关。患者被排除在外,如果他们有中度到重度的间质性肺疾病(即。肺活量< 60%或高分辨率计算机断层扫描总分> 220.),如果他们已经启动或停止任何PAH治疗1个月之内检查,或接受格列本脲(优降糖)、cyclosporine-A和/或他克莫司。
进行的研究是根据1975年的赫尔辛基宣言和修改,在遵守国际会议协调良好的临床实践指南和美国联邦公报》(1997)。协议是经当地伦理审查委员会批准和书面知情同意。
研究设计
这项研究是一个双盲,随机,安慰剂对照试验,并进行了四个中心USAand三中心在欧洲(法国、意大利和荷兰)(图。1⇓)。总共33登记患者开始epoprostenol治疗(2 ng·公斤−1最小值−1)。两天后,他们被随机接受应用波生坦或安慰剂(2:1),另一个2天后epoprostenol剂量增加到4 ng·公斤−1最小值−1。随后的最大剂量增加epoprostenol ng是2公斤−1最小值−1间隔2周达到atarget剂量12到16 ng·公斤−1最小值−1一周14和16之间。在随机,患者接受应用波生坦62.5毫克b.i.d4周后的目标剂量(125毫克b.i.d)或安慰剂。双盲研究持续时间是16周。
结果测量
对患者进行评估后1、4、6只(欧洲中心),8、12、16周的治疗。主要功效参数是变化从基线到第16周总肺阻力(TPR),由右心catheterisation决定。TPR预计将提供预后信息。TPR显著下降(30%相对于基线值)被报道预测生存3个月后改善的epoprostenol治疗产后大出血的病人11。次要疗效参数包括心脏指数(CI)的变化、肺血管阻力(PVR),平均肺动脉压(肺动脉平均),意思是右心房压力(mRAP)。辅助措施的功效还包括6分钟步行距离21dyspnoea-fatigue评级22和修改NYHA PAH的功能类19。安全评估不良事件记录、实验室评估和心电图。
统计分析
20名患者的样本容量应用波生坦和安慰剂10被要求检测治疗的平均百分比变化的差异在28%的TPR(α-probability = 0.05;ⅱ型错误β= 0.20,80%力量)。患者停用研究药物的副反应,肺移植或死亡分析使用评估记录过早退出的时候。如果没有记录,评估患者最严重的等级分配值。所有其他病人没有被分配一个零从第16周评估基线为血液动力学的参数,最后6分钟步行距离,NYHA dyspnoea-fatigue评级,和修改功能类发扬光大。
治疗组之间的差异的重要性水平与两个样品进行评估学生的学习任务,此外,Mann-Whitney紫外线测试。数据表示为中值或均值±扫描电镜和人口数据意味着±sd。
结果
共有33名患者纳入研究(22患者接受应用波生坦/ epoprostenol和11则接受安慰剂治疗/ epoprostenol)(图。1⇓)。一个代码打破由于PAH恶化发生在第16周之前评估结合治疗病人,此后,继续选取综合治疗。
人口统计数据和基线特征
研究人口主要是由白人产后大出血患者(表1⇓)。所有患者在第三类(76%)orIV在基线(24%)。患者服用至少一个药物多环芳烃(主要是利尿剂和抗凝剂)。应用波生坦/ epoprostenol组包括更多女性和硬皮病患者和临床心脏衰竭的迹象。
心肺血液动力学
TPR减少从基线到第16周应用波生坦/ epoprostenol和安慰剂/ epoprostenol组(图。2⇓表2,⇓)。TPR的下降是更大的在应用波生坦/ epoprostenol集团(−36.3±4.3%,意味着±扫描电镜)比安慰剂/ epoprostenol集团(−22.6±6.2%),但治疗组差异无统计学意义(p = 0.08与学生的学习任务和Mann-Whitney u测验)(表2所示⇓)。由于替换规则缺失数据和少量的病人,中值可能是一个更好的表明治疗组之间的电位差。更大的治疗观察差异648达因值变化(−·s−1厘米5应用波生坦/ epoprostenol (−39.6%)与−191达因·s−1厘米5(−14.3%)安慰剂/ epoprostenol)。
其他血液动力学的参数(CI、PVR、肺动脉平均,mRAP)改善基线两治疗组(表2⇓),有无足轻重的支持应用波生坦/ epoprostenol组的趋势。
运动能力
