摘要
痰嗜酸性粒细胞增多症是皮质类固醇治疗获益的敏感预测因子。孟鲁司特是一种半胱氨酸白三烯拮抗剂,也可减少痰和血液嗜酸性粒细胞。本研究检查了孟鲁司特对皮质类固醇有反应但相对耐皮质类固醇的哮喘患者具有额外的嗜酸性粒细胞降低作用的可能性。
在一项双盲交叉试验中,共有14名临床稳定的哮喘成年人需要大剂量吸入类固醇或强的松进行最低限度治疗,基线痰中嗜酸性粒细胞增加(≥5%),随机接受4周每天10mg孟鲁司特或安慰剂。主要结果是治疗对痰中嗜酸性粒细胞百分比的影响。次要终点为血嗜酸性粒细胞计数、症状、1秒用力呼气量、呼气峰值流量和沙丁胺醇需用量的变化。
中位数(四分位范围,即。75 - 25百分位)为15.7%(22)。加用孟鲁司特的效果与安慰剂无显著差异,孟鲁司特组痰中嗜酸性粒细胞为9.3%(18.9),安慰剂组为11.3%(22.8)。在次要结果上没有发现差异。未观察到交叉相互作用。
总之,对于痰中嗜酸性粒细胞升高的哮喘患者,在现有大剂量皮质类固醇治疗的基础上加用孟鲁司特并不能提供额外的气道嗜酸性粒细胞的衰减。
哮喘的临床定义是存在可变的气流限制,但也与气道炎症有关1.哮喘的治疗是针对这两个方面的。虽然气道炎症是不均匀的,但痰中嗜酸性粒细胞增多预示着皮质类固醇治疗的改善2.这种改善与痰中嗜酸性粒细胞增多症的逆转、气道反应性和气流限制的改善有关。痰嗜酸性粒细胞增多症也是哮喘嗜酸性粒细胞加重的敏感标志,控制痰嗜酸性粒细胞增多症可减少哮喘嗜酸性粒细胞增多症3.- - - - - -5.因此,有理由认为控制气道嗜酸性粒细胞增多是哮喘治疗的一个目标。
在少数哮喘患者中,需要高剂量皮质类固醇来维持最佳治疗。在这些患者中,一种具有额外抗炎作用的药物可能会减少所需的皮质类固醇剂量。另一种降低气道嗜酸性粒细胞的药物是孟鲁司特,一种半胱氨酸白三烯受体拮抗剂。半胱氨酸白三烯促进骨髓嗜酸性粒细胞生成和嗜酸性粒细胞向气道趋化,增加嗜酸性粒细胞和血管表面粘附分子的表达,促进其通过内皮屏障的转运,并通过上调介导细胞因子和趋化因子的基因表达,如白细胞介素(IL)-5和eotaxin,延长嗜酸性粒细胞的生存5- - - - - -9.孟鲁司特可降低类固醇初发哮喘患者的痰液和血液嗜酸性粒细胞,以及需要低剂量吸入类固醇的哮喘患者10- - - - - -12.它对需要高剂量吸入类固醇或强的松维持治疗的哮喘的作用尚未被研究。强的松治疗被观察到对支气管肺泡灌洗液(BAL)类二十烷素水平没有影响13.目前的作者假设孟鲁司特在这些患者中具有额外的嗜酸性粒细胞降低作用。
因此,研究了孟鲁司特减少哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞增多的能力,这些患者需要长期使用强的松或更高剂量的吸入类固醇治疗,并且在这些患者中,额外的皮质类固醇已被证明可以消除嗜酸性粒细胞增多。该研究为安慰剂对照、双盲、随机和交叉研究。主要结果是治疗4周后痰中嗜酸性粒细胞计数的变化。次要终点为血嗜酸性粒细胞计数、症状、1秒用力呼气量(FEV1)、呼气峰值流量(PEF)和沙丁胺醇需用量的变化。
材料与方法
主题
从1999年2月至12月在费尔斯通呼吸健康研究所(Hamilton, ON, Canada;表1⇓).哮喘的定义为发作性喘息、胸闷和呼吸困难的症状,加上在过去一年内200µg沙丁胺醇或额外的强的松一个疗程后FEV1改善≥12%或200 mL。所有受试者都进行了痰细胞计数监测(除症状和肺活量测定外),以确定预防频繁恶化的最低治疗方案。所有受试者均需每日吸入大剂量类固醇(布地奈德≥800µg;(N = 14)或附加强的松(N = 11)以优化症状和肺活量。在这种状态下,除2例外,其余患者均有慢性气流限制(FEV1/肺活量:<70%预测值)。4名受试者为≥10包年的前吸烟者。没有人有任何其他胸部疾病的证据,包括肺气肿(基于胸部计算机断层扫描和二氧化碳气体转移),可逆性,或类固醇不敏感的混合原因,或对非类固醇抗炎药物不耐受14.研究开始后4周内患有上呼吸道感染和需要使用抗生素的患者被排除在外。在研究开始时,受试者的临床表现稳定,但治疗不一定理想。大多数人有一些日常症状(表2)⇓)和FEV1低于预测和低于他们在过去一年的最佳值(表1⇓).患者的皮质类固醇剂量至少2个月没有变化。所有受试者的痰中嗜酸性粒细胞增多率为>5%(正常<2%),这一情况已因之前增加皮质类固醇治疗而逆转。该研究得到了医院研究伦理委员会的批准,所有受试者都获得了书面知情同意。
研究设计
目前的研究是一项随机、双盲、交叉研究,分为两期,10周内4次就诊,无干预洗脱期。在第一次访问时,记录受试者的特征并进行过敏皮肤测试。受试者开始在日记卡上记录每日症状、药物使用、早晚PEF,并在整个研究过程中持续记录。在2周的磨合期后,收集基线数据(随访2次),包括症状严重程度、肺活量测定、诱导痰细胞计数、血液嗜酸性粒细胞计数和肝功能检查。痰液和血液测量不考虑临床细节。受试者被随机分为两组,一组睡前服用孟鲁司特10mg,另一组服用安慰剂,持续4周。然后他们继续接受4周的替代药物治疗。在每次治疗结束时重复第二次就诊时执行的程序。不包括洗脱期,以确保研究在合理的时间内完成,以最大限度地减少长期趋势的风险,这可能导致周期-治疗相互作用。此外,研究设计考虑到孟鲁司特和安慰剂的比较将在4周结束时进行,此时任何结转效应应该可以忽略不计15.
