文摘
Bedaquiline是有效管理耐多药和广泛耐药结核。证据显示其耐受性和安全性好http://ow.ly/mWSz308QrVP
介绍
(MDR)耐多药和广泛耐药结核病(XDR) (TB)继续在病人和项目级别是一个挑战。世界卫生组织(世卫组织)480 000耐多药结核新病例估计在2015年和一个额外的100 000例诊断为rifampicin-resistant结核病(RR-TB)。印度、中国和俄罗斯联邦占近一半(45%)的总负担(1]。580 000例患者符合耐多药结核病治疗,只有125 000(20%)在治疗方案1]。
不幸的是,耐多药结核病治疗效果仍然不佳;例如,在2013年的队列(52%的成功率1)没有区分MDR -(耐利福平病例和isonizazid), pre-XDR——(额外的耐氟喹诺酮类或二线注射药物),XDR -与额外的耐氟喹诺酮类原料药和注射剂(MDR - tb)和“超越广泛耐药结核”患者,在成功率< 20%2,3]。
临床医生管理耐多药和广泛耐药结核患者非常清楚的时间、费用和并发症(由于经常观察到的不良事件)参与治疗这种情况下没有新药(2- - - - - -7]。主要的困难是,事实上,识别至少四个活跃的药物需要设计一个有效的方案2- - - - - -7]。
新的机会可以提供的新药delamanid bedaquiline,以及其他类药物如linezolid、碳青霉烯和氯法齐明8- - - - - -22]。
的欧洲呼吸杂志致力于发表重要文章,结核和结核消除(23,24),已经建立起了一个特别的问题在世界结核病日的2017年,旨在提供新的指导方针和bedaquiline更新。
更新后的耐多药结核病的指导方针
国家结核病规划目前面临困难在捕捉快速变化观察治疗策略而言,抗结核药物,抗结核药物的新颖组合,治疗持续时间的变化,重新分类的抗结核药物,等。没有足够的指导。
在这个问题上,Falzon等。(5)总结的关键元素新的耐多药结核病治疗指南:
推荐给所有RR-TB患者二线治疗,无论异烟肼耐药性的分枝杆菌分离是确认;
更短的耐多药结核病治疗方案对MDR / RR-TB病人有条件地建议,在特定的合格标准;
建议治疗MDR / RR-TB是基于儿童首次个人儿科病人数据荟萃分析治疗结果;
耐多药结核病药物现在不同的北部,基于信息更新他们的有效性和安全性。特别是氯法齐明和linezolid现在推荐为核心二线耐多药结核病药物p-aminosalicylic酸已经搬到附加代理列表。克拉霉素和其他大环内酯类不再包括治疗MDR / RR-TB。Delamanid也可以使用在6岁到17岁的老病人;
一个阐述循证建议局部肺切除手术是现在包括在内。
“短”重要的是,推荐耐多药结核病治疗方案提供了一个有效、9-12-month治疗符合条件的患者,其标准化促进物流和降低直接和间接成本(5]。
Bedaquiline
现在编辑也旨在系统地总结bedaquiline证据,从而更新了2016年进行的工作(7]。
使用搜索引擎PubMed,关键字“bedaquiline”是用于检索上市后研究描述bedaquiline-containing方案的结果发表在1月1日,2016年和2016年12月31日。共有93条记录被检索。我们评估他们识别那些临床相关(n = 67)、和52论文被排除在外的社论、评论或评论。剩下的15篇论文,五是重复,最后,只有10个被选中。此外,我们包括论文发表在杂志上的这个问题。
研究在2016年发表的证据似乎证实bedaquiline安全有效(表1)。
在最近的一篇论文,Guglielmetti等。(33耐多药结核病治疗方案基于fluoroquinoles或bedaquiline相比,表明文化转化率是类似的治疗后6个月。这些发现应该仔细评估,bedaquiline-treated患者受到更严重的结核病(如。双边肺参与和敏感药物)[33]。
这个问题的ERJ Udwadia等。(34在印度)描述bedaquiline的同情使用。文化转换实现了超过三分之二的病人暴露于bedaquiline,包括大部分广泛耐药结核病例。Bedaquiline耐受性良好,QTcF间隔(即。在心电图QT间隔根据Fridericia公式修正)增加了49女士的意思是,这是由于合并施打bedaquiline和氯法齐明;五人还收到了莫西沙星。特别是,三个(15%)患者有一个短暂的和无症状QTcF间隔延长1个月后> 500 ms的接触,后来只有1周后恢复。
第二项研究由Guglielmetti等。(35]报告长期bedaquiline管理局(即。> 24周)。法国群体包括73%的45患者管理bedaquiline平均持续时间为361天。延长和bedaquiline曝光之间没有相关性被认为高职院校学前教育专业。只有6.7%中断治疗延长由于高职院校学前教育专业,但没有显著差异在安全性和耐受性观察之间属于标准与长时间的手臂。这些发现与之前的病例报告所描述的一致ewis等。(36]。