两治疗组达到临床相关increasesin 6分钟步行距离(68米(中位数)应用波生坦/ epoprostenol组与74(中位数)安慰剂/ epoprostenol集团)(图3所示⇓)。dyspnoea-fatigue评级中值提高了1.0单元在安慰剂/ epoprostenol组和应用波生坦/ epoprostenol组没有变化。治疗组差异走测试和dyspnoea-fatigue评级未达到统计上的显著水平。这些结果在分配0米步行距离和0-dyspnoea-fatigue评级在第16周两个病人应用波生坦/ epoprostenol治疗,可以减少意味着走应用波生坦/ epoprostenol组的性能。
修改NYHA功能类
功能类的PAH改善从基线到第16周13个病人(59%),应用波生坦/ epoprostenol组和5名患者(45%),安慰剂/ epoprostenol组(图。4⇓)。在这些改进的患者,应用波生坦4 / epoprostenol病人和一个安慰剂/ epoprostenol病人最初在第四班。治疗组差异无统计学意义。
安全性和耐受性
最常报告的不良事件是那些已知与epoprostenol疗法(下巴疼痛、腹泻、冲洗和头痛)(表3所示⇓)。除了腹泻,这些不良事件更加频繁的安慰剂/ epoprostenol组。唯一与应用波生坦治疗相关的不良事件发生的更频繁的患者应用波生坦/ epoprostenol比onepoprostenol腿部水肿(27%与9%)。临床相关的降低血红蛋白浓度在一个病人接受安慰剂/ epoprostenol wasobserved。肝脏功能异常(无症状增加肝转氨酶水平),据报道在早期试验与应用波生坦,更频繁的在本研究安慰剂/ epoprostenol(18%)组比应用波生坦/ epoprostenol组(9%)。每两个病人,一个治疗组,退出这项研究,因为增加肝转氨酶。
严重不良事件的数量与多环芳烃(心肺衰竭)是相似的在两个治疗组(应用波生坦/ epoprostenol组的14%与安慰剂/ epoprostenol集团)的18%。
两个病人接受应用波生坦/ epoprostenol治疗死在研究;一个四级PAH由于系统性硬化患者死于急性心肺衰竭,其他病人(基线第三类PPH)成为贫血和随后开发了肺炎迅速进展右心衰。第三个病人接受应用波生坦/ epoprostenol治疗死后退出的研究多环芳烃恶化。这些死亡并没有被认为是治疗的相关研究临床调查,而是反映了严重程度和进步的多环芳烃的性质。
虽然两组收到类似的剂量的epoprostenol,血液动力学的改善安慰剂/ epoprostenol组与心率的增加(6.6±3.6±扫描电镜),而应用波生坦/ epoprostenol组类似的改进实现没有增加心率(−0.5±3.0±扫描电镜)(表4⇓)。减少血压观察两组(表4所示⇓)尽管收缩压下降较少应用波生坦/ epoprostenol组比安慰剂/ epoprostenol组。低血压是报道两名患者都在安慰剂/ epoprostenol组。
讨论
这是第一个双盲,随机,安慰剂对照研究结合静脉的内皮素受体拮抗剂epoprostenol作为初始治疗NYHA III和IV类PAH患者。如预期与epoprostenol先前的研究10- - - - - -15应用波生坦和16- - - - - -18epoprostenol和联合应用波生坦/ epoprostenol治疗改善血液动力学、运动能力和功能类在第16周患者严重的多环芳烃。应用波生坦和epoprostenol导致增高无统计学意义趋势改善血液动力学的所有变量而epoprostenol /安慰剂治疗。此外,治疗组之间没有显著差异可能是建立在运动能力(步行距离和dyspnoea-fatigue评级)或NYHA功能类。这项研究没有动力来检测这种变化。关于中小学端点没有显著差异可能是由于小样本的大小。应用波生坦治疗疗效也可能被减少/ epoprostenol组相比安慰剂/ epoprostenol组由于存在较大比例的硬皮病患者(18%与分别为9%)的发病率和死亡率仍然很高23。以前的研究已经表明,应用波生坦改善产后大出血患者的运动能力,它可以防止硬皮病患者的病情迅速恶化18。硬皮病患者预后比产后大出血患者即使基线血液动力学相似24。在目前的研究中,一个死亡,一个撤军由于多环芳烃在硬皮病患者发生恶化,这可能反映了这些患者的不良预后。
替换规则申请两个病人死于应用波生坦/ epoprostenol在研究期间,导致大量减少步行距离为这些病人和治疗组的偏态分布。第一个病人死于天15初始滴定期间没有收到完整的应用波生坦剂量,epoprostenol或的。第二个111天死于一些并发症包括严重的鼻出血,贫血,和肺炎。分析这些案例的临床调查人员得出的结论是,死亡并不相关的联合治疗,而是反映了严重程度和进步的多环芳烃的性质。