程序
受试者特征用结构化问卷记录。症状(呼吸短促、胸闷、喘息、咳嗽和痰)使用经过验证的李克特7分量表进行记录,5分为最差,35分为最好16.采用改良的针刺技术进行过敏皮肤试验17含有14种常见过敏原提取物。根据美国胸科学会规范,使用Koko肺活量计(PDS仪器,Louisville, CO, USA)进行肺活量测定18(Trudell Medical International, London, ON, Canada)吸入200µg沙丁胺醇前后10 min。FEV1记录为三个可重复值中的最佳值(最大变化为5%)。参考值取自Crapoet al。19.PEF被记录为使用mini-Wright峰值流量计(Clement Clarke Inc., Mason, OH, USA)进行的三次打击中的最佳打击。采用两种方法计算PEF的日变化。第一种方法使用每次访问前7天的振幅%平均值(最大值减去最小值,除以平均值)。第二种方法使用最低早晨PEF表示为同一时间段内个人最佳成绩的百分比20..依从性的评估是通过每次访问的药丸计数和吸入药物罐的称重。每位受试者的常规治疗依从性也根据患者药房的处方记录进行了检查。
按照Pizzichini的描述诱导和处理痰液et al。3..检测外周血细胞计数和血清胆红素、天门冬氨酸转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶。
结果
所有14名受试者都完成了研究。根据药房处方资料和药丸数量,其中一名受试者(13号患者)的依从性存在问题;来自这一主题的数据在随后的分析中被排除。
与安慰剂相比,孟鲁司特对痰中嗜酸性粒细胞计数(p = 0.14)或其他总细胞计数和差异细胞计数无显著影响(表2)⇑).无论分配的治疗顺序如何,4周后两种治疗的痰嗜酸性粒细胞计数相似,表明没有治疗或遗留效应(p = 0.38)。同样,与安慰剂组相比,孟鲁司特组在血液嗜酸性粒细胞计数、症状评分、PEF的FEV1日变化或沙丁胺醇需不量方面没有显著差异。
1例(患者5)在孟鲁司特治疗4周后发生药物性肝炎。因无其他病因史,故归为孟鲁司特所致;患者治疗前肝功能检查及随访肝脏超声检查均正常,血清胆红素、ALT、AST、碱性磷酸酶升高至10 μ mol·L−1, 326 u·l−1, 262u·l−1318 U·L−1分别在停止孟鲁司特治疗3天内恢复正常。
讨论
在目前的研究中,与安慰剂相比,每天添加孟鲁司特10mg 4周并没有减少哮喘受试者的痰嗜酸性粒细胞,改善症状或气道功能。入选研究的患者目前有痰嗜酸性粒细胞增多症;他们对皮质类固醇有反应,而且嗜酸性粒细胞增多症之前已经通过适当的皮质类固醇治疗被消除。然而,患者对类固醇相对耐药,这表明需要每天使用高剂量维持皮质类固醇治疗。该结果可能反对孟鲁司特在具有这些特征的患者中具有类固醇保留作用。
在另一项研究中,孟鲁司特未能降低需要中至高剂量吸入类固醇治疗的受试者血液嗜酸性粒细胞计数升高,这一缺乏益处的研究得到了支持21.这一结果与孟鲁司特在未使用吸入性类固醇或低剂量类固醇治疗的哮喘患者中降低痰液和血液嗜酸性粒细胞的效果相反10- - - - - -12.因此,孟鲁司特似乎不能降低对皮质类固醇相对耐药且需要每日用强的松或高剂量吸入类固醇治疗的受试者的嗜酸性粒细胞。
本研究的优势在于它采用了随机对照双盲设计。可能需要讨论的弱点包括孟鲁司特治疗的剂量和持续时间,交叉设计中治疗之间缺乏洗脱期,痰嗜酸性粒细胞增多症可能回归均值,以及样本量检测两种治疗之间差异的能力。就剂量而言,在本研究中,高剂量的孟鲁司特可能对患者更有效,就像之前使用高剂量的皮质类固醇治疗一样。这是对今后学习的一个考虑。然而,反对这种可能性的是奥特曼的观察et al。22他们在一项剂量范围的中重度哮喘研究(FEV1预测59-62%)中发现,孟鲁司特每天10 mg,持续6周,在血液嗜酸性粒细胞计数、症状、FEV1和PEF方面与100或200 mg剂量有相似的改善。关于治疗的持续时间,还没有对需要更高剂量皮质类固醇治疗的受试者进行研究。然而,对于那些需要低剂量的患者,孟鲁司特在治疗1周和4周后可减少痰中嗜酸性粒细胞10,23.
