文摘
痰液嗜酸性粒细胞是一个敏感的预测从皮质类固醇治疗中获益。Montelukast是半胱氨酰白三烯拮抗剂,降低痰液和血液嗜酸性粒细胞。目前的研究调查了montelukast的可能性增加eosinophil-lowering效应与哮喘受试者皮质类固醇敏感但相对耐皮质类固醇。
总共14个临床稳定的成人哮喘要求最低大剂量吸入类固醇或强的松治疗,与基线痰嗜酸性粒细胞(≥5%),随机接受4周每日10毫克montelukast或安慰剂的双盲交叉试验。主要结果是治疗痰嗜酸性粒细胞的百分比的影响。二次结果改变血液中嗜酸性粒细胞计数,症状,在一秒用力呼气量、最大呼气流量和舒喘灵的必要性。
中位数(四分位范围,即。75日到25日的百分位数)痰嗜酸性粒细胞在基线是15.7% (22)。添加montelukast没有明显的影响不同于安慰剂,痰液嗜酸性粒细胞9.3% montelukast后(18.9)和11.3%(22.8)后安慰剂。对二次结果检测中没有发现区别。没有观察到交叉互动。
总之,添加montelukast现有高剂量皮质类固醇治疗对象与哮喘痰嗜酸性粒细胞升高并不提供的附加衰减气道嗜酸性粒细胞。
哮喘是临床定义的变量气流的存在限制,但也与气道炎症有关1。治疗哮喘是指向这两个组件。当气道炎症是异构的,预计改善痰嗜酸细胞增多症与皮质类固醇治疗2。相关的改进是逆转痰嗜酸性粒细胞和改善气道反应和气流限制。也是一个敏感的标志痰嗜酸细胞增多症嗜酸性加重哮喘和控制它减少了这些3- - - - - -5。因此,它是合理的考虑,应该客观控制气道嗜酸细胞增多症的治疗哮喘。
在少数患者哮喘、高剂量皮质类固醇需要保持最佳治疗。在这些患者中,药物与一个额外的抗炎效果可能允许所需的皮质类固醇剂量的减少。另一种药物,降低气道嗜酸性粒细胞是montelukast,半胱氨酰leukotriene-receptor拮抗剂(LTRA)。半胱氨酰白三烯等促进骨髓eosinophilopoiesis和嗜酸性粒细胞趋化作用到航空公司,增加嗜酸性粒细胞表面粘附分子的表达和血管通过内皮屏障,促进他们的轮回,延长嗜曙红细胞生存的上调基因表达调节细胞因子和趋化因子,如白介素(IL) 5和eotaxin5- - - - - -9。Montelukast降低痰液和血液中嗜酸性粒细胞steroid-naive哮喘,哮喘要求低剂量吸入类固醇10- - - - - -12。其效果与更高的剂量需要维持治疗哮喘吸入类固醇或强的松并没有被调查。强的松治疗已经观察到没有影响支气管肺泡灌洗(BAL)流体类二十烷酸的水平13。当前作者提出,montelukast会额外eosinophil-lowering效应在这些患者。
因此,montelukast的能力减少哮喘患者痰嗜酸细胞增多症,需要长期治疗与强的松或更高的剂量吸入类固醇和额外的皮质类固醇的嗜酸性粒细胞显示废除了。这项研究是安慰剂对照、双盲、随机、交叉。主要结果是痰嗜酸性粒细胞计数的变化经过4周的治疗。次要结果改变血液中嗜酸性粒细胞计数,症状,1秒钟用力呼气容积(FEV1)、最大呼气流量(PEF)和舒喘灵的必要性。
材料和方法
主题
总共有14个成人哮喘招募了来自30个成年人筛选2月至1999年12月的诊所火石呼吸健康研究所(汉密尔顿,加拿大;表1⇓)。哮喘是由情景喘息的症状,胸闷和呼吸困难,再加上一个改善≥12%或200毫升200年后FEV1µg舒喘灵或额外的强的松在去年。所有受试者进行痰液细胞计数(除了症状和肺功能)来决定的最低治疗以防止频繁发作。所有科目需要每日吸入高剂量类固醇治疗(布地奈德≥800µg;n = 14)或额外强的松(n = 11)来优化的症状和肺功能。在这种状态下,除了两人慢性气流限制(FEV1 /至关重要的能力:< 70%)。四个科目≥10 pack-yrs曾经抽过烟。没有任何其他证据的胸部疾病,包括肺气肿(基于计算机断层扫描的胸腔和二氧化碳气体传输),可逆的,或混杂原因类固醇不敏感,或不耐受nonsteroid消炎药14。上呼吸道感染和那些需要抗生素的4周内开始研究被排除在外。在进入研究中,受试者临床稳定,但不一定是最理想的治疗。大多数有一些日常症状(表2⇓)和FEV1低于预测,低于去年的最佳值(表1所示⇓)。病人的皮质类固醇剂量不变至少2个月。所有受试者痰嗜酸性粒细胞> 5%(正常< 2%),曾被前增加皮质类固醇治疗逆转。这项研究是医院研究伦理委员会批准,所有科目给书面知情同意。