心脏bedaquiline安全信息与氯法齐明或氟喹诺酮类原料药还很少37]。Guglielmetti等。(35]研究表明,氯法齐明不是延长与高职院校学前教育专业,虽然政府两大剂量的莫西沙星和美沙酮与QTcF值> 500 ms。
新药物之间的信息交互(ddi)与抗逆转录病毒药物(ARVs) lopinavir /例如(LPV / r)和奈韦拉平(一步法)可以从药代动力学(PK)检索研究[38,39]。PK bedaquiline的特点是广泛的组织分布和极其终端半衰期长,超过5个月(40]。Bedaquiline主要经历去催化了细胞色素P450 (CYP) 3 a4酶,形成一个3至6倍少活性代谢物的M2 (41]。这CYP P450-mediated新陈代谢打开ddi问题与抗逆转录病毒药物(39]。B潺潺地流等。(39)观察到bedaquiline间隙降低了一步法和M2间隙82%增加到119%的原始值,支撑没有临床意义上的相互作用。相反,LPV / r显著降低bedaquiline和M2间隙,提高浓度。一步法不太可能显著影响bedaquiline和M2间隙艾滋病/结核病患者合并感染。临床意义的不确定性LPV / r-induced bedaquiline和M2增加曝光。
在此基础上,可以预测后,增加了两个潜在的药物动力学bedaquiline浓度:1)增加的接触可能会产生有益的影响而言,痰培养转换(42];2)增加bedaquiline,尤其是M2浓度可能与QTcF延长;因此,从安全的角度来看,这将是明智的调整bedaquiline剂量对于那些伴随LPV / r治疗,直到更多的数据是可用的(39]。
有趣的更新现在可用的引入bedaquiline-containing方案在项目层面上选择国家和其规模(43]。从南非最近的一份报告强调成功实现bedaquiline-based耐多药结核病治疗的门诊(43]。2012年,南非引入了扩展bedaquiline访问计划,实现承诺的初步成果(44]。2014年,南非药物控制理事会核准登记bedaquiline。因此,bedaquiline使用在南非不断增加(约1100名患者在2015年开始它)(45]。绝大多数安全隐患需要住院治疗,尽管以社区为基础的耐多药结核病服务已经成功发射在卡雅利沙43,46]。
Nontubercular mycobacteriosis
在这期的收获,Vesenbeckh等。(47bedaquiline活动报告分枝杆菌intracellulare和鸟型分支杆菌菌株。作者评估最低抑制浓度(麦克风)11临床菌株m . intracellulare和9的m . avium从肺疾病患者、孤立。菌株表现出非常低的bedaquiline麦克风(m . intracellulare:0.06μg·毫升−1;m . avium:0.06μg·毫升−1和0.12μg·毫升−1),略高于那些出名的结核病,但与其他作者报道的相同的分枝杆菌(48]。疾病引起的m . intracellulare和m . avium压力,也被称为m . avium-intracellulare复杂的(MAC),是一个越来越大的挑战与困难,鉴定、药敏试验(DST)执行治疗方案识别和治疗的长度(通常> 12个月)(49,50]。
的确,bedaquiline可能成为一种有效的候选人在分枝杆菌的二线治疗疾病引起的MAC。已经有报道其成功使用MAC肺病(50]。此外,其他作者最近报道非常低中等收入国家为bedaquiline 103 MAC呼吸道隔离,包括MDR的(51]。研究显示,大约90%的隔离bedaquilineμg·≤0.008毫升的中等收入国家−1103年和102年的隔离μg·≤0.015毫升的中等收入国家−1。
一个lexander等。(52]报道药品核准标示外使用的一种很有趣的经历bedaquiline作为MAC肺部疾病的抢救治疗,其中七13患者初始微生物反应,但他们后来复发。全基因组的比较预处理和复发的隔离m . intracellulare发现突变之前uncharacterised轨迹,mmpT5。可能存在相似性mmpT5 mmpR5轨迹,它与低级bedaquiline耐药性结核病相关。
开放问题bedaquiline
儿科使用bedaquiline
儿童结核病尤其是耐多药结核病,仍然是一个重要的低估了公共卫生问题,尤其是在低收入和中等收入国家,结核病负担相关(1,7,53,54]。
不幸的是,儿童结核病管理的一个重要方面,即。微生物诊断(只有少数儿童结核病细菌学的证实)影响最重要的一个工具用于设计一个有效的耐多药结核病疗法,即。隔离结核分枝杆菌DST的执行。因此,经验管理二线抗结核药物主要依靠病史与之前的联系人(54- - - - - -57]。
经过一段时间的忽视,第二阶段Janssen-sponsored临床试验旨在研究儿童PK (NCT02354014在俄罗斯和南非()目前正在招聘58]。此外,国家过敏症和传染病研究所(NIAID)赞助的2期临床试验(NCT02906007旨在评估PK安全性和耐受性在儿科人口美国和南非是计划在2016年12月开始59]。
