文摘
降低肺量测定的指标是哮喘和其他呼吸道疾病的特征。本研究的目的是探讨遗传和环境组成部分的方差在一秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC) 468年澳大利亚人口样本以成年白人核心家庭。这些特征的遗传因素的相互关系与哮喘和过敏性鼻炎也被调查。
连续进行了横断面研究Busselton镇西澳大利亚在1966年和1981年之间,1995年以前的与会者进行随访。数据从每个主题包括在本研究从一个调查在成年后(25-60岁年龄的)主题时尽可能接近年龄45岁。
多变量分析表明,FEV1和FVC水平与年龄、性别、身高、烟草烟雾暴露,哮喘和过敏性鼻炎。协变量调整后相关,FEV1水平有一个狭义遗传(h2N(SE)的38.9% 9.1%)。FVC水平有一个h2N40.6% (SE 8.9%)。扩展模型证明了小重叠的遗传因素FEV哮喘或过敏性鼻炎1或FVC的水平。
这项研究的结果符合成人肺功能的重要遗传因素的存在独立的哮喘或其他过敏性疾病、吸烟、身高、年龄或性别。
这项研究得到了国家卫生和医学研究理事会,澳大利亚与美国富布赖特教育基金会和Healthway西澳大利亚。
肺活量的呼吸功能的指标测量参数在个体可能反映了潜在的病理因素导致气流阻塞。最常用的肺量测定的指标是一秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)。FEV1和FVC呼吸道症状的严重程度密切相关,特异反应性和血清免疫球蛋白E (IgE)水平升高在儿童和成人1- - - - - -4。
以人群为基础的研究表明,FEV1和FVC近似正态分布5,这表明涉及多个因素在决定这些特征。Pedigree-based研究选择,哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的家庭给家族聚集性肺量测定的指标一致的证据6- - - - - -11,这表明约20 - 60%的总表型方差可能来自家庭因素。估计的狭义遗传(h2N)的最常见的肺量测定的调查措施,FEV1,范围从28%12到47%13。双胞胎研究也给一致的证据的遗传贡献的可变性肺活量的指数和这些指标的一致性明显高于同卵双胞胎(MZ)14- - - - - -16,虽然估计的广义遗传双胞胎研究的肺量测定的指标从超过0%到100%不等8,12,14- - - - - -16。
一般人群样本的一些研究与合理的样本量充分调整的所有已知的潜在混杂因素如性别、年龄、种族、烟草烟雾暴露和身体大小。那些这样做的报道不一致的结果9,17,18。
有大量证据表明,哮喘等过敏性疾病总在家庭和大部分这个聚合是由于遗传因素19。哮喘的关系密切的程度与降低肺量测定的指标反映了共同的遗传因素尚不清楚。
本研究的目的是使用方差成分分析来评估肺功能的遗传和环境因素方差衡量在成年后在以人群为基础的核心家庭样本。进一步的目标是调查这些特征的任何基因决定因素之间的相互关系与哮喘和过敏性鼻炎。
方法
研究人群
Busselton是西南海岸的乡下小镇的人口主要是澳大利亚和欧洲的起源。六镇的横断面调查的成年人Busselton进行,大约每三年,1966 - 1981年期间,所有幸存者的后续调查从这些是在1994/1995进行横断面调查。广泛的健康相关数据聚集在每个调查,包括人口统计学变量、一般健康和生活方式的变量,健康史变量,物理、生化,血液病学的免疫学测量。横断面调查报告的一般描述20.,21。