研究设计
目前的研究包括一个随机、双盲、交叉研究的两个时期四个访问10周,没有干预冲刷段。在第一次访问,受试者的特征进行记录和皮肤过敏测试。受试者开始记录日常症状,药物使用,早晚PEF日记卡,这是贯穿研究。2周后试车期间,收集基线数据(访问两个),包括症状严重,肺量测定法、诱导痰细胞计数、血液嗜酸性粒细胞计数和肝功能测试。痰液和血液盲临床细节进行了测量。受试者随机接受睡前montelukast 10毫克或安慰剂治疗4周。然后他们跨越接受替代药物治疗4周。第二次访问的重复执行的程序在每个治疗。洗脱期不包括确保这项研究是在合理的时间完成任何风险降到最低的长期趋势随着时间的推移,这可能会导致一个疗程交互。此外,研究设计考虑的比较montelukast和安慰剂会在4周结束的时候,当任何遗留效应应该可以忽略不计15。
程序
主题特征记录了一个结构化的问卷。症状(呼吸急促、胸闷、气急、咳嗽和痰)记录使用验证七级李克特量表,五分是最糟糕的,35最好的16。皮肤过敏测试执行的修改戳破技术17有14常见的过敏原提取物。肺量测定法进行了可可肺活量计(PDS仪表,路易斯维尔有限公司,美国),据美国胸科学会规范18,200年之前,10分钟之后µg舒喘灵是吸入通过Aerochamber (Trudell医疗国际,伦敦,加拿大)。残被记录为最好的三个可再生的值(在最大变化的5%)。来自Crapo引用值et al。19。PEF记录是最好的三个打击使用mini-Wright峰值流量计(Clement克拉克Inc .,梅森,哦,美国)。日变化的脉动电场计算使用两种方法。第一次使用振幅%意味着(最大值减去最小值,除以平均值)的每一次访问前7天。第二种方法使用最低的清晨PEF表示为一个百分比的个人最好在同一时间20.。评估合规吸入药物的药丸计数和称重罐在每个访问。为每个主题是符合常规治疗同时也针对处方记录检查病人的药房。
痰被Pizzichini诱导和加工所描述et al。3。外周血细胞计数和血清胆红素检查,天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶。
结果
所有14个科目完成这项研究。合规问题在一个主题(病人没有。13)基于药房处方概要和药丸计数;数据从这个话题被排除在后续分析。
Montelukast痰嗜酸性粒细胞计数无显著影响(p = 0.14)或其他总和微分细胞计数与安慰剂比较(表2⇑)。4周后痰嗜酸性粒细胞计数与治疗相似不管序列分配,指示没有治疗或遗留效应(p = 0.38)。同样,与安慰剂比较,无显著差异被认为与montelukast血液嗜酸性粒细胞计数,症状评分、FEV1的昼夜变化的脉动电场或舒喘灵的必要性。
一个主题(病人5)开发与montelukast经过4周的治疗药物性肝炎。原因是由于montelukast因为没有其他原因的历史;病人的肝超声预处理肝功能测试和后续正常,血清胆红素、ALT、AST和碱性磷酸酶,升至10µmol·L−1326 U·L−1262 U·L−1和318 U·L−13天内分别恢复正常停止montelukast治疗。
讨论
在最近的研究中,添加montelukast 10毫克每日4周没有减少痰嗜酸性粒细胞,改善症状或气道功能与安慰剂比较与哮喘受试者。研究的患者选择当前痰嗜酸性粒细胞;他们皮质类固醇响应和嗜酸性粒细胞先前被足够的皮质类固醇治疗。然而,患者相对耐类固醇的需要日常维护高剂量皮质类固醇治疗。结果可能反对montelukast保留类固醇的影响患者的这些特征。
缺乏支持的好处是在一个不同的研究的失败montelukast血液中嗜酸性粒细胞计数降低升高科目需要moderate-to-high剂量吸入类固醇治疗21。结果是相反的效果montelukast降低痰液和血液中嗜酸性粒细胞与哮喘受试者没有接受治疗与低剂量吸入类固醇或接受治疗10- - - - - -12。因此,montelukast似乎不能降低嗜酸性粒细胞的受试者相对耐皮质类固醇,需要每天用强的松治疗或更高的剂量吸入类固醇。
