摘要
的疗效和波生坦组合,一种口服活性双重内皮素受体拮抗剂和依前列醇,一连续输注前列腺素,在肺动脉高压(PAH)治疗的安全性进行了研究。
在这项双盲、安慰剂对照的前瞻性研究中,33名多环芳烃患者开始接受依前列醇治疗(2 ng·kg-1最小值-1起始剂量,高达14±2 ng·kg-1最小值-1at week 16) and were randomised for 16 weeks in a 2:1 ratio to bosentan (62.5 mgb、 身份证4周后125 mgb、 身份证)或安慰剂。
血流动力学,运动能力,并在第16周,两组改进的在联合治疗组功能类,有一个更大的趋势(不显着的,尽管)在所有测量的血液动力学参数的改善。有波生坦/依前列醇组四个取款(二死于心肺衰竭,一个临床恶化,以及一个不良事件)和安慰剂/依前列醇组(不良事件)在一个撤回。
本研究显示波生坦和依前列醇联合治疗肺动脉高压患者的血流动力学或临床改善有趋势,但无统计学意义。报告了几例早期和晚期的主要并发症。需要更多的信息来评估波生坦-依前列醇联合治疗肺动脉高压的风险/效益比。
这项研究得到了瑞士奥尔施威尔的Actelion制药有限公司的支持。
肺动脉高压(PAH)是一种少见的疾病,其特征是肺血管阻力的逐渐增加导致右心室衰竭和死亡1. PAH可以是特发性的(称为原发性肺动脉高压PPH),也可以是多种疾病的并发症,包括硬皮病2或系统性红斑狼疮3。PAH的发病机理涉及通过内皮功能障碍在肺床触发的多个和复杂的机制,导致肺血管收缩和血管重塑。有利于血管收缩血管收缩/血管舒张活动之间的不平衡可能是负责改变肺血管张力和结构4。在PAH患者,舒张因子如前列环素五减少了一氧化氮的合成6的,而收缩因素,包括血栓素7,血清素8,和内皮素9增加了。通过靶向治疗如前列环素和内皮素受体拮抗剂来恢复这种不平衡,应该进一步改善多环芳烃的治疗选择。
前列环素(epoprostenol)是一种有效的肺血管扩张剂,可降低肺血管阻力,提高重度PAH患者的生存率10个-15个. 尽管预后有重大改善,但用依前列烯醇治疗的重度多环芳烃患者的死亡率仍然很高,这强调了在这一患者群体中需要新的治疗方法。此外,依前列醇与剂量相关的副作用有关(例如腹泻,潮红,头痛,下巴疼痛,低血压引起的)通过全身血管舒张和携带线败血症的风险和从输液的无意的中断反弹PAH10个。近来已经证实,依前列醇治疗的患者生存预测因素包括,除其他外,在依前列醇血液动力学参数的改善。本作者假设,此外ofbosentan,一种口服活性双重内皮素受体拮抗剂16个-18岁,可进一步改善静脉注射依前列烯醇患者的血流动力学,并由此推断改善长期疗效。额外的波生坦治疗也可以减少增加依前列烯醇剂量的需要,因此,有可能减少依前列烯醇剂量相关的副作用。
波生坦联合内皮素拮抗剂治疗PAH(breath-2)的随机试验目的是观察波生坦联合依前列烯醇治疗重度PAH的疗效和安全性。
病人和方法
病人的选择
在改良的纽约心脏协会(NYHA)功能分类中,登记的患者有严重的PAH19个在筛选后2周内进行依前列醇治疗。PAH可能是原发性的,也可能与结缔组织疾病有关。如果患者患有中重度间质性肺病,则排除在外(即肺总量<60%或高分辨率CT扫描总分> 220个),如果它们已经开始或1个月内停止任何PAH治疗的筛选,或正在接受格列本脲(格列本脲),环孢霉素A,和/或他克莫司。
这项研究是根据1975年的赫尔辛基宣言和修订进行,在坚持协调良好的临床实践指南的国际会议和美国联邦纪事(1997年)。该方案经当地伦理审查委员会,并签署知情同意书。
学习规划
The study was a double-blind, randomised, placebo-controlled trial and was conducted in four centres in the USAand three centres in Europe (France, Italy, and the Netherlands) (fig. 1⇓)。A total of 33 enrolled patients started epoprostenol treatment (2 ng·kg-1最小值-1). 两天后,他们随机接受波生坦或安慰剂(2:1的比例),另外两天后,依前列醇的剂量增加到4 ng·kg-1最小值-1. 依前列烯醇随后的最大剂量增加为2 ng·kg-1最小值-1每隔2周达到12–16 ng·kg的目标剂量-1最小值-1between week 14 and 16. Upon randomisation, patients received either bosentan 62.5 mgb、 身份证for 4 weeks followed by the target dose (125 mgb、 身份证)或安慰剂。双盲研究持续时间为16周。