目前的研究是基于468年核心家庭的分析来说,肺功能和其他数据被用于每个家庭成员从≥1调查25-60年岁时。如果一个家庭成员参与> 1调查在这个年龄段,那么当他们的年龄是最接近的数据调查使用了45岁。数据来自1966年调查(10.9%)、1969年(16.3%)、1972年(10.0%)、1975年(7.4%)、1978年(5.8%)、1981年(9.2%)和1994/1995 (40.4%)。
正在进行横断面研究人权委员会批准的西澳大利亚大学和通知个人同意了从所有科目。
问卷调查
个人和家庭历史的呼吸道症状,人口统计信息和吸烟在面试完成使用修改后的英国医学研究理事会的调查问卷22。医生诊断哮喘(曾经)被定义为一个积极应对的问题:“你的医生告诉你,你有哮喘/支气管哮喘吗?“医生诊断过敏性鼻炎(曾经)被定义为一个积极应对的问题:“你的医生曾经告诉过你你有花粉症吗?”。吸烟列为从未吸过烟,exsmoker光·天吸烟者(< 15支烟1)或老烟枪·天(≥15支烟1)。
肺量测定法
在调查1966 - 1978执行,FEV1和FVC测量使用麦克德莫特干肺活量计(尘肺病的研究单位,今年威尔士,英国)校准每日3 l注射器。所有值获得纠正身体的温度和压强下,饱和(btp)假设一个固定的房间温度和大气压力。在1981年调查中执行,肺量测定法测定使用楔形肺活量计(肺机能图、白金汉宫、英国)和1994/1995使用pneumotachograph肺活量计(韦尔奇阿林,Skaneateles下降,美国)。跨度为,FEV最好的1和FVC测量根据美国胸腔协会的指导方针23。结果从三个最大呼气演习记录为最高价值观,提供最好的两个录音在5%以内。
因为肺功能测量的不同方法和环境中使用了不同的调查,可以连续测量偏差肺活量的措施的调查研究。这一分析表明FEV的测量系统研究的偏见1和FVC在1969年和1978年的调查(数据没有显示;偏差无关性、吸烟、高度或其他变量测量的研究)。因此,FEV1和FVC评估在1969年和1978年被适当调整为了纠正明显的测量偏差。高度的测量时使用测距仪肺活量的评估。
统计分析
模仿是FEV的主要反应变量1和FVC。解释变量包括性别、年龄、身高和吸烟状况。哮喘和过敏性鼻炎的地位也在某些模型作为协变量说明。所有解释变量除了性,哮喘状态、过敏性鼻炎状态和吸烟作为协变量连续进行分析。分析了吸烟作为分类变量(不吸烟= 0;exsmoker = 1;目前光吸烟者= 2;目前老烟枪= 3)。FEV的边际分布1和FVC水平大约是正常的。协变量连续都是集中在或接近他们的意思。双变量分析使用未配对t(双尾,equivariance不是假设)和方差分析(方差分析)24。
软件包费舍尔(www biomath medsch。加州大学洛杉矶分校。edu /教师/ klange /软件. html)25被用来进行多变量模型,观察表型方差分割成基因和nongenetic组件通过最大似然方法。每个模型假设响应的分布表型对一个家庭是多元正态,意味着依赖一组特定的协变量说明。均值方差和协方差结构的模型和规范的附录。类似的建模方法被用于心血管危险因素的调查家族聚集性Busselton家庭21。模型拟合过程相互作用的调查或多项式条款和检查观察回归高杠杆率的影响。确定最终的模型被证明提供一个有效的观测数据的总结。
表型方差被分割为四部分:1)加性遗传效应(σ2一个)(基因的加性效应);2)常见的家庭环境(σ2C)(由整个家庭共享的环境因素,如。猫或狗的所有权或消费相同的食物);3)共同的兄弟姐妹环境(σ2CS)(环境因素独特之上,为兄弟姐妹共同的家庭环境,如。分享一张床或一间卧室);和4)剩余方差(σ2E)(假定来自分家随机因素,如。父亲的职业暴露环境污染物)。