本研究中省略了一个洗脱期,原因在方法部分已经说明。目前的作者不认为这是该研究的弱点,因为孟鲁司特可逆地与白三烯受体结合,在第2天达到稳定状态,血浆终末半衰期为5.3小时(老年人可达6.6小时);这表明其临床效果最多持续33小时(5个半衰期)。24.此外,先前的几项交叉试验研究了在皮质类固醇受试者中添加孟鲁司特与安慰剂的疗效,但在没有证据表明存在结转相互作用的情况下,忽略了洗脱期25- - - - - -27.例如,一项为期两期,16周的交叉试验,其中有2周的磨合期,比较了已经使用本体酸氟替卡松的轻度哮喘患者添加孟鲁司特或安慰剂的效果,发现支气管活检中炎症细胞的减少相似地不显著27.
本研究选择痰中嗜酸性粒细胞≥5%的受试者,以提供对治疗反应的信号28.这可能导致回归到平均值,并导致不显著的结果。然而,由于交叉设计,两种治疗应平等地回归到平均值,从而能够检测到孟鲁司特的任何真正的额外抗炎作用。此外,由于基线值的不平衡,用于分析的统计模型调整了对平均效应的差异回归29.最后,孟鲁司特缺乏嗜酸性粒细胞降低作用似乎并不是因为研究不足。使用当前研究中获得的数据进行回顾性功率分析,表明该试验有93%的功率检测出50%的差异,孟鲁司特和安慰剂之间有80%的功率检测出30%的痰嗜酸性粒细胞差异。
因此,本研究的结果不支持孟鲁司特对具有所调查特征的受试者嗜酸性支气管炎的附加作用。在这里,有必要问一下痰嗜酸性粒细胞增多症在疗效逆转中是否重要。一方面,有证据表明痰嗜酸性粒细胞增多是哮喘嗜酸性粒细胞加重的敏感预测因子3.- - - - - -5.通过适当的类固醇治疗,随着临床的改善,它被废除了2,30.控制它可以减少病情恶化5,31.另一方面,有人观察到注射。人源化单克隆抗il -5抗体不能预防变应原诱导的晚期哮喘反应,尽管血液和痰嗜酸性粒细胞减少32.因此,虽然痰中嗜酸性粒细胞是嗜酸性气道炎症的重要标志,但细胞本身可能是炎症反应的旁观者,而不是其效应参与者。孟鲁司特可能对气道中嗜酸性粒细胞成熟、分化和激活的介质有更大的影响。它还可能减少其他功能相关细胞,如肥大细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞,以及气道炎症的非细胞成分,如气道水肿,这些都不是本研究的主要结果。
作为次要目标,目前的作者还研究了孟鲁司特临床获益的可能性。在这里,研究的样本量或人口可能是缺乏效果的原因。受试者症状轻微,总体而言,FEV1仅较最佳值轻微降低。一半的受试者还服用了长效β2-激动剂,就支气管扩张剂的可逆性而言,它可能产生了最大的益处。然而,较高剂量的皮质类固醇产生了临床改善(表1)⇑).目前的作者还报道,在类似患者中,用高剂量的强的松治疗一周后,症状得到改善,FEV1恢复到以前的最佳值3..此外,对100名中重度哮喘患者进行了类似设计的更大规模研究,以检测症状评分的差异和PEF 10-15 L·min的平均变化−1治疗2周后也未见差异25.
目前的作者得出结论,在现有的高剂量皮质类固醇治疗的基础上,每天添加10mg孟鲁司特,持续4周,并不能提供额外的气道嗜酸性粒细胞增多症的衰减。这反驳了这种剂量和治疗时间对这类哮喘患者有保留类固醇效果的可能性。
致谢
作者要感谢参与这项研究的患者,以及S. Carruthers和S. Weston(航空研究小组,费尔斯通呼吸健康研究所,圣约瑟夫医疗保健和麦克马斯特大学,汉密尔顿,ON,加拿大)进行细胞计数。
- 收到了2004年1月21日。
- 接受2004年9月14日
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