结果措施
在治疗1周、4周、6周(仅欧洲中心)、8周、12周和16周后对患者进行评估。主要疗效参数为从基线检查到第16周的总肺阻力(TPR)变化,由右心导管测定。TPR有望提供预后信息。据报道,PPH患者TPR显著下降(与基线值相比下降了30%),预示着3个月后epoprostenol治疗后生存率的提高11个. 次要疗效参数包括心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)、平均肺动脉压(mPAP)和平均右心房压(mRAP)的变化。次要疗效指标还包括6分钟步行距离21岁中,呼吸困难,疲劳等级22个并改进了PAH的NYHA功能类19个. 通过不良事件记录、实验室检查和心电图评估安全性。
统计分析
要求20名服用波生坦和10名服用安慰剂的患者的样本量,以检测TPR平均百分比变化28%的治疗差异(α-概率=0.05;II型误差β=0.20,80%功率)。对于因不良事件、肺移植或死亡而停止研究药物的患者,使用提前停药时记录的评估进行分析。在没有记录评估的情况下,患者被分配到最差的等级值。所有未进行第16周评估的其他患者的血流动力学参数与基线相比均为零变化,并将其最后6分钟步行距离、呼吸困难疲劳评分和改良的NYHA功能分级进行。
的治疗组之间的差异显着性水平与两个样本学生t检验,此外,采用Mann-Whitney U-检验进行了评价。数据表示为中位数或平均数±SEM人口统计数据为平均值标准差。
结果
A total of 33 patients were included in the study (22 patients received bosentan/epoprostenol and 11 received placebo/epoprostenol) (fig. 1⇓). 一个因PAH恶化而导致的代码中断发生在联合治疗患者的第16周评估之前,该患者随后继续进行非盲联合治疗。
人口统计学和基线特征
研究人群主要由高加索人PPH患者组成(表1⇓)。所有患者均在III类(76%)起点oriV(24%)在基线。患者服用了PAH至少一种药物(主要是利尿剂和抗凝血剂)。波生坦/依前列醇组包括更多的女性多的硬皮病患者和心脏衰竭的临床症状。
心肺血流动力学
TPR decreased from baseline to week 16 in both the bosentan/epoprostenol and the placebo/epoprostenol groups (fig. 2⇓,表2⇓). 波生坦/依前列烯醇组的TPR下降幅度更大(平均值为-36.3±4.3%)SEM)与安慰剂组相比(–22.6±6.2%),尽管治疗组的差异无统计学意义(学生t检验和Mann-Whitney U检验p=0.08)(表2⇓). 由于缺失数据的替代规则和患者数量较少,中位数可能更好地指示治疗组之间的潜在差异。在中位变化(-648 dyn·s)中观察到更大的治疗差异-1厘米五波生坦/依前列烯醇(–39.6%)对-191 dyn·s-1厘米五安慰剂/依前列烯醇(–14.3%)。
Other haemodynamic parameters (CI, PVR, mPAP, and mRAP) improved from baseline in both treatment groups (table 2⇓),并有赞成的波生坦/依前列醇组没有显着趋势。
运动能力