最常见的不良事件(下巴疼痛、腹泻、冲洗和头痛)是那些已知与epoprostenol治疗有关10,12。唯一与应用波生坦治疗相关的不良事件发生的更频繁的联合治疗组腿部水肿,可能相关的周边效应以来,意思是右心房压力往往会减少。异常的实验室结果包括血红蛋白浓度降低andelevated肝转氨酶,应用波生坦在先前已报告试验16,18。降低血红蛋白浓度不是非同寻常的观察血管舒张药治疗由于液体潴留导致稀释。肝转氨酶升高的发生率在两组相似(9%的应用波生坦/ epoprostenol病人与安慰剂/ epoprostenol集团)的18%。
有趣的是,联合治疗似乎较低副作用的发生通常与epoprostenol(下巴疼痛、冲洗和头痛)。联合治疗也引起全身性低血压低于epoprostenol单独和心率无显著影响,相比之下,增加epoprostenol孤单。这些数据表明,应用波生坦可能钝的激活交感神经系统从而减少反射性心动过速,这种现象也被观察到与其他神经激素拮抗剂如血管紧张素转换酶抑制剂25和β-blocking代理26并且可能需要进一步调查。
药代动力学相互作用不太可能导致联合治疗的资料,因为这两种药物有不同的代谢和排泄的概要文件27,28。此外,最近的一项研究在儿童与PAH报道没有显著影响epoprostenol应用波生坦的药物动力学29日,尽管任何潜在影响的应用波生坦epoprostenol浓度没有研究。
应用波生坦结合前列腺素类可能感兴趣的在临床实践中,作为最近提出的开放系列,与目前的研究中,应用波生坦了toa长期治疗前列腺素类。考虑添加应用波生坦当前列腺素类疗法被认为是令人满意的疗效需要进一步调查。然而,Hoeperet al。30.报告改进的6分钟步行距离和峰值耗氧量严重PAH患者应用波生坦治疗除了或口头beraprost吸入性伊洛前列素。此外,一个累加效应可能允许减少epoprostenol因此的剂量相关的副作用。然而,这仍有待观察病人的好处超过了治疗成本的增加。当前研究的主要局限是少量的病人登记,这可能阻止显著两治疗组之间的歧视。此外,总共有5名患者退出了研究:有应用波生坦4的提款/ epoprostenol组(两个因心肺衰竭死亡,一个临床恶化,一个不良事件由于肝转氨酶水平升高)和一个撤军安慰剂/ epoprostenol组(不良事件由于肝转氨酶水平升高)。死亡和临床应用波生坦/ epoprostenol组成员被归因于恶化病情恶化的严重的多环芳烃。最终结论联合治疗的安全不能画。
本研究的目的是检测添加剂的潜在影响的结合应用波生坦和epoprostenol治疗。因此,应用波生坦同时启动和epoprostenol uptitration控制这两种药物的尝试对所有的病人。另外,添加了一个治疗前治疗稳定后。然而,开始应用波生坦治疗患者稳定epoprostenol疗法可能导致病人的招生范围广泛的epoprostenol剂量自不认可的标准化治疗剂量。
总之,应用波生坦和epoprostenol疗法的结合可能是一个治疗的选择严重肺动脉高血压患者的管理。虽然发现从这个随机,安慰剂对照研究表明无意义的趋势更大改善血流动力学参数的联合治疗,结果进行解释时应特别谨慎。本研究网络化限制权力,只有33个病人。大试验旨在解决长期疗效和安全性应用波生坦加适当选择epoprostenol病人需要确认这个新颖的治疗策略的价值。
确认
以下个人大大促进了设计和研究结果的解释也这手稿的作者:教授麦克劳克林,a·弗罗斯特D.B. cooper Badesch。
作者要感谢合作和承诺的所有当地调查人员和员工,没有他们目前的研究是不可能的。特别是,作者要感谢o . Sitbon从医院安东尼Beclere Clamart,法国;Rosenzweig E.B. k·施密特和a Widlitz从哥伦比亚大学内科医生和外科医生学院,纽约,纽约;答:Delmotte从范德比尔特大学医学院,纳什维尔,TN;p·萨默维尔的心脏研究所,肺动脉高压中心,芝加哥,美国;g . di Boggian从意大利博洛尼亚意大利博洛尼亚。
脚注
↵社论评论见339页。
- 收到了2004年3月5日。
- 接受2004年6月1日。
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