狭义的遗传(h2N)被定义为由于加性遗传效应方差的比值(σ2一个)总表型方差的特征26:
渐近的标准错误h2N被reparameterizing协方差模型获得的h2N而不是σ2一个。
协变量的统计关联作为固定效应和当前输入响应变量被删除的条款意味着评估模型和计算的似然比卡方检验统计量26。同样的方法被用来作为一个近似指南的“意义”的方差分量的值null值(零)。统计学意义是p≤0.05。
标准检查整体拟合优度测试模型使用费舍尔计划执行的有效性25。
扩展模型
为了研究加性遗传效应的程度与哮喘和过敏性鼻炎,最初的意思是模型为每个感兴趣的表型(如。FEV1水平)被添加扩展(一次)条款,这些其他感兴趣的结果(如。哮喘状态)。在这种情况下,大量减少σ的大小2一个提出了一个共享的加性遗传因素,因此共享遗传决定因素。
因为这不是一个标准的嵌套模型问题,一种方法可能基于配置文件27是用来评估的任何改变的大小遗传方差分量的估计(σ2一个)。σ2Ao被定义为σ的估计价值吗2一个在原始模型和σ2AE作为其等价的扩展模型。扩展模型然后改装和σ的值2一个限制因此被迫采取σ的值2Ao。的比例可能自由和约束模型测量了合理性的σ的真正价值的假设2一个被扩展模型不变。在一个标准的嵌套模型问题,似然比为6.82接近p = 0.05。更普遍的是,似然比超过10是温和的证据表明共同决定因素的假设是合理的,和一个超过100的强有力的证据。
结果
家庭的特点
表1⇓显示了家庭成员的特点;在调查收集数据显示当每个25-60年岁,接近年龄45岁。平均每个家庭的儿童数量是2.0。后代的数量范围从1 - 7,总共有938后代可用数据。男性和女性都同样表现在研究人口。
的影响,年龄、性别、吸烟和高度
平均FEV1和FVC水平较高的男性比女性(父子)(母亲和女儿),和更高的后代(儿女)父母(父母)。相反,平均% FEV预测1和FVC水平低的男性比女性(父子)(母亲和女儿(表2)⇓)。父母的当前吸烟的患病率高于后代和男性高于女性。哮喘是后代与父母相比更普遍。哮喘和过敏性鼻炎在女性比男性更普遍(表1所示⇓)。通过方差分析表明,FEV双变量分析1% pred (F3,1870= 43.40,p < 0.0001)和FVC % pred (F3,1870= 43.40,p < 0.0001)显著降低的重度吸烟者(表2所示⇓)。FEV1% pred显著降低在哮喘患者(T213年= 7.10,p < 0.0001)和那些有过敏性鼻炎(T843年表2 = 2.63,p = 0.01)⇓)。同样,FVC % pred显著降低在哮喘患者(T216年= 4.82,p < 0.0001)和那些有过敏性鼻炎(T859年表2 = 2.06,p = 0.04)⇓)。
多元方差分量模型证实了这些关系,并表示对FEV年龄有显著影响1在雄性和雌性(卡方水平1= 275.6,p < 0.0001,卡方1分别为= 204.2,p < 0.0001)和FVC水平(卡方1= 95.2,p < 0.0001,卡方1= 85.3,p < 0.0001)。FEV1和FVC低在年长的男性和女性。高度也有一个显著的影响在FEV雄性和雌性1水平(卡方1= 275.5,p < 0.0001,卡方1分别为= 143.9,p < 0.0001)和FVC水平(卡方1= 414.6,p < 0.0001,卡方1分别为= 241.6,p < 0.0001)。高水平较高的男性和女性。吸烟是在雄性和雌性都密切相关FEV的水平1(卡方3= 75.7,p < 0.0001,卡方3分别为= 28.3,p < 0.0001)和FVC(卡方3= 19.0,p = 0.0001和卡方3分别为= 12.5,p = 0.003)。整个性效应(见附录意味着模型)FEV意义重大1(卡方6= 225.9,p < 0.0001)和FVC(卡方6= 317.9,p < 0.0001)水平。