Both treatment groups attained clinically relevant increasesin the 6-min walk distance (68 m (median) in the bosentan/epoprostenol group对74 m (median) in the placebo/epoprostenol group) (fig. 3⇓). 安慰剂/依前列醇组的呼吸困难疲劳评分中位数提高了1.0个单位,波生坦/依前列醇组没有变化。治疗组在行走试验和呼吸困难疲劳评分方面的差异无统计学意义。这些结果是在给予波生坦/依前列醇治疗的两名患者在第16周时的0米步行距离和0-呼吸困难-疲劳评分后得出的,这降低了波生坦/依前列醇组的平均步行性能。
改性心功能分级
从基线检查到第16周,波生坦/依前列烯醇组的13名患者(59%)和安慰剂/依前列烯醇组的5名患者(45%)的多环芳烃功能等级有所改善(图4⇓). 在这些改善的患者中,4名波生坦/依前列醇患者和1名安慰剂/依前列醇患者最初属于IV类。治疗组的差异无统计学意义。
安全性和耐受性
The most frequently reported adverse events were those known to be associated with epoprostenol therapy (jaw pain, diarrhoea, flushing, and headache) (table 3⇓). 除腹泻外,安慰剂/依前列烯醇组的这些不良事件更为频繁。与波生坦治疗相关的唯一不良事件是腿部水肿(27%),波生坦/依前列烯醇治疗的患者比单用波生坦治疗的患者发生率更高对9%。在接受安慰剂/依前列醇治疗的一名患者中观察到血红蛋白浓度的临床相关降低。在过去的波生坦试验中曾报道过肝功能异常(无症状性肝转氨酶水平升高),在本研究中安慰剂/依前列烯醇组(18%)比波生坦/依前列烯醇组(9%)更常见。两名患者,每个治疗组一名,因肝转氨酶升高而退出研究。
与PAH(心肺衰竭)相关的严重不良事件在两个治疗组相似(14%在波生坦/依前列醇组对在安慰剂/依前列醇组中18%)。
两名接受波生坦/依保前列醇治疗的患者在研究期间死亡;一名因系统性硬化而患有多环芳烃的IV级患者死于急性心肺衰竭,另一名患者(基线III级PPH)出现贫血,随后发展为肺炎并迅速进展为右心衰竭。第三位接受波生坦/依保前列醇治疗的患者因多环芳烃恶化而退出研究后死亡。临床研究人员认为这些死亡与研究治疗无关,而是反映了多环芳烃的严重性和进行性。
虽然两组接收相似的剂量依前列醇,在安慰剂/依前列醇组中血液动力学的改善与增加在心脏速率(6.6±3.6平均值±相关联SEM)在波生坦/依前列醇组中,心率没有增加(平均值为-0.5±3.0)SEM)(表4⇓)。Decreases in blood pressures were observed in both groups (table 4⇓)尽管波生坦/依前列醇组收缩压的降低比安慰剂/依前列醇组要小。据报道,两名患者均为安慰剂/依前列醇组。
讨论
这是第一个双盲,随机,安慰剂对照的研究,结合内皮素受体拮抗剂和静脉注射依前列烯醇作为初始治疗NYHA三级和四级多环芳烃患者。正如先前对依前列烯醇的研究所预期的那样10个-15个和波森坦一起16个-18岁epoprostenol和波生坦/epoprostenol联合治疗改善了重度PAH患者16周时的血流动力学、运动能力和功能分级。波生坦和依前列烯醇的联合治疗与依前列烯醇/安慰剂治疗相比,在所有血流动力学变量方面的改善趋势不具统计学意义。此外,治疗组在运动能力(步行距离和呼吸困难疲劳评分)或NYHA功能分级方面没有显著差异。这项研究没有能力检测出这种变化。关于主要和次要终点没有显著差异,可能是因为样本量小。由于硬皮病患者的比例较大(18%),波生坦/依前列醇组的治疗效果也可能比安慰剂/依前列醇组降低对发病率和死亡率仍然很高23个. 先前的研究表明,虽然波生坦可以提高PPH患者的运动能力,但它可以防止硬皮病患者的迅速恶化18岁. 硬皮病患者的预后比PPH患者更差,即使其基础血流动力学相似24个. 在本研究中,硬皮病患者发生1例死亡和1例因PAH恶化而停药,这可能反映了这些患者预后不良。