本研究的强度是随机,双盲控制设计。可能的弱点,需要讨论包括montelukast治疗的剂量和持续时间,缺乏洗脱期治疗之间的交叉设计,嗜酸性粒细胞可能回归到平均水平痰样本检测的力量区别两个治疗方法。对剂量,可能更高剂量的montelukast可能是更有效的在目前的研究中,病人就像以前用高剂量的类固醇治疗。这是一个考虑未来的研究。然而,这种可能性是奥特曼的观察et al。22dose-ranging研究中发现,严重哮喘(FEV1 59 - 62%的预测),每天montelukast 10毫克,超过6周,产生类似的改进的100或200毫克剂量血液嗜酸性粒细胞计数,症状,FEV1、PEF的。治疗期间,没有研究对象需要更高的剂量皮质类固醇治疗。然而,在那些需要低剂量,montelukast降低痰液嗜酸性粒细胞1和4周后治疗10,23。
洗脱期是省略了前面的原因本研究方法部分。当前作者并不认为这是一个研究的弱点,因为montelukast白三烯受体结合可逆,达到稳定状态,第二天和等离子体终端半衰期为5.3 h老年人(6.6小时);这表明其临床疗效,最多33 h(5个半衰期。)24。此外,一些以前的交叉试验检查添加montelukast安慰剂的疗效在受试者皮质类固醇省略冲刷时期没有遗留的相互作用的证据25- - - - - -27。例如,一个两期,16周交叉试验,两周试车阶段,比较添加montelukast的效果或安慰剂受试者有轻度哮喘已经proprionate,发现了类似的减少无意义的炎症细胞在支气管活检27。
本研究受试者的选择有痰嗜酸性粒细胞≥5%的提供对治疗的反应的一个信号28。这可能导致回归到平均水平和导致无意义的结果。然而,由于交叉设计,回归到平均水平应该发生与治疗,同样允许任何真正的额外的抗炎效应montelukast被探测到。此外,统计模型用于分析调整微分回归均值的影响将在基线不平衡值29日。最后,缺乏一个嗜酸性粒细胞降低montelukast效果似乎并不是由于一个动力不足的研究。回顾性分析力量,用在当前的研究中获得的数据,试验表明,93%功率检测差异50%,30%和80%的力量来检测痰嗜酸性粒细胞montelukast和安慰剂之间的不同。
因此,本研究的结果不支持额外的montelukast对嗜酸性的影响支气管炎调查对象的特征。这里,是相关问痰嗜酸性粒细胞的逆转效应是很重要的。一方面,有证据表明是一个敏感的预测痰嗜酸细胞增多症嗜酸性哮喘的发作3- - - - - -5。废除,与临床改善,通过适当的类固醇治疗2,30.它减少了发作的控制5,31日。另一方面,它已经被观察到注射。人性化单克隆抗体anti-IL-5未能阻止allergen-induced后期哮喘反应尽管衰减的血液和痰嗜酸性粒细胞32。因此,痰液嗜酸性粒细胞嗜酸性气道炎症的一个重要标志,细胞本身可能是一个在炎症反应,而不是一个旁观者效应的参与者。可能montelukast可能施加更大影响介质的嗜酸性粒细胞成熟,分化和激活的气道。它也可能降低其他功能相关的细胞,如肥大细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞和非细胞的组件的气道炎症,如气道水肿,不是本研究的主要结果。
作为一个次要目标,当前作者还研究了montelukast的临床获益的可能性。这里,样本大小或人口研究可能导致缺乏效果。受试者有轻微的症状,一般来说,只有轻微的减少残从他们的最佳值。一半的受试者与长效β也接受治疗2受体激动剂,这可能产生最大效益对支气管扩张剂可逆性。然而,高剂量的类固醇了临床改善(表1⇑)。当前作者也报道称,在类似的患者更高剂量的强的松了一周,症状改善和FEV1回到先前的最佳值3。此外,一个更大的研究100例严重哮喘,类似的设计,动力检测不同症状评分和PEF 10 - 15 L·分钟意味着改变−1,也未能找到一个治疗2周后的差异25。
当前作者得出这样的结论:添加10毫克montelukast每天4周对现有高剂量皮质类固醇疗法并不提供的附加衰减气道嗜酸性粒细胞。反对的可能性这治疗剂量和持续时间将影响steroid-sparing这种类型的哮喘患者。
确认
作者要感谢患者参与了这项研究,和瑟斯和s .韦斯顿(航空研究小组,费尔斯通呼吸健康研究所,圣约瑟的医疗和麦克马斯特大学,汉密尔顿,加拿大)进行细胞计数。
- 收到了2004年1月21日。
- 接受2004年9月14日。
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