合并施打bedaquiline和delamanid
结合使用delamanid bedaquiline并不是由世卫组织目前建议(20.,60,61年),尽管标准提出了识别患者和设置,这样的组合可能是管理(20.]。只有几例收到了6个月的联合治疗到目前为止(62年- - - - - -64年]。安全性和疗效观察到在这些情况下不能允许明确的结论。需要进一步的证据从而让估计潜在的不良事件。在这方面,一个NIAID-sponsored 2期临床研究已经开始在秘鲁和南非(NCT02583048)[65年]。
此外,结合delamanid和bedaquiline,最终,其他的QT interval-prolonging药物(如。氟喹诺酮类原料药、氯法齐明)容易拖长某个不良事件和有潜在危险的高职院校学前教育专业(66年]。建议定期进行心电图与此类药物治疗期间监测QT间隔不仅是“形式”,但也临床相关。
考虑到这些参数,最终只有专门的中心应该管理这些难治性病例,根据提出的标准20.),可能一个专家小组的指导下,如结核病Consilium [62年,67年]。在儿科设置,没有发表的证据仍然可用,虽然课程建议最近发表(57),最近的一项研究无国界医生组织(MSF)报告实际需要增加这种新药的可用性(68年]。有趣的是,一份初步报告来自无国界医生组织项目最近在利物浦24例(69年似乎是令人鼓舞的。
电阻测试
现在众所周知,抵抗bedaquiline可能发生(70年- - - - - -72年]。突变基因似乎是atpE负责这样的阻力在许多情况下(73年]。在一个大型研究Pym等。(70年)去年发表,12例有post-baseline大于bedaquiline麦克风增加到了原来的4倍;所有病例与Rv0678突变有关,MmpS5-MmpL5外排泵的转录抑制因子。最近,resistance-associated变体(红光)Rv0678已确定负责低级bedaquiline阻力和氯法齐明74年- - - - - -76年]。通常,他们决定增加中等收入国家增加bedaquiline(两到八倍)和氯法齐明(2到4倍)。
2016年的一项研究报道这种红光在超过300耐多药结核病菌株。Rv0678红光被确定在23/347(6.3%)的耐多药结核病患者的基线分离进入bedaquiline试验(77年]。有趣的是,任何雷夫的发生并不是与使用bedaquiline或氯法齐明之前,并没有导致增加bedaquiline麦克风上面临时断点(0.24 mg·L−1)。另一项研究,发表在这期的收获,在耐多药/广泛耐药结核病菌株bedaquiline-resistance检测报告(78年]。在两年的时间里(2014 - 2015),209年耐多药/广泛耐药结核病菌株bedaquiline敏感性测试;无关的其中4株(2%)bedaquiline麦克风升高(0.25至0.5毫克·L−1)。两个病人窝藏耐药菌株从未接触bedaquiline或氯法齐明,作者提出三种可能的解释:1)bedaquiline-resistance被氯法齐明选择治疗;2)其他化合物可能通过促进bedaquiline阻力rv0678突变,因为阻力影响射流泵的认可机制;3)发生自发的红光(如上所述)。另外两个病人以前bedaquiline对待,和简单的解释是,背景方案未能防止耐药性的选择。
不幸的现实是,目前,一个商定的协议测试bedaquiline易感性尚未开发(79年,80年]。然而,multi-laboratory,多国研究确定bedaquiline麦克风质量控制范围进行表型DST最近[81年]。结果的方法和质量控制范围已经提交临床和实验室标准协会(CLSI)和欧洲委员会药敏测试(EUCAST)告知未来研究和常规临床表型DST bedaquiline提供指导。
结论
Bedaquiline是一个有趣的药物治疗耐多药和广泛耐药结核。进一步的证据已经发表在其耐受性,其安全性似乎比最初预期更好的今天。
Bedaquiline不是单一的解决方案对所有耐多药结核病管理相关的问题。的远大前程bedaquiline改善耐多药/广泛耐药结核病患者的结果受到担心管理不善可能发生时引入的编程水平。
然而,如果项目可以获得更好的结果将会保证足够的治疗和随访与全面的病人支持专业中心,适当的管理不良事件,免费治疗,和社会对弱势群体的支持,可用性质量DST在参考实验室,定制治疗方案和肺部手术时表示(35]。长期治疗bedaquiline可能进一步改善治疗结果,尽管还需要更多的证据(35,36]。
披露的信息
补充材料
大肠Pontalierj - 00146 - 2017 - _pontali
脚注
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年1月20日。
- 接受2017年1月20日。
- 版权©2017人队