与哮喘和过敏性鼻炎
医生诊断哮喘与FEV下降有关1(卡方1= 77.7,p < 0.0001)和FVC(卡方1= 23.6,p < 0.0001)。医生诊断为过敏性鼻炎也与FEV下降有关1(卡方1= 13.3,p = 0.0001)和FVC(卡方1= 5.1,p = 0.01)。这些协会是独立于年龄、性别、吸烟情况、身高和家族性的相互关系。
组件和遗传方差估计
调整后的所有,h2NFEV的138.9% (SE 9.1%),即。加性遗传效应(σ2一个)贡献了大约2/5的总方差(图1所示⇓和模型1,表3⇓)。σ2一个明显大于零(卡方1= 17.4,p < 0.0001)。剩下的方差很大程度上是家庭之外的环境影响结果(σ2E)。家庭环境影响(σ2CS和σ2C)没有显著不同于零。
的h2N的FVC估计是40.6% (SE 8.9%),即。σ2一个贡献了大约2/5的总方差(图2所示⇓和模型1,表4⇓。σ2一个明显大于零(卡方1= 19.4,p < 0.0001)。共同的家庭环境影响(σ2C)没有显著不同于零,只有最低限度,如果,总表型方差。环境影响普遍的兄弟姐妹(σ2CS)明显大于0(卡方1= 5.9,p = 0.009)。大多数的表型方差可归因于分家的环境影响(σ2E)。
扩展模型表明,FEV的调整1哮喘状态导致小秋天(平均0.086±0.022±sem), 89.6%的基准模型,模型2在表3⇓在σ2一个估计。这是一个符合∼10%重叠基因(σ2一个)因素,与似然比为1.23,符合σ很少或没有变化2一个。调整哮喘状态导致的FVC模型估计下降0.8%(0.125±0.028),99.2%的基准模型,模型2在表4⇓在σ的估计2一个。无约束模型的可能性仅为1.12倍的约束模型,符合σ很少或没有变化2一个。
调整FEV1过敏性鼻炎状态导致小下降(0.094±0.023),97.9%的基准模型,模型3在表3⇓在σ2一个估计。这是一个符合∼2%重叠基因(σ2一个)因素,与似然比为1.08,符合σ很少或没有变化2一个。调整FVC过敏性鼻炎模型状态导致估计下降0.8%(0.125±0.028),99.2%的基准模型,见表4中模型3⇓在σ的估计2一个。无约束模型的可能性仅为1.10倍的约束模型,符合σ很少或没有变化2一个。拟合优度测试没有说明任何重大lack-of-fit问题模型的报道。
讨论
本研究旨在招募家庭包含个人评估的样本在成年后,他们一般的白人人口的代表。它已经表明,成人FEV1和FVC水平强烈的遗传特征,每个都有遗传因素,不同于哮喘和过敏性鼻炎。
自我报告哮喘的患病率和喘息父母和孩子在这个研究类似于那些以前在其他澳大利亚的研究报告28,29日。医生诊断为哮喘的患病率越高的后代(表1所示⇓)反映了广泛观察哮喘患病率上升在发达国家在过去的二十年里30.,31日。随机抽样的调查曾显示,喘息和诊断哮喘的患病率在Busselton社区在1981 - 1990年的十年大幅增加32。FEV的关系1和FVC水平,年龄,性别,吸烟Busselton人口符合之前的人口−白种人的基础研究28- - - - - -31日,33。父母和子女的吸烟率(表1⇓)类似于来自相关的人口估计为澳大利亚人口34。