在研究期间,对两名死于波生坦/依保前列醇的患者采用了替代规则,这导致这些患者的步行距离大幅减少,治疗组的分布也出现了偏差。第一名患者在最初滴定期的第15天死亡,没有接受全剂量的依前列醇或波生坦。第二例死于第111天,发生严重鼻出血、贫血和肺炎等并发症。临床研究人员对这些病例的分析得出结论,死亡与联合治疗无关,而是反映了多环芳烃的严重性和进行性。
最常见的不良事件(下巴疼痛,腹泻,面色潮红,头痛)是那些已知与依前列醇治疗相关10个,德意志北方银行。与联合治疗组中更频繁地出现的波生坦治疗相关的唯一的不良事件是下肢水肿,可能与周边效应,因为平均右心房压力趋向于降低。异常实验室检查结果,包括降低血红蛋白浓度andelevated肝转氨酶,已报道在以前的试验波生坦16个,18岁. 由于液体滞留导致血液稀释,在血管扩张治疗中并不少见血红蛋白浓度降低。两组患者中肝转氨酶升高的发生率相似(9%的波生坦/依前列醇患者对在安慰剂/依前列醇组中18%)。
有趣的是,组合疗法似乎具有的通常与依前列醇相关的副作用的发生率较低(下巴疼痛,潮红,和头痛)。组合疗法也引起少全身性低血压比单独依前列醇及对心脏速率,与此相反,单独增加了依前列醇无显著影响。这些数据表明,波生坦可以钝交感神经系统的活化,从而减少反射性心动过速,即也被观察到与其他神经激素拮抗剂如ACE抑制剂的现象25个和β阻断剂26个可能需要进一步调查。
药代动力学相互作用不太可能有助于联合治疗的概况,因为这两种药物有不同的代谢和排泄概况27个,28个. 此外,最近一项对多环芳烃儿童的研究表明,依前列醇对波生坦的药代动力学没有显著影响29个尽管没有研究波生坦对依前列醇浓度的任何潜在影响。
波生坦与前列腺素类药物联合应用可能会引起临床实践的兴趣,最近开放系列的研究表明,与目前的研究相比,波生坦被添加到长期的前列腺素治疗中。当前列腺素治疗的疗效被认为不令人满意时,考虑添加波生坦需要进一步研究。但是,霍珀等。30个已经报道的6分钟步行距离和峰值耗氧量的改善患者的波生坦除了吸入的伊洛前列素或口服贝雷普罗治疗严重的PAH。此外,累加效应可允许依前列醇,因此它的相关的副作用的剂量的减少。但是,它仍然如果病人利益胜过在治疗成本的增加待观察。当前研究的主要限制是少数患者入选,这可能阻碍了两个治疗组之间有统计学显著歧视。(由于肝转氨酶水平升高两例死亡因心肺衰竭,一个临床恶化,一个不良事件)和一个撤回有波生坦/依前列醇组四个取款:此外,共有5例患者退出研究在安慰剂/依前列醇组(不良事件由于肝转氨酶水平升高)。死亡和临床恶化的波生坦/依前列醇组是由于严重的肺动脉高压的进展。在联合治疗的安全性的明确的结论无法得出。
本研究的目的是检测波生坦和依前列醇联合治疗的潜在加性效应。因此,所有患者均尝试同时启动波生坦和依前列醇,同时控制两种药物的上升。或者,在先前的治疗稳定后,可以添加一种治疗。然而,对接受稳定的依前列素治疗的患者开始波生坦治疗可能会导致患者在广泛的依前列素剂量下注册,因为没有公认的标准化治疗剂量。
综上所述,波生坦和依前列醇联合治疗可能是治疗重度肺动脉高压的一种选择。尽管这项随机、安慰剂对照研究的结果表明血流动力学参数有利于联合治疗的改善趋势并不显著,但结果应谨慎解释。功率是本研究的主要限制因素,该研究仅招募了33名患者。为了证实这一新的治疗策略的价值,需要在适当选择的患者中进行更大规模的试验,以探讨波生坦加依前列醇的长期疗效和安全性。
致谢
以下人员对研究结果的设计和解释做出了重大贡献,同时也是本手稿的作者:V.V.McLaughlin,A.Frost,D.B.Badesch。
笔者想承认协作和所有当地调查的承诺和他们的工作人员,没有他们目前的研究不会有可能的。具体而言,笔者想从HOPITAL安托万·贝克利尔,克拉玛,法国感谢O.希特博恩;E,B罗森茨维格,K. Schmitt和A. Widlitz医生和外科医生,纽约哥伦比亚大学;A.来自德尔莫特医药,田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院;P.萨默维尔从拉什心脏研究所,中心肺动脉高压,芝加哥,IL,USA;G. Boggian从博洛尼亚大学,意大利博洛尼亚。
脚注
↵编辑意见见第339页。
- 收到2004年3月5日。
- 公认2004年6月1日。
- 版权所有ERS期刊有限公司