肺量测定的指标的问题与一些先前的研究不够充分调整的影响许多因素可能偏见遗传可能性的估计。这些因素包括身高、性别、年龄、种族和烟草烟雾暴露12。因为这些因素聚合在家庭,重要的是,他们调整的遗传流行病学分析试图定义肺活量的措施本身独特的遗传因素。当前的研究调整高度,性别,年龄,和积极的接触烟草烟雾。调整竞赛是不必要的,因为所有的成员Busselton人口包括在当前的研究中是白种人。因此,目前的研究提供了证据表明,FEV1和FVC水平可能受到某种程度的重要的基因控制,独立的遗传因素影响身体大小,性别表达和对环境烟草烟雾。
在核心家庭设计,估计通用兄弟环境的影响与估计的影响完全困惑了遗传优势(非相加在同一位点等位基因的影响)26。本文中给出的遗传可能性估计因此保守,随着分子只包括加性遗传效应。然而,审查表3和图4⇓⇓表明,甚至极端的假设,即所有的σ2CS估计实际上是由于优势基因的影响,会使实质性很少或没有影响的结论。
血统和twin-based研究一致的证据的遗传贡献给肺功能的变化6- - - - - -11,13- - - - - -16,18,35- - - - - -37。FEV的估计的广义遗传1和FVC来自双胞胎研究调整体型,范围0 - 75%∼。与之前的研究结果相一致报告FEV的实质性的遗传1和FVC水平11,18目前的结果表明成人FEV明显相关性1和FVC水平之间的遗传相关。观察到大多数的成人FEV家族相关的1和FVC归因于遗传而非环境因素。然而,大多数成人FEV的总方差1家庭之外和FVC水平是由于环境因素。
在成人和儿童,FEV1和FVC水平与哮喘密切相关1- - - - - -3。目前分析允许估计遗传因素之间的重叠的肺活量的措施研究和哮喘和过敏性鼻炎。在目前的研究中,观察到的亲密关系的肺活量的措施,哮喘与先前的报道是一致的。然而,几乎没有证据表明发现哮喘或过敏性鼻炎与FEV协会1和FVC水平是由于添加剂的共享遗传决定因素。相反,有遗传和环境因素影响FEV的证据1和FVC非共享与哮喘和过敏性鼻炎。非共享遗传因素建议截然不同的基因通路调节FEV的存在1和FVC独立于哮喘或其他过敏性疾病(过敏性鼻炎),年龄,身高,或者sex-dependent表达式或遗传易感性暴露于烟草烟雾。独立FEV的遗传因素1和FVC哮喘还没有被证明。
目前的研究表明存在两种病理生理特征的重要遗传因素与哮喘慢性阻塞性肺病和下呼吸道症状,进一步显示了FEV首次1在成年后和FVC水平是基因特征不同于哮喘和过敏性鼻炎。慢性阻塞性肺病是一种疾病,如哮喘目前强化基因调查的主题,许多国际组织和FEV使得广泛使用1作为一个中间表型38,39。
这项研究的结果,它表明,免疫球蛋白E介导炎症过程的基因不同于肺量测定的指标,因此也有重要意义对慢性阻塞性肺疾病的基因研究。项目将促进哮喘基因识别的识别在一秒钟用力呼气量和最大肺活量不代表“哮喘”在成人;不同的遗传机制有可能调节这些肺活量的措施和对哮喘的易感性或特异反应性。特定的基因调节这些肺活量的措施仍有待定义。
附录
1。均值模型指定如下:
在βn与nth固定的回归系数和δ是一个二进制指标变量的值在雄性和雌性0。1这个模型允许独立的协变量配置文件表型的男性和女性的兴趣。
2。总表型方差(条件均值模型)是基于传统的协方差结构26并被指定为:
3所示。在一个家庭条件协方差被指定为:
(我)0.5σ2一个+σ2CS+σ2C两个兄弟姐妹之间;
(2)0.5σ2一个+σ2C父母和孩子之间;和
(3)σ2C两个父母。
确认
作者感谢Busselton社区人民的参与在这项研究中,Busselton人口医学研究基金会和许多同事协助收集这些数据。
- 收到了2000年6月14日。
- 接受2000年10月